Международный эндокринологический журнал 2 (42) 2012

Качество жизни человека — понятие, которое является более широким, чем чисто материальная обеспеченность, и предусматривает участие в оценке не только таких (не участвующих в оценке уровня жизни) объективных факторов, как качество воды или воздуха, наличие и доступность культурных учреждений, но и глубоко субъективных факторов, как, например, удовлетворенность отдельных индивидов своей жизнью [1]. Качество жизни напрямую зависит от состояния здоровья, психологического и социального статуса, свободы деятельности и выбора, от стрессов и чрезмерной озабоченности, организованности досуга, уровня образования, доступа к культурному наследию, от социального, психологического и профессионального самоутверждения, психотипа и адекватности коммуникаций и взаимоотношений. Сексуальное здоровье также является важным аспектом качества жизни, особенно у женщин менопаузального периода. На сегодняшний день проводятся многочисленные исследования по улучшению качества жизни, в частности сексуальной функции женщин во время менопаузы.

Влияние тестостерона на сексуальное и репродуктивное здоровье женщины было предметом споров на протяжении длительного времени. Одни авторы предлагали применение андрогенов как новую альтернативу лечения женщин в постменопаузе, а другие отвергали эту идею. Наиболее продуктивные исследования по применению андрогенов у женщин были проведены в XX веке [4–6]. С 1957 по 2003 год было выполнено 23 исследования, показавших значительные положительные эффекты тестостерона на женскую сексуальную функцию при добавлении к традиционной терапии эстрогенами [2, 3]. Но из-за использования в исследованиях различных форм тестостерона было трудно оценить эффекты тестостерона на сексуальную функцию женщин. Следует отметить, что в этих исследованиях применялись метилтестостерон или высокие дозы препаратов тестостерона с неблагоприятными фармакокинетическими свойствами. С конца 1990-х годов фарминдустрия сфокусировалась на разработке новых низкодозированных трансдермальных форм тестостерона (пластыри, гели, кремы или спреи) с использованием натурального тестостерона в дозах, специально разработанных для женщин [7]. В 2006 году был апробирован первый андрогенный препарат — трансдермальный пластырь, вы-свобождающий 300 мкг тестостерона в день, в комбинации с эстрогенами для женщин с сексуальными нарушениями, подвергавшихся гистерэктомии или билатеральной ова-риоэктомии.

После анализа результатов эпидемиологических и клинических исследований о возможности влияния андрогенов на различные аспекты женского здоровья и ощущение благополучия междисциплинарная мультинациональная комиссия врачей и ученых в 2002 году в «Отчете Принстонского консенсуса» предложила ввести термин «синдром андрогенного дефицита у женщин» [8].

Согласно данному консенсусу, ухудшение самочувствия и дисфорическое настроение, постоянная, необъяснимая усталость и изменение сексуальной функции, включая снижение либидо и отсутствие оргазма, считались типичными признаками синдрома андрогенного дефицита.

Существуют и другие потенциальные признаки синдрома андрогенного дефицита, такие как вазомоторные нарушения и уменьшение количества вагинальной смазки, снижение плотности костей, мышечной силы, изменение памяти и когнитивной функции. Согласно рекомендациям консенсуса, если у женщины проявляются признаки в сочетании с клинической картиной синдрома андрогенного дефицита, которые не объясняются иным образом (депрессия, гипотиреоз), с нормальным уровнем эстрогенов, однако при этом уровень свободного тестостерона находится в нижнем или менее нижнего квартиля нормального диапазона для репродуктивного возраста (20–40 лет), вероятнее всего, нужно ставить диагноз «синдром андрогенного дефицита» и можно применять заместительную терапию андрогенами.

Однако данный консенсус не показал нормативных данных уровней общего и свободного тестостерона у женщин в разные возрастные периоды. В 2005 г. Davidson et al. опубликовали результаты большого популяционного перекрестного исследования по определению уровня андрогенов у женщин в зависимости от возраста, менопаузы и овариоэктомии [9]. Уровень андрогенов определялся у 595 практически здоровых женщин в возрасте от 18 до 75 лет. Результаты исследования показали, что для определения уровня тестостерона был выбран РИА-метод как наиболее чувствительный в сравнении с другими методами исследования. В данной популяции уровень общего тестостерона, индекс свободного тестостерона, дегидроэпиандростендиона сульфата и андростендиона резко снижался с возрастом (р < 0,001) и резкое снижение каждого показателя в большей степени наблюдалось в ранних декадах менопаузы по сравнению с поздними декадами [10]. Данные, полученные Davidson et al., согласуются с данными других ранее выполненных небольших исследований, которые демонстрировали последовательное, постепенное снижение уровня андрогенов в сыворотке с возрастом [11, 12] без значительного снижения уровня андрогенов во время менопаузы [13]. Следовательно, постменопаузальные яичники остаются важным источником циркулирующего тестостерона во время менопаузы, даже если его абсолютная продукция относительно снижается. В 1974 году Judd et al. выявили снижение периферической концентрации тестостерона и андростендиона у постменопаузальных женщин после билатеральной овариоэктомии [14]. Аналогично исследования Rancho Bernardo Study показали снижение уровня общего и биоактивного тестостерона более чем на 40 % (р < 0,001) у женщин с билатеральной овариоэктомией по сравнению с контрольной группой женщин в постменопаузе [15]. Исследования Davidson et al. у женщин в возрасте 55 лет и старше, подвергавшихся билатеральной овариоэктомии, показали достоверно более низкие уровни общего и свободного тестостерона, чем у женщин с естественной менопаузой той же возрастной группы [9]. Исследования Fogle et al., в которых измерялся сывороточный уровень эстрогенов и андрогенов из яичниковой вены 13 постменопаузальных женщин, перенесших общую абдоминальную гистерэктомию и билатеральную овариоэктомию, показали статистически значимые отклонения для тестостерона между образцами яичниковых вен и периферических. Уровень тестостерона после операции был значительно ниже, чем до операции [16].

Спорными остаются вопросы о взаимосвязи уровня андрогенов и снижения либидо. В настоящее время проведено несколько небольших исследований, в ходе которых подтверждено существование связи между уровнем тестостерона и либидо. Так, Turna et al. выявили значительные различия между уровнями общего и свободного тестостерона, а также уровнями дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) и величинами индекса женской сексуальной функции у женщин со сниженным либидо и у лиц контрольной группы как в пременопаузальном, так и в постменопаузальном периоде (р < 0,05). Сниженные уровни общего и свободного тестостерона, а также ДГЭАС имели положительную корреляцию с такими показателями, как половое влечение и возбуждение, выработка влагалищной смазки и оргазм (р < 0,05) [17]. В ходе другого исследования с участием 32 здоровых женщин пременопаузального возраста Guay et al. отметили, что у женщин с жалобами на половую дисфункцию имели место более низкие уровни предшественников ДГЭАС и тестостерона, чем у составляющих контрольную группу женщин того же возраста, не жалующихся на утрату либидо [18]. Однако в ходе исследований с участием большего количества женщин отмечалась либо минимальная корреляция между уровнями тестостерона и половой функцией, либо ее полное отсутствие. В крупном многоцентровом исследовании SWAN (the Study of Women’s Health Across the Nation) изучались уровни андрогенов крови в когорте из 2961 женщины в возрасте 42–52 лет, представительниц различных этнических групп. Найдено существование лишь слабой связи между уровнями общего тестостерона и либидо (коэффициент вероятности 1,69; 95% интервал достоверности от 1,00 до 1,18; р < 0,05). Однако после корректировки данных относительно других факторов оказалось, что индекс свободных андрогенов имеет значительную положительную корреляцию с сексуальным здоровьем женщин, степенью полового влечения и возбуждением [19]. Davis и соавт. в ходе крупного исследования с участием 1423 женщин в возрасте от 18 до 75 лет не нашли связи между снижением сексуальной функции и низкими сывороточными уровнями общего или свободного тестостерона или андростендиона, независимо от возраста участниц [20]. Но при этом найдена корреляция между низкими уровнями ДГЭАС и сниженной сексуальной функцией. Так, низкий показатель сексуальной функции у женщин в возрасте 45 лет и старше был связан с более высоким коэффициентом вероятности уровня ДГЭАС в сыворотке ниже 10-го процентиля. В возрастной группе женщин от 18 до 44 лет со сниженным сексуальным желанием и возбуждением выявилась связь с уровнями ДГЭАС ниже 10-го процентиля. При этом нельзя исключить влияние тестостерона на половую функцию, так как ДГЭА и его сульфат являются предшественниками внутриклеточной секреции андрогенов экстрагонадными тканями-мишенями [21–24].

Однако до настоящего времени не идентифицирован тот уровень тестостерона, наличие которого говорило бы клиницисту о том, являются ли низкие уровни этого гормона причиной проблем полового характера или нет. Существует множество физиологических, психологических и социальных факторов, а также факторов образа жизни, которые могут влиять на снижение полового влечения у женщины.

Большая часть информации о влиянии андрогенов на сексуальное здоровье женщины получена на основании анализа симптомов у женщин с андрогендефицитными состояниями, например женщин, утративших источник продукции андрогенов (яичники или надпочечники) в результате хирургического вмешательства или аутоиммунного заболевания. Хорошую возможность по изучению влияния внезапного снижения уровней андрогенов и эстрогенов на половую функцию предоставляет состояние молодых, не достигших менопаузы женщин, перенесших двухстороннюю овариоэктомию.

В соответствии с гипотезой о том, что двухсторонняя овариоэктомия приводит к снижению уровня тестостерона, которое может стать причиной угнетения половой функции, были проведены несколько исследований, результаты которых наводят на мысль, что гистерэктомия, выполненная вместе с двухсторонней овариоэктомией, оказывает гораздо больше отрицательного эффекта на состояние половой функции женщины, чем одна только гистерэктомия с сохранением яичников [25–27]. В ходе крупного одномоментного исследования (WISHeS) с участием 2467 жительниц Европы выявлен гораздо больший процент женщин со сниженным половым влечением вследствие хирургической менопаузы по сравнению с женщинами с естественной менопаузой. Аналогично этому коэффициенты вероятности сниженного полового влечения были значительно выше у женщин, в пременопаузальном периоде перенесших операцию, чем у женщин с естественной менопаузой. Показано, что процент женщин со сниженным сексуальным влечением с возрастом увеличивался, а процент женщин с чувством дискомфорта по этому поводу с возрастом уменьшался. Согласно вышеприведенной гипотезе, наибольшая степень дискомфорта наблюдается в группе более молодых женщин, перенесших операцию в возрасте между 20 и 49 годами [28].

Влияние овариоэктомии на сексуальную функцию определяется такими показателями, как психическое состояние и состояние сексуальной функции женщины до операции и послеоперационной химиотерапии, облучения в связи с наличием опухоли или прием эстрогенов. Поэтому неудивительно, что в некоторых исследованиях не выявлено отрицательного влияния овариоэктомии, проведенной вместе с гистерэктомией, на сексуальную функцию [29].

По данным исследования WISHeS, снижение сексуального влечения наблюдалось приблизительно у 40 % женщин с хирургической менопаузой [28].

Если двухсторонняя овариоэктомия ведет к значительному снижению уровня циркулирующего тестостерона, а это изменение у некоторых женщин приводит к снижению сексуального влечения, в таком случае, несмотря на адекватную эстрогенизацию, тестостерон должен быть эффективным средством в лечении женщин со снижением сексуального желания. Подтверждением этой гипотезы служат исследования Sherwin и Gelfand, которые изучили роль андрогенов в сохранении сексуальной функции у женщин, перенесших полную гистерэктомию и двухстороннюю сальпингоовариоэктомию [5]. После операции одна группа женщин получала эстрогены с андрогенами (8,5 мг эстрадиола и 150 мг тестостерона энантата) внутримышечно один раз в месяц. Вторая группа получала только эстрогены, а третья группа женщин не получала никаких препаратов. У женщин, получавших эстрогены с андрогенами, отмечалось повышение таких показателей, как сексуальное влечение (р < 0,01), возбуждение (р < 0,01), а также количество сексуальных фантазий (р < 0,01), по сравнению с женщинами второй и третьей группы. Частота половых актов и оргазмов была также выше в первой группе женщин, в особенности в течение первых двух недель после инъекции (р < 0,01). Изменения в поведении женщин определялись уровнями тестостерона в плазме, но не уровнями эстрадиола в течение месяца после инъекции.

Shifren et al. провели первое рандомизированное исследование для оценки эффективности трансдермального пластыря с тестостероном в комбинации с пероральной заместительной терапией эстрогенами у 75 женщин с хирургической менопаузой и сниженным сексуальным желанием [30]. Одна группа участниц получала конъюгированные препараты эстрогенов и трансдермальные пластыри с тестостероном в дозе 150–300 мкг в день, а вторая группа носила плацебо-пластыри в течение 12 недель. В группе, получавшей тестостерон трансдермально по 300 мкг в день, процент женщин, имевших сексуальные фантазии, по меньшей мере раз в неделю занимавшихся сексом, увеличился в 2–3 раза по сравнению с базальными показателями. У них также снизилось депрессивное состояние, при этом улучшилось позитивное настроение [30, 31].

Исследование INTIMATE-SM по эффективности комбинации тестостерона и эстрадиола у женщин с хирургической менопаузой дало дополнительную информацию об эффективности трансдермальных пластырей, содержащих тестостерон в дозе 300 мкг в день. В ходе исследования отмечалось значительное повышение полового влечения и ослабление чувства дискомфорта в группе женщин, получавших тестостерон в дозе 300 мкг в день. Статистически значимые эффекты лечения наблюдались в течение 4–8 недель от его начала, при этом максимальный эффект достигался между 12-й и 24-й неделями [22, 23, 32].

Все эти данные являются подтверждением мысли о том, что низкие уровни тестостерона играют определенную роль в патогенезе снижения полового влечения у женщин с хирургической менопаузой и что эти симптомы могут стать обратимыми в том случае, если уровни тестостерона восстановятся до референтных значений женщин репродуктивного возраста.

Если андрогены оказывают положительное влияние на сексуальную функцию женщин с хирургической менопаузой, то интересны данные относительно женщин с естественной менопаузой. Ведь если низкие уровни андрогенов играют роль в патогенезе снижения полового влечения, тогда тестостерон мог бы быть полезным в улучшении половой функции у женщин с естественной менопаузой.

Результаты многоцентрового исследования INTIMATE с участием 549 женщин показали, что в группе женщин, получающих тестостерон, наблюдались улучшения таких показателей, как сексуальное влечение, снижение уровня дискомфорта, а также возбуждение, оргазм, удовольствие и повышение самооценки. Нужно отметить, что статистически значимая корреляция выявлена между повышением уровней тестостерона (общего, свободного и биодоступного) и улучшением сексуального здоровья женщины к 24-й неделе. После лечения тестостероном средние уровни свободного и биодоступного тестостерона оставались в нормальных диапазонах, соответствующих уровням женщин репродуктивного возраста, но уровень общего тестостерона был выше нормы, что, по-видимому, является следствием высоких базальных уровней глобулина, связывающего половые гормоны, вследствие параллельного перорального приема эстрогенов. Частота побочных эффектов в группе женщин, получавших тестостерон, была выше, а легкие неблагоприятные эффекты наблюдались у 95 %. Хотя эффективность тестостероновых пластырей в этом исследовании была доказана, они пока не получили разрешения к применению у женщин с естественной менопаузой.

Если прием тестостерона способствует улучшению показателей сексуального здоровья женщин в постменопаузе, то получается, что он может оказать положительное влияние и на состояние женщин с низким уровнем тестостерона и угасанием половой функции, в особенности полового влечения, до менопаузы. Однако по сравнению с обширной базой данных о женщинах постменопаузального возраста в литературе имеются всего два исследования женщин пременопаузального периода. Так, Davis et al. провели исследование с участием 261 женщины пременопаузального возраста от 35 до 46 лет, отмечавших снижение сексуальной активности по сравнению с более ранним возрастом и с регистрируемыми низкими сывороточными уровнями свободного тестостерона (< 3,8 пг/мл) по утрам [35]. Участниц произвольно разделили на группы, которые должны были получать один раз в день в течение 16 недель одну из трех доз тестостерона, наносимого трансдермально распылением (от 50 мкг/мл), или плацебо. В ходе исследования во всех группах женщины отмечали улучшение сексуального удовлетворения, увеличение числа эпизодов сексуальной активности. Лишь в группе женщин, получавших по 90 мкг/мл тестостерона распылением один раз в день (средняя доза тестостерона), улучшение показателей наблюдалось к 16-й неделе лечения по сравнению с плацебо-группой. В группах, получавших низкую или высокую дозу тестостерона, никаких различий не отмечалось. К 16-й неделе у 95 % женщин, получавших среднюю дозу тестостерона, уровни свободного тестостерона были ниже верхнего предела нормы. Все эти предварительные данные подтверждают эффективность лечения тестостероном у женщин в пременопаузе.

Наиболее частым побочным эффектом лечения тестостероном у женщин является гирсутизм. Однако в ходе крупных исследований INTIMATE-SM1+2 и INTIMATE-NM-1 неблагоприятные эффекты были идентичными плацебо-группе. Исключением было исследование INTIMATE-SM2, в котором при изучении эффекта тестостерона у женщин с хирургической менопаузой по сравнению с группой плацебо у группы женщин, принимавших тестостерон, наблюдалось незначительное усиление роста волос на теле [22].

В целом предварительные данные показывают, что лечение тестостероном не оказывает неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему. Предполагается, что пероральный прием андрогенов может способствовать снижению уровня холестерина, липопротеинов высокой плотности. Что касается безопасности в отношении эндометрия, то имеющиеся данные недостаточны для определенных выводов [36]. Данные о риске развития рака молочной железы у женщин, получающих тестостерон, носят ограниченный характер и не являются убедительными. Результаты доклинических исследований наводят на мысль, что андрогены могут действовать как естественный эндогенный протектор молочной железы от карциногенеза. Андрогены могут оказывать и ингибирующее, и стимулирующее влияние на рост клеток молочной железы [37–39]. В настоящий момент нет клинических исследований, которые могли бы стать убедительным доказательством того, что добавление тестостерона к традиционной схеме постклимактерической гормонотерапии может способствовать развитию рака молочной железы [40].

В заключение можно сказать, что основополагающим фактором снижения сексуального влечения у женщин среди множества других причин может быть низкий уровень тестостерона. На сегодняшний день имеются многочисленные исследования о благоприятном эффекте малых доз тестостерона на показатели сексуальной функции у женщин. Расстройство сексуального влечения имеет многофакторный характер, что требует тщательного изучения с учетом всех отклонений от нормы в половой сфере и общего состояния здоровья женщины. Подход к лечению может состоять из нескольких стратегий, в том числе гормональных и негормональных.

До настоящего времени основное внимание в исследованиях уделялось влиянию тестостерона на сексуальность женщины, в особенности на сексуальное желание. Но в последние годы постепенно повышается интерес к изучению влияния андрогенов на другие сферы, например на когнитивную функцию и на такое состояние, как депрессия. Другой областью исследования может стать индивидуальный подбор дозы тестостерона непосредственно перед половым актом [41, 42].