Международный эндокринологический журнал 2 (42) 2012

Вступ

Цукровий діабет (ЦД) 2-го типу — тяжке прогресуюче захворювання, що призводить до розвитку різних метаболічних порушень і поєднується з ураженням серцево-судинної системи. Головними причинами макроангіопатії при ЦД 2-го типу вважають глюкозотоксичність, інсулінорезистентність/гіперінсулінізм, дисліпідемію, оксидативний стрес, дисфункцію ендотелію [1, 2]. Гіперглікемія та інсулінорезистентність/гіперінсулінемія розглядаються як пусковий механізм багатьох патологічних процесів (гіперактивація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, ендотеліальна дисфункція та ін.), які зрештою призводять до розвитку атеросклерозу й артеріальної гіпертензії [3, 4]. Головна мета лікування ЦД 2-го типу — оптимальний і стійкий контроль глікемії шляхом корекції порушеної секреції інсуліну й поліпшення чутливості тканин до інсуліну [5, 6]. Поліпшення контролю глікемії сприяє зниженню ризику розвитку і прогресування мікро- і макросудинних ускладнень ЦД 2-го типу.

Більшість хворих на ЦД 2-го типу отримують сучасні цукрознижувальні препарати, але не досягають цільових рівнів глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), глікемії натще, постпрандіальної глікемії і показників ліпідограми, що може бути підґрунтям для комбінованої протидіабетичної терапії, наприклад, метформіном і піоглітазоном. На сьогодні рекомендують призначати метформін з моменту діагностики ЦД 2-го типу, не очікуючи на результат від модифікації способу життя. Піоглітазон прицільно впливає на інсулінорезистентність клітин-мішеней за рахунок активації PPAR-в рецепторів [7].

Метою дослідження було вивчення ефективності ранньої комбінованої терапії метформіном і піоглітазоном у хворих на ЦД 2-го типу.

Матеріал і методи

У дослідження було включено 27 хворих віком 45–68 років (середній вік 56,9 ± 0,7 року; 14 жінок і 13 чоловіків) з ЦД 2-го типу і середнім значенням індексу маси тіла (ІМТ) 31,8 ± 0,8 кг/м². Контроль глікемії на тлі монотерапії метформіном був незадовільним (середній рівень НbА1с 8,2 ± 0,4 %). Середня тривалість ЦД 2-го типу становила 3,6 ± 0,4 року. 24 (88,9 %) пацієнти страждали від артеріальної гіпертензії (АГ) і/або ішемічної хвороби серця (ІХС). Середня тривалість АГ становила 5,6 ± 0,6 року, ІХС — 2,4 ± 0,3 року. Систолічний артеріальний тиск (САТ) становив 148,9 ± 1,7 мм рт.ст., діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) — 84,8 ± 1,2 мм рт.ст. Атеросклероз судин нижніх кінцівок (гемодинамічно незначиме звуження просвіту) діагностували у трьох (11,1 %) хворих.

Критеріями виключення були необхідність в інсулінотерапії, тяжкі органічні ускладнення ЦД 2-го типу, загострення хронічних захворювань, гострий інфаркт міокарда, інсульт, захворювання серця (крім стабільної стенокардії I–II функціонального класу), хронічна серцева недостатність (СН).

Всім хворим до метформіну (препарат Метамін SR виробництва «Кусум Фарм» у дозі 2000 мг/добу) додавали піоглітазон (препарат Глютазон виробництва «Кусум Фарм» у дозі 30 мг/добу). Через 8 тижнів оцінювали глікемію натще (ГН) і після їжі. Якщо показники глікемії були незадовільними, допускалося збільшення дози піо-глітазону до 45 мг/добу.

Тривалість дослідження була 4 місяці. До і після лікування визначали показники вуглеводного й ліпідного обміну, інсулінорезистентність, масу тіла. Ступінь компенсації вуглеводного обміну оцінювали за рівнем HbA1c, ГН у капілярній крові, глікемією через 2 год після їжі. Для кількісної оцінки інсулінорезистентності використовували індекс HOMA-IR, який розраховували за формулою: інсулін натще (мкОд/мл) х глюкоза натще (ммоль/л)/22,5. Нормальними вважали значення індексу HOMA-IR < 2,77. Визначали також рівень імунореактивного інсуліну (ІРІ) в крові, базальну секрецію в-клітин (рівень С-пептиду крові натще), а також вплив зазначених цукрознижувальних препаратів на стан серцево-судинної системи. При проведенні ехокардіографії оцінювали діастолічну функцію і ступінь гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ). Діастолічне наповнення вважали нормальним, якщо коефіцієнт Е/А становив ≥ 1. Гіпертрофію міокарда лівого шлуночка діагностували при масі міокарда ЛШ (ММЛШ) ≥ 294 г у чоловіків і ≥ 230 г у жінок.

Статистичний аналіз проведений методами параметричної статистики з використанням t-критерію Стьюдента з визначенням показника ймовірності (р).

Результати дослідження та їх обговорення

Через 16 тижнів спостереження рівень НbА1с знизився від 8,2 ± 0,4 % до 6,9 ± 0,3 %, ГН — від 9,18 ± 0,45 ммоль/л до 6,82 ± 0,18 ммоль/л, постпрандіальна глікемія — від 10,97 ± 0,28 ммоль/л до 7,96 ± 0,24 ммоль/л, індекс HOMA-IR — від 5,89 ± 0,72 до 3,73 ± 0,46, рівень ІРІ — від 16,73 ± 1,92 мкОд/мл до 12,19 ± 1,32 мкОд/мл (табл. 1). При оцінці базальної секреції інсуліну була виявлена тенденція до зниження рівня С-пептиду натще від 2,37 ± 0,11 нг/мл до 2,08 ± 0,07 нг/мл. На тлі комбінованого лікування метформіном і піоглітазоном не відзначалося гіпоглікемічних реакцій та інших побічних явищ упродовж усього періоду лікування.

Виявлена позитивна динаміка показників ліпідного обміну, у тому числі зниження рівнів загального холестерину (ЗХС) на 11,5 %, тригліцеридів (ТГ) — на 30,1 %, холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛДНЩ) — на 35,3 % і коефіцієнта атерогенності (КА) — на 22,1 % (табл. 2). САТ вірогідно знизився на 11 % від 148,9 ± 1,7 мм рт.ст. до 134,6 ± 1,8 мм рт.ст., а ДАТ — на 6 % (від 84,8 ± 1,2 мм рт.ст. до 78,7 ± ± 1,1 мм рт.ст.). Цільового рівня АТ далося досягти в 11 (40,7 %) хворих. Статистично значимих змін маси тіла і показників окружності талії не виявлено.

При ехокардіографії через 16 тижнів спостерігалося вірогідне зниження ММЛШ на 6,1 %, часу ізоволюмічного розслаблення ЛШ — на 13,9 % (табл. 3).Позитивна динаміка коефіцієнта Е/А і часу ізо-волюмічного розслаблення ЛШ відзначалася у 54 % пацієнтів, відсутність динаміки — у 33 %, негативна динаміка — у 13 %. Кінцевий діастолічний об’єм ЛШ вірогідно знизився, що вказувало на зменшення навантаження.

За даними холтерівського моніторингу ЕКГ (результати оцінювали за допомогою непараметричного критерію Вілкоксона), через 16 тижнів частота надшлуночкової екстрасистолії вірогідно знизилася (р < 0,05), тоді як частота шлуночкової екстрасистолії не змінилася.

Як бачимо, рання комбінована терапія метформіном і піоглітазоном у хворих на ЦД 2-го типу зі збереженою функцією в-клітин підшлункової залози призвела до поліпшення показників ГН, постпрандіальної глікемії. Показник НbА1с у 44,4 % хворих знизився до цільового значення < 7,0 % при зниженні індексу інсулінорезистентності (на 57,9 %). Поліпшення глікемічного контролю було наслідком як зниження інсулінорезистентності внаслідок застосування піоглітазону і поліпшення чутливості тканин до інсуліну у зв’язку зі зменшенням глюкозо- і ліпотоксичності, так і вираженої дії метформіну. Спостерігалася також тенденція до зниження рівня С-пептиду натще через 16 тижнів, хоча короткий термін комбінованого лікування був недостатнім для повної нормалізації секреторної активності в-клітин на тлі зменшення глюкозо- і ліпотоксичності. Крім того, для ЦД 2-го типу притаманне поступове зниження функції в-клітин незалежно від виду терапії. Можна припустити, що рання комбінована терапія цукрознижувальними препаратами дозволяє зберегти секреторну здатність в-клітин підшлункової залози і запобігти її прогресуючому погіршеннюя за рахунок усунення впливу на них багатьох патологічних чинників (глюкозотоксичність, ліпотоксичність та ін.).

На початковому обстеженні нами виявлено патологічні зміни структури та функції серця у вигляді гіпертрофії і діастолічної дисфункції ЛШ, надшлуночкової та шлуночкової екстрасистолії. Через 16 тижнів відзначалося зменшення ступеня вираженості гіпертрофії ЛШ і поліпшення його діастолічної функції. Позитивна динаміка показників серцево-судинної системи може бути наслідком як зменшення безпосереднього впливу глікемії, гіперінсулінемії і надлишку вільних жирних кислот на міокард, так і пригнічення активності симпатичної нервової системи і ренін-ангіотензинової системи.

Висновки

1. Комбінована терапія метформіном і піоглітазоном на початкових стадіях цукрового діабету 2-го типу призводить до значного поліпшення контролю глікемії (глікозильованого гемоглобіну на 18,8 %, зниження глікемії натще — на 34,6 %, постпрандіальної глікемії — на 37,8 %, інсулінорезистентності — на 57,9 %).

2. Раннє призначення хворим на цукровий діабет 2-го типу комбінації метформіну з піоглітазоном дозволяє зберегти секреторний резерв в-клітин підшлункової залози і забезпечити тривалу ефективність глікемічного контролю.

3. Комбінована терапія метформіном у поєднанні з піоглітазоном має сприятливий вплив на фактори ризику серцево-судинних захворювань, зокрема на АТ і показники ліпідного обміну, а також структурно-функціональні параметри серця у хворих без ознак серцевої недостатності.