Международный эндокринологический журнал 2 (42) 2012

Вступ

На сьогодні радіойодтерапія (РЙТ) є пріоритетним методом лікування хвороби Грейвса (ХГ). Вона дозволяє уникнути травмуючої хворого хірургічної операції — гранично субтотальної або тотальної струмектомії, а також серйозних післяопераційних ускладнень, які важко піддаються медикаментозному лікуванню. При тяжких формах тиреотоксикозу з високим ризиком оперативного лікування й непереносимості лікарських препаратів РЙТ є методом вибору [1]. Метод лікування ¹³¹I застосовується понад 60 років. Однак продовжується обговорення питання про доцільність застосування РЙТ при лікуванні пацієнтів із ХГ та ендокринною офтальмопатією (ЕОП). У ряді робіт наведені дані про погіршення перебігу ЕОП після РЙТ [2–5]. У проспективному дослідженні P.G. Manso зі співавторами прогресування ЕОП не було виявлено [6].

Метою РЙТ є ліквідація тиреотоксикозу шляхом руйнування гіперфункціонуючої тканини щитоподібної залози (ЩЗ) і досягнення стійкого гіпотиреоїдного стану [7]. На жаль, при проведенні РЙТ з приводу токсичних форм зоба розрахунок терапевтичної активності не гарантує досягнення стійкого гіпотиреозу і не попереджує розвиток тиреотоксикозу після опромінення. У зв’язку з цим метою нашої роботи стало дослідження перебігу ЕОП після РЙТ ХГ залежно від ефекту РЙТ (розвиток пострадіаційного гіпотиреозу), а також визначення факторів ризику прогресування ЕОП після РЙТ.

Матеріали і методи

У проспективне дослідження щодо оцінки клінічного перебігу ЕОП після РЙТ було включено 38 пацієнтів (76 очей). Для вирішення поставленого завдання пацієнти були розподілені на 2 групи за результатом РЙТ. I групу становили 19 хворих (38 очей), у яких зберігався тиреотоксикоз на всіх візитах, і вони продовжували приймати тиреостатики. У II групу увійшли 19 пацієнтів (38 очей), у яких розвинувся гіпотиреоз на ранніх строках спостереження (3 і 6 місяців), і їм була призначена замісна терапія левотироксином. Окремо була проаналізована група пацієнтів (10 чоловік, 20 очей), у яких гіпотиреоз розвинувся у перші три місяці після РЙТ. Пацієнти І і ІІ груп не відрізнялись за віком: 41,4 [17; 61] і 42,4 [22; 62], р = 0,733; розподілом за індексом маси тіла (ІМТ); кількістю у групах тих, хто курить; за стажем ЕОП: 23,5 [6; 72] і 26,0 [6; 120], р = 0,648; тривалістю лікування тиреотоксикозу (p = 0,150) на момент РЙТ. Середній рівень антитіл до рецептора ТТГ (рТТГ) не мав вірогідних відмінностей: 19,8 [0,02; 128] і 17,6 [1,48; 67], p = 0,696.

Міжгрупові відмінності стосувались середньої введеної T_A у I і II групі (13,1 ± 5,3 мКю і 10,7 ± 5,6 мКю відповідно, р = 0,056); середнього об’єму ЩЗ: 40,4 мл [6,4; 60] і 26,4 мл [5,4; 82], p = 0,003; активності за шкалою CAS у I групі — 3,9 [2; 7], у II групі — 3,3 [2; 6], p = 0,023; при цьому у I групі активних форм було більше (х² = 7,516, p = 0,006). У I групі переважали пацієнти з більш вираженими симптомами ЕОП, що виражалось більш високим інтегральним показником тяжкості ЕОП (1,1 ± 0,6 і 0,5 ± 0,6 відповідно, p = 0,0007) і більшою частотою виявлення ознак оптичної нейропатії: х² = 11,400, p = 0,001.

Критерієм виключення стали тяжкі форми ЕОП, що потребували екстреного лікування.

Встановлення діагнозу ХГ і контроль за лікуванням проводили на базі ФДБЗ ЕНЦ:

— рівень ТТГ, вТ₄, вТ_З визначали на автоматичному аналізаторі Vitros (Johnson and Johnson). Межі норми для базального рівня ТТГ: 0,25–3,5 МО/л, вТ₄ 9,0–20,0 пмоль/л, вТ_З 4,26–8,1 пмоль/л;

— УЗД ЩЗ проводили на ультразвуковому сканері Hewlett Packard Image Point HX датчиком зі змінною частотою 7,5–10 МГц, а також у режимі допплерівського дослідження;

— антитіла до рТТГ визначали радіорецепторним методом із використанням свинячого рТТГ на наборах Brahms (Германія). Межі норми для визначення антитіл до рТТГ: до 1 МО/л — негативний результат, 1–1,5 МО/л — сіра зона, понад 1,5 МО/л — позитивний результат.

Офтальмологічні дослідження проводилися в офтальмологічному відділенні ЦКЛ РАН (зав. відділенням — д.м.н. В.Г. Лихванцева). Усім пацієнтам виконувались: візометрія, тонометрія, біомікроскопія, комп’ютерна периметрія, екзофтальмометрія, офтальмоскопія. Активність і тяжкість верифікували відповідно до рекомендацій EUGOGO. Активність ЕОП оцінювалась за шкалою клінічної активності CAS [8]. CAS ≥ 3 указував на активну стадію ЕОП. Тяжкість ЕОП оцінювали за класифікацією NOSPECS [9], виділяючи легкий, середній і тяжкий ступінь захворювання, згідно з рекомендаціями EUGOGO [10].

РЙТ проводилась на базі відділення радіохірургічного лікування відкритими радіонуклідами (зав. відділенням — д.м.н. В.В. Крилов), МРНЦ РАМН (Обнінськ). Спостереження здійснювалось через 3, 6 і 12 місяців після РЙТ.

Комп’ютерний аналіз результатів даного дослідження проводили за допомогою пакета прикладних статистичних програм SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) із застосуванням стандартних алгоритмів варіаційної статистики, включаючи кореляційний аналіз і аналіз таблиць сполучуваності, а також різноманітні типи міжгрупового порівняння розподілу показників, що вивчаються. Дані в тексті і в таблицях наведені у вигляді М ± SD (де М — середня арифметична, SD — середньоквадратичне відхилення) або Me [25; 75] (Me — медіана, 25 і 75 — 1-й і 3-й квартилі). Критичний рівень значимості при перевірці статистичних гіпотез приймався рівним 0,05.

Результати та їх обговорення

Після радіойодтерапії відмічено вірогідне зниження об’єму ЩЗ у всіх пацієнтів, які знаходились під наглядом. Однак середній об’єм у групі зі стійким тиреотоксикозом залишався більшим (13 мл [3,1–35,8]), ніж у групі з гіпотиреозом (3,9 мл [2,1–5,7]), p = 0,0001.

Аналогічна тенденція простежувалась і для антитіл до рТТГ [11, 12]. На початку дослідження вірогідних відмінностей в антитілах до рТТГ виявлено не було (14,0 ± 14,8 і 13,1 ± 14,4,відповідно). Однак через 12 місяців у групі з тиреотоксикозом рівень антитіл до рТТГ виявився вірогідно вищим, ніж у групі, де розвинувся пострадіаційний гіпотиреоз (10,8 ± 8,3 і 2,9 ± 2,0 відповідно, p = 0,0003).

Виявлені пострадіаційні зміни функціональної активності ЩЗ і тиреоїдного автоімунітету супроводжувались зниженням середнього інтегрального показника активності процесу в орбіті у пацієнтів обох груп через 3, 6 і 12 місяців спостереження. Цей показник був вищим у пацієнтів із тиреотоксикозом на час усіх візитів (рис. 1).

Варто відзначити, що, незважаючи на однаковий стаж ЕОП на момент проведення РЙТ, у групі з тиреотоксикозом активність зберігалася і через 12 місяців після прийому ¹³¹I, у групі з гіпотиреозом уже через 6 місяців активних форм виявлено не було, вони не виникли і до 12 місяців (рис. 2).

Отже, встановлено, що досягнення пострадіаційного гіпотиреозу має суттєве значення для клінічного перебігу ЕОП. У групі, де гіпотиреоз не настав, активність ЕОП зберігалася протягом усього періоду спостереження (12 місяців). У другій групі на момент настання гіпотиреозу (6 місяців) активних форм ЕОП уже не виявляли. Кількісний показник активності ЕОП був вірогідно вищим через 6 і 12 місяців після РЙТ у групі пацієнтів з тиреотоксикозом порівняно з аналогічними показниками групи хворих із гіпотиреозом (p = 0,017 і p = 0,028).

Аналіз динаміки другої характеристики ЕОП — тяжкості — виявив вірогідне збільшення частки легких форм до 12 місяців спостереження (р = 0,035) за рахунок зменшення часток середніх і тяжких форм (р = 0,050), а також вірогідне зниження середнього інтегрального показника тяжкості в групі з гіпотиреозом (p = 0,043). У групі з тирео-токсикозом частка легких форм залишалась приблизно на одному рівні, частка середніх форм збільшувалась незначно (p = 0,059) за рахунок зниження тяжких.

Незважаючи на початковий однаковий ступінь зорових дисфункцій в обох групах, відновлення зорових функцій у групі з гіпотиреозом відбулося швидше, ніж у групі з тиреотоксикозом. Косметичні дефекти мали таку саму тенденцію (табл. 1).

На жаль, аналогічний аналіз у зарубіжних дослідженнях не проводився у зв’язку з високим рівнем ефективності радіоабляції ЩЗ 131I з переходом у гіпотиреоз [13]. На думку A.W.C. Kung зі співавт. (1994), саме некомпенсований пострадіаційний гіпотиреоз є фактором ризику погіршення перебігу ЕОП після РЙТ, і раннє призначення левотироксину через два тижні після прийому ¹³¹I може попередити погіршення і розвиток ЕОП [14, 15].

Отже, нами встановлено, що швидкість регресії симптомів ЕОП після радіойодтерапії ХГ визначалась ефективністю радіоабляції щитоподібної залози ¹³¹I. Декомпенсація тиреотоксикозу, що зберігалася в період після опромінення, погіршувала перебіг ЕОП [16].

Цікаво, що строки настання пострадіаційного гіпотиреозу (від 3 до 6 місяців) не впливали на клінічний перебіг ЕОП, що підтверджувалось одночасним відновленням зорових функцій і косметичних характеристик як у групі з раннім гіпотиреозом (до трьох місяців — 60, 82, 92 %), так і в групі з більш пізнім гіпотиреозом (до шести місяців — 71, 86, 96 %), р = 0,470, р = 0,225.

Окрім того, встановлено, що у пацієнтів із більшим об’ємом щитоподібної залози ЕОП після РЙТ перебігає значно гірше. Так, наприклад, у пацієнтів з об’ємом ЩЗ ≥ 50 мл були вірогідно вищими середні інтегральні показники активності ЕОП за шкалою CAS порівняно з аналогічними показниками осіб з об’ємом ЩЗ < 50 мл. Прямий взаємозв’язок між об’ємом ЩЗ й активністю запалення в орбіті зберігався від візиту до візиту.

Методом багатофакторного аналізу були визначені найбільш значимі фактори ризику погіршення перебігу ЕОП після РЙТ: відсутність компенсації тиреотоксикозу до проведення РЙТ (RR = 9,8; p < 0,001); тиреотоксикоз через 6 місяців після РЙТ (RR = 6,5; p < 0,01); тиреотоксикоз через 12 місяців після РЙТ (RR = 5,1; p < 0,01); об’єм ЩЗ на початок спостереження ≥ 50 мл (RR = 6,7; p < 0,001); персистенція антитіл до рТТГ ≥ 10 МО/л упродовж року (RR = 5,4; p < 0,01); куріння (RR = 3,2; p < 0,001) [15, 16].

Висновки

1. Після радіойодтерапії хвороби Грейвса швидкість регресії симптомів ЕОП визначається ефективністю радіоабляції щитоподібної залози ¹³¹I: декомпенсація тиреотоксикозу погіршує перебіг ендокринної офтальмопатії в період після опромінення.

2. Строки настання пострадіаційного гіпотиреозу (3–6 місяців) не відображаються на клінічному перебігу ЕОП, що підтверджується однаковим відновленням зорових функцій і косметичних характеристик у групі з раннім гіпотиреозом (60, 82, 92 %) і в групі з пізнім гіпотиреозом (71, 86, 96 %).

3. Персистенція антитіл до рТТГ ≥ 10 МО/л (RR = 5,4; p < 0,01), об’єм щитоподібної залози на початок спостереження ≥ 50 мл (RR = 6,7; p < 0,001), куріння (RR = 3,2; p < 0,001) є факторами, асоційованими з погіршенням перебігу ЕОП після радіойодтерапії.