Международный эндокринологический журнал 2 (42) 2012

Введение

Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) — одна из актуальнейших проблем здравоохранения. По распространенности ХВГ занимают третье место среди всех инфекционных заболеваний. Особая опасность ХВГ обусловлена тяжелыми исходами заболевания [1, 3, 5].

В патогенезе поражения органов при HCV-инфекции обсуждается прямой цитопатический эффект вируса и вызываемые им иммунологические реакции, обусловливающие поражение печени, а также репликация вируса вне печени — в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения [6, 22].

Вирусные гепатиты не ограничиваются поражением печени и представляют собой системное заболевание, протекающее с закономерным развитием внепеченочных проявлений [6, 14, 19].

Внепеченочные поражения могут протекать как клинически латентно, так и в виде ярких клинических синдромов или самостоятельных заболеваний, характеризующихся высокой частотой и своеобразием их спектра. Частота их, по результатам исследований больших групп больных хроническим гепатитом С (ХГС), составляет в странах Европы от 40 до 74 % [22], в Северной Америке — 38 % [23], что превышает частоту внепеченочных поражений при хроническом вирусном гепатите B (ХГВ) — 22–35 %.

За последнее десятилетие получены клинико-эпидемиологические и молекулярно-биологические доказательства роли HCV и HBV в качестве одного из этиологических факторов развития эндокринных, гематологических, кожных, нейромышечных, суставных, почечных проявлений или осложнений, аутоиммунных поражений легких, сердца и сосудов, слюнных желез и глаз. Из эндокринных проявлений наиболее часто встречаются заболевания щитовидной (гипертиреоз, гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит (АИТ)) и поджелудочной желез (сахарный диабет (СД), аутоиммунный панкреатит, который относится к группе риска развития СД) [1, 4, 6, 22, 24].

Цель настоящего исследования — сравнительная оценка функционального состояния щитовидной и поджелудочной желез у пациентов с хроническим вирусным гепатитом в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом и без него.

Материалы и методы

Обследовано 69 пациентов, которые были разделены на 3 клинические группы: I группу составили 24 пациента с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ), все женщины (средний возраст 49,0 ± 6,0 года). II группу составили 22 пациента (4 мужчин и 18 женщин) с АИТ в сочетании с ХВГ, среди них 5 — с ХГВ и 17 — с ХГС, средний возраст — 36,70 ± 2,35 года. III группу составили 23 пациента (13 мужчин и 10 женщин) с ХВГ (6 — с ХГВ и 17 — с ХГС), средний возраст 37,10 ± 7,91 года.

I и II группа больных находились на стационарном лечении и амбулаторном наблюдении в клинике РСНПМЦЭ, III группа больных с ХВГ — на стационарном лечении в клинике НИИ вирусологии.

В III группу больных включали пациентов, у которых степень активности ХВГ была умеренной и до заболевания вирусным гепатитом патология щитовидной и поджелудочной желез не диагностировалась.

Диагноз АИТ устанавливался на основании жалоб, анамнеза, объективного обследования щитовидной железы (ЩЖ). При осмотре и пальпации ЩЖ определялись ее расположение, размеры, консистенция, состояние региональных лимфатических узлов. Степень увеличения ЩЖ оценивалась по классификации ВОЗ [2].

Всем пациентам проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ, при котором уточнялась ее локализация, оценивались размеры, изменение эхогенности ткани железы, наличие, размер и характер узловых образований. Объем ЩЖ вычислялся по формуле Бруна. Показатели объема ЩЖ в норме у женщин не должны превышать 18 мл, а у мужчин — 25 мл.

Функциональное состояние ЩЖ определяли исследованием уровня общего тироксина (Т₄), трийодтиронина (Т₃), тиреотропного гормона (ТТГ) и титра антител к тиреопероксидазе (АтТПО). Гормональную функцию поджелудочной железы определяли исследованием уровня инсулина (ИРИ) и С-пептида. Для определения гормонов использовались иммунодиагностические наборы фирмы IMMUNOTECH.

Нормативные значения Т₃ составляли 1,2–2,8 нмоль/л, Т₄ — 60–168 нмоль/л, ТТГ — 0,17–4,05 мЕд/л, АтТПО — менее 12,0 МЕ/мл, С-пептида — 32,6 — 1458 нмоль/л, инсулина — 2,1 —22,0 µЕд/мл.

Диагноз вирусного гепатита подтверждали с помощью маркеров вирусного гепатита В и С методом иммуноферментного анализа, а также качественного, количественного обнаружения НСV и генотипирования вируса гепатита С в сыворотке крови методом полимеразной цепной реакции.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета программ Biostat. Данные приведены в виде средних арифметических значений и ошибки средней (M ± m). Критический уровень значимости для проверки статистических гипотез при сравнении групп принимался равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Пациенты I группы (АИТ) чаще всего предъявляли жалобы на слабость, утомляемость, сухость кожи, выпадение волос. На УЗИ ЩЖ у всех пациентов выявлена неоднородная эхогенность, из них у 22 (91,7 %) пациентов — с очагами фиброза, у 2 (8,3 %) — с очагами фиброза и узловыми включениями. Средний объем ЩЖ у пациентов этой группы составил 77,80 ± 9,87 мл.

Пациенты II группы (АИТ с ХВГ) предъявляли жалобы на слабость, утомляемость, сухость кожи, выпадение волос, нарушение аппетита, горечь во рту, тяжесть в правом подреберье, похудание. На УЗИ ЩЖ на фоне неоднородной эхогенности у 14 (63,6 %) выявлены очаги фиброза, у 8 (36,4 %) — очаги фиброза и узловые включения. Средний объем ЩЖ в этой группе пациентов составил 83,5 ± 8,1 мл.

Объем ЩЖ у пациентов I и II групп увеличен в 4 раза по сравнению с нормативными значениями, но достоверной разницы в объеме ЩЖ между ними не выявлено.

Пациенты III группы (ХВГ) жаловались на немотивированную общую слабость, снижение работоспособности, нарушение сна, эмоциональную лабильность, нарушение аппетита, горечь во рту, тяжесть в правом подреберье, похудание.

При пальпации шеи установлено, что ЩЖ не увеличена, симптомов нарушения функции нет. Жалоб на сухость во рту, жажду, полиурию больные не предъявляли и повышения уровня гликемии в анамнезе не отмечали. На УЗИ ЩЖ на фоне неоднородной эхогенности обнаружено наличие фиброза у 4 (17,4 %) и увеличение ее размеров до I–II ст. — у 5 (21,7 %) пациентов III группы. По данным УЗИ поджелудочной железы у 3 (13,0 %) пациентов с ХВГ выявлено диффузное уплотнение паренхимы поджелудочной железы и у 4 (17,4 %) больных — наличие хронического панкреатита.

Нами установлено, что у больных I группы уровни Т₃ (2,15 ± 0,09 нмоль/л), Т₄ (112,7 ± ± 6,0 нмоль/л), ТТГ (1,07 ± 0,22 мЕд/л) находились в пределах нормальных значений, а уровень АтТПО (12,90 ± 0,69 МЕ/мл) незначительно превышал референсные значения (табл. 1). По нашему мнению, нормальные значения тиреоидных гормонов и ТТГ объясняются тем, что в результате адекват-ной заместительной терапии L-тироксином все больные находились в состоянии медикаментозного ­эутиреоза и получали курс противовоспалительной терапии.

У пациентов II группы уровни Т₃ (2,16 ± ± 0,13 нмоль/л), Т₄ (114,70 ± 8,12 нмоль/л), ТТГ (2,14 ± 0,91 мЕд/л) также находились в пределах нормальных значений. Повышенные значения уровня АтТПО выявлены у 17 (77,3 %) больных этой группы и в среднем составили 16,50 ± 1,11 МЕ/мл, что достоверно (р = 0,007) выше значений у пациентов I группы.

Достоверно повышенные значения АтТПО у больных II группы на фоне адекватно проводимой заместительной терапии L-тироксином, вероятно, обусловлены аутоиммунным воспалительным процессом в ЩЖ на фоне умеренной активности хронического вирусного заболевания печени.

По литературным данным, обследование 157 больных ХГС показало, что в 41–44 % случаев имеются нарушения функции ЩЖ, причем у 23–24 % — по типу гипертиреоза, у 18–20 % — по типу гипотиреоза. Антитела к тиреоглобулину (АтТГ) были выявлены у 18 % больных из Республики Молдова и у 16 % — из Республики Йемен, а АтТПО — соответственно у 40 и 16 % [12].

Другими исследователями обнаружено влияние перенесенного ВГС на возникновение и длительность течения АИТ. Число лиц, имевших антитела к ТПО, коррелировало с количеством случаев гепатита С [21].

Проведенные нами исследования показали, что у 14 (60,9 %) пациентов III группы наблюдалось повышение уровня АтТПОи в среднем составило 16,80 ± 1,71 МЕ/мл(Р = 0,04), что также достоверно выше, чем у больных I группы. Повышение АтТПО у больных с ХВГ при нормальных значениях Т₃ (2,01 ± 0,12 нмоль/л), Т₄ (108,90 ± 7,35 нмоль/л) и ТТГ (1,31 ± 0,34 мЕд/л), возможно, ­обусловлено аутоиммунным воспалительным процессом в ЩЖ, этиологическим фактором которого является HBV- и HCV-инфекция.

По данным различных авторов, при вирусных гепатитах частота выявления антител к антигенам ЩЖ составляет от 4,6 до 42,3 %, а нарушение функции ЩЖ — до 10 %. Большинство авторов признают роль вирусной инфекции как одного из этиологических факторов АИТ [7, 9, 10].

Имеются данные о связи АИТ с сахарным диабетом 1-го типа. АтТПО выявлялись у 32 % женщин и 10 % мужчин с СД 1-го типа [11].

В исследовании С. De Block [16] у 22 % больных с СД 1-го типа (средний возраст 26 лет) выявлены АтТПО, носительство которых ассоциировалось с носительством антител к глутаматдекарбоксилазе. Тем не менее нарушение функции ЩЖ выявлялось только у 9 % этой выборки.

По данным O. Kordonouri [20], среди 216 пациентов с СД 1-го типа (средний возраст 13 лет) у 10 % определялись АтТПО, при этом в случае сочетания носительства АтТПО и АтТГ риск развития нарушения функции ЩЖ был максимален (50 %).

Контролируемое исследование по распространенности и факторам риска ХГС у больных диабетом позволило предположить, что вирусный гепатит может играть непосредственную роль в развитии заболевания. Кроме того, пациенты с ХГС чаще заболевают сахарным диабетом, чем больные с вирусным гепатитом В. По мнению авторов, сахарный диабет может быть одним из внепеченочных заболеваний, ассоциированных с вирусным гепатитом С [15].

Распространенность диабета у пациентов с положительными сывороточными антителами к гепатиту С составляет от 16,3 до 27,6 % [17]. В то же время в других исследованиях было обнаружено, что больные диабетом имели в несколько раз большую инфицированность НСV (11,5 % по сравнению с 2,5 % у доноров) [18]. Частота СД при заболеваниях печени составляет от 12,3 до 57 %. Вероятно, СД может быть одним из внепеченочных заболеваний, ассоциированных с ХВГ [8, 13].

По результатам проведенного исследования выявлено, что в I группе (АИТ) пациентов уровни С-пептида (117,6 ± 17,7 нмоль/л) и ИРИ (5,83 ± ± 0,84 µЕд/мл) находятся в пределах нормальных значений.

У больных АИТ в сочетании с ХВГ (II группа) выявлено достоверное снижение средних значений уровня С-пептида (31,40 ± 4,28 нмоль/л, р = 0,0001) и ИРИ (3,48 ± 0,57 µЕд/мл, р = 0,03) по сравнению с таковыми у пациентов I группы. Средние значения уровня С-пептида и ИРИ находились в пределах нижней границы нормы, тем не менее у 16 (72,7 %) и у 12 (54,5 %) пациентов данной группы соответственно эти показатели были ниже нормативных значений.

В III группе (ХВГ) уровень С-пептида (47,1 ± ± 19,2 нмоль/л, р = 0,01) и ИРИ (3,42 ± 0,78 µЕд/мл,р = 0,04) также оказался достоверно ниже, чем у пациентов I группы. Однако при нормальных средних значениях уровня этих показателей у 17 (73,9 %) пациентов этой группы показатели были ниже референсных.

Снижение уровня С-пептида и ИРИ у пациентов этой группы может быть прогностическим признаком возможного развития СД, ассоциированного с хроническим вирусным гепатитом.

Вышеизложенные результаты, полученные в проведенном исследовании, позволяют сделать следующие выводы:

1. УЗИ щитовидной железы у пациентов с АИТ и АИТ в сочетании с ХВГ на фоне неоднородной эхогенности выявило очаги фиброза соответственно в 91,7 и 63,6 % случаев, очаги фиброза и узловые включения — соответственно в 8,3 и 36,4 %. Объем ЩЖ у пациентов обеих групп увеличен в 4 раза в сравнении с нормативными значениями, но достоверной разницы в объеме ЩЖ между ними не выявлено. В III группе на фоне неоднородной эхогенности обнаружено наличие фиброза у 4 (17,4 %) и увеличение размеров ЩЖ до I–II ст. у 5 (21,7 %) пациентов.

 2. Достоверное повышение уровня АтТПО у пациентов с АИТ в сочетании с ХВГ может быть обусловлено наличием аутоиммунного воспалительного процесса в щитовидной железе, протекающего на фоне умеренной активности хронического вирусного заболевания печени.

3. Статистически значимое повышение АтТПО у пациентов с ХВГ, вероятно, связано с аутоиммунным воспалительным процессом в щитовидной железе, этиологическим фактором которого является HBV- и HCV-инфекция, и может быть прогностическим предиктором возможного развития АИТ, ассоциированного с хроническим вирусным гепатитом.

4. Достоверное снижение уровня С-пептида и ИРИ у пациентов с АИТ в сочетании с ХГВ и ХГС может быть прогностическим предиктором возможного развития СД, ассоциированного с хроническим вирусным гепатитом.