Международный эндокринологический журнал 2 (42) 2012

Сахарный диабет (СД) — широко распространенное, тяжело протекающее заболевание, приводящее к ранней инвалидизации и преждевременной смерти больных. СД типа 1 у детей является наиболее тяжелой формой заболевания [1, 2].

В основе развития СД типа 1 лежат как генетические факторы, так и факторы внешней среды. При этом роль наследственной предрасположенности достаточно высока. Индивидуализировать наследственную предрасположенность у каждого конкретного члена семьи стало возможным с обнаружением ассоциации этого заболевания с рядом полиморфных генетических систем. В случае положительной ассоциации наблюдается повышение частоты одной или нескольких аллелей определенной генетической системы среди больных по сравнению с частотой этой аллели(ей) в популяции. Установление таких маркеров открывает перед клиницистами возможность формировать группы риска развития заболеваний.

Успехи последних лет в области молекулярной иммуногенетики позволяют в значительной мере раскрыть механизмы реализации ассоциированной с HLА (Human Leucocyte Antigens — система генов тканевой совместимости человека) генетической предрасположенности к заболеваниям. Одновременно с этим проводимые исследования (в первую очередь в рамках международных программ по изучению HLА) позволили расширить представление об этой системе, выявить в ней новые генетические структуры, в том числе и принимающие непосредственное участие в развитии заболеваний [1–3].

Одним из наиболее впечатляющих достижений как в области поиска клинически значимых маркеров заболеваний, так и в области изучения системы HLA в целом является установление новых маркеров СД (из числа HLА-антигенов). В обнаружении маркера чрезвычайно высокого риска для СД нет случайности. Дело в том, что СД наряду с несколькими другими патологиями был включен в международную программу по исследованию HLА в качестве объекта пристального поиска генетических маркеров предрасположенности.

СД типа 1 относится к так называемым полигенным наследственным болезням, и как подтверждение этого у генетически предрасположенных к СД типа 1 лиц заболевание развивается при наличии провоцирующих факторов, среди которых особое место занимает вирусная инфекция. Перенесенные в раннем детстве инфекции связаны с повышенным риском заболевания диабетом, хотя коэффициент вероятности (т.е. отношение вероятности того, что может случиться, к вероятности того, что не может случиться) оказался статистически значимым только после корректировки методом логарифмической регрессии таких переменных, как вес ребенка при рождении, продолжительность кормления его грудью, быстрый рост в пубертатном периоде, стрессовые воздействия, возраст ребенка в момент манифестации болезни [6–8, 14, 15].

В последние десятилетия отечественными и зарубежными исследователями получен обширный материал об аутоиммунных и генетических механизмах развития СД типа 1, на основании которого было предложено множество концепций иммунопатогенеза этого заболевания [1, 2, 5, 7, 12, 17, 19]. Основные гипотезы, объясняющие возникновение СД типа 1, сводятся к аутоиммунным реакциям, опосредованным генами главного комплекса гистосовместимости [1, 4, 7, 10, 17, 18, 19]. Эти гены (генетический комплекс HLA) локализованы на коротком плече 6-й хромосомы человека и кодируют молекулы HLA I и II классов, а также некоторые факторы комплемента, гены которых составляют III класс [8, 15, 17, 18]. Первые данные об ассоциации антигенов I класса системы HLA с заболеваемостью диабетом были получены в начале 70-х годов. Этими антигенами оказались В8 и В15. Хотя их связь с СД типа 1 отмечалась лишь при некоторых семейных случаях заболевания и показатель относительного риска (показатель, определяющий, во сколько раз больше риск развития заболевания при наличии определенного генетического маркера, чем при его отсутствии) был невысок — 2,0 и 2,8 соответственно, эти антигены стали считаться общепризнанными маркерами СД типа 1 [1, 2, 6, 7, 17, 18].

По мере совершенствования методов идентификации аллелей HLA в 80-х годах была установлена ассоциация между СД типа 1 и серологически выявляемыми антигенами II класса DR3 и DR4, причем согласно значениям показателей относительного риска (5 и 6, 8 соответственно) эти антигены оказались более тесно связанными с СД типа 1, чем ранее упоминаемые антигены локуса HLA-B [4–6, 8, 17]. Генетический анализ, выполненный и описанный в серии работ [3–7, 13, 14], позволил сделать вывод о вторичном характере ассоциации между СД типа 1 и антигенами HLA I класса по отношению к антигенам HLA II класса, которая объяснялась наличием неравновесного сцепления аллелей HLA-B8 с HLA-DR3 и HLA-B15 с HLA-DR4. Диабетогенные аллели HLA демонстрируют свои проявления независимо от других аллелей, присутствующих в гаплотипе; любую аллель, ассоциируемую с СД типа 1, у представителей всех национальностей следует рассматривать как серьезный показатель подверженности заболеванию [9, 13, 15, 19].

Большим прогрессом в изучении генетической предрасположенности к СД типа 1 явилось использование методов молекулярной биологии для анализа полиморфизма аллелей II класса HLA. Применение полимеразной цепной реакции, метода полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (RFLP, ПДРФ), а также секвенирование аллелей HLA подняли генетические исследования СД типа 1 на новый уровень и привели к выявлению других маркеров этого заболевания, ассоциация которых с СД типа 1 оказалась значительно выше, чем для антигенов локуса DR [3, 4, 8–10, 16, 18].

Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) и применение его в ДНК-генотипировании аллелей HLA открыли перспективы повышения эффективности изучения генетической предрасположенности к заболеваниям, что позволяет выявить случаи более высокого относительного риска развития патологии, быстро и объективно проводить обследование значительных контингентов населения, проживающих в различных регионах, а также проводить обследование здоровых сибсов с целью прогноза развития СД типа 1 в семьях с высокой заболеваемостью. В то же время идентификация аллелей HLA II класса может привести к обнаружению новых, неизвестных до настоящего времени, но тесно ассоциированных с СД типа 1 HLA-маркеров, так как антигены II класса обеспечивают взаимодействие клеток иммунной системы и, по существу, именно с их помощью в организме осуществляется распознавание чужеродных агентов и обеспечение иммунного гомеостаза [1, 5, 16, 17].

В данной статье следует отметить, что одной из основных биологических функций системы HLА является обеспечение межклеточного взаимодействия. Причем если антигены HLА класса I обеспечивают взаимодействие всех соматических клеток организма, то антигены класса II обеспечивают взаимодействие клеток иммунной системы и, по существу, именно с их помощью в организме осуществляется распознавание чужеродных агентов и обеспечение иммунного гомеостаза. Благодаря этой важнейшей функции HLА-антигенов они зачастую могут принимать непосредственное участие в реализации тех или иных патологических процессов и по существу являются не только генетическими маркерами заболеваний, но и определенным, а в ряде случаев ведущим звеном патогенеза. Характер связи антигенов HLA с СД 1-го типа зависит во многом и от этнических особенностей изучаемой популяции, и от индивидуального уровня восприимчивости и устойчивости к патологии, так как разница в частоте СД 1-го типа между отдельными популяционными группами может объясняться, с одной стороны, особенностями внешних условий, с другой стороны — разнообразием генофонда человечества, в частности разной распространенностью в отдельных популяциях генов, способствующих развитию СД 1-го типа [4–6, 10, 11, 18].

Все это целиком относится и к проблеме СД. Что касается вопроса об HLА-генетических маркерах СД, то эта область имеет продолжительную историю, отражающую развитие всей проблемы «HLА и болезнь» в целом.

Таким образом, СД типа 1 может рассматриваться как гетерогенное сочетание аутоиммунных процессов и генетических механизмов, в частности системы HLA, результатом которых является деструкция панкреатических бета-клеток. А молекулярно-генетическое типирование открывает перспективу не только резко повысить эффективность формирования групп риска развития СД типа 1, но и разработать методы доклинической диагностики и индивидуального прогноза заболевания при абсолютной инсулиновой недостаточности.