Международный эндокринологический журнал 4 (44) 2012

Распространенность сахарного диабета (СД) в последние годы приобрела масштабы эпидемии [1]. Хронические осложнения СД, к которым относят дистальную нейропатию (ДН), приводят к ранней инвалидизации и ухудшают качество жизни больных. Распространенность ДН колеблется в пределах от 15 до 90 % [2]. У пациентов с длительностью СД более 15 лет ДН диагностируют в 60 % случаев. При манифестации СД 2­го типа до 6 % пациентов имеют клинические проявления ДН. По данным популяционного исследования KORA­A, распространенность ДН среди больных с СД составляет 28 %, из них у 13,3 % имеет место болевая форма [3]. Только 65 % пациентов с СД получают адекватную терапию по поводу ДН.

В настоящее время отсутствует единый взгляд на патогенез ДН. Обсуждается роль повышения скорости реакций полиолового шунта, накопления конечных продуктов гликирования белков в нервной ткани и сосудах, нарушения метаболизма ненасыщенных незаменимых жирных кислот и простагландинов, микроциркуляторной недостаточности эндоневрия с последующей гипоксией, образованием активных форм кислорода (перекисное окисление липидов), нарушения нервной трофики, обусловленного снижением экспрессии и истощением нейротрофических факторов и иммунологических нарушений с образованием аутоантител к блуждающему нерву, симпатическим ганглиям и мозговому веществу надпочечников, а также воспалительных изменений [4, 5].

В основе развития ДН лежит повреждение нерв­ных волокон, возникающее вследствие токсического действия гипергликемии на метаболические процессы в них и ухудшения эндоневрального кровотока. Поражение миелиновой оболочки и аксона приводит к нарушению проведения возбуждения по нервной клетке [6].

Поражение нервных волокон приводит к снижению чувствительности всех модальностей в дистальных отделах нижних конечностей, ослаблению или отсутствию сухожильных рефлексов, появлению слабости мышц стопы и голени с изменением архитектоники стопы, что является причиной развития язвы стопы и угрожает последующей ампутацией конечности [7].

Основным условием лечения и профилактики осложнений сахарного диабета является стойкая компенсация углеводного обмена. Как показали результаты исследования DСCT, достижение долгосрочного адекватного контроля гликемии может свести к минимуму риск развития ДН, но не в состоянии полностью исключить ее возникновение или привести к регрессу уже существующей [8]. Однако достижение адекватного контроля гликемии не является единственным условием устранения клинических проявлений ДН. Патогенетическая терапия является важным направлением в лечении ДН и во многом определяет прогноз заболевания в целом.

Наиболее перспективным направлением в лечении ДН следует считать применение средств, действие которых затрагивает и патогенетические механизмы, и клинические проявления ДН [9]. C учетом возможных патогенетических механизмов ДН разработаны схемы терапии, которые включают антидепрессанты, противосудорожные препараты, опиоидные анальгетики, ингибиторы альдозоредуктазы, витамины группы В (тиамин, пиридоксин, цианокобаламин) и a­липоевую (тиоктовую) кислоту [10].

Пусковым механизмом в этой сложной многозвеньевой системе нарушений обмена, вызывающим изменения в структурах периферических нервов и микроциркуляторном русле, принято считать оксидантный стресс. В связи с этим в качестве препаратов патогенетической терапии ДН возможно использование лекарственных средств, обладающих антиоксидантными свойствами. Антиоксиданты уменьшают выраженность оксидантного стресса, действуя как ловушки свободных радикалов, в т.ч. супероксида, а тиамин увеличивает активность фермента транскетолазы, обеспечивая утилизацию промежуточных продуктов гликолиза в пентозофосфатном цикле [11]. В последнее десятилетие антиоксидантным свойствам a­липоевой кислоты посвящена масса публикаций [12–14]. Досконально изучено влияние a­липоевой кислоты на клинические и электрофизиологические проявления невропатии [15].

На сегодняшний день большое значение в патогенетической терапии ДН имеет применение нейротропных комплексов витаминов группы В [16]. Витамины группы В многие годы традиционно используются в схемах терапии ДН различного генеза, в т.ч. диабетической [17]. Внедрение витаминов группы В в клиническую практику основывалось прежде всего на знании о клинических проявлениях их дефицита в организме человека. Нейротропные комплексы положительно влияют на метаболизм нервной ткани, уменьшают выраженность болевого синдрома и обладают множеством метаболических эффектов [18]. Биологическое значение тиамина (витамина B₁) обусловлено действием его производного тиаминдифосфата (ТДФ) [19]. ТДФ является коферментом ряда ферментов, играющих значительную роль в углеводном обмене. Тиамин в качестве кофермента ТДФ­зависимых дегидрогеназных комплексов цикла Кребса участвует в процессах окисления кетокислот и контролирует образование внутриклеточной энергии из глюкозы. С помощью ТДФ­зависимого фермента транскетолазы тиамин переключает метаболизм глюкозы на пентозофосфатный путь и позволяет создать резерв субстратов для биосинтеза нуклеиновых кислот, эффективно обеспечивая энергетические потребности организма и контролируя процессы утилизации глюкозы [20]. В высоких концентрациях тиамин оказывает антиоксидантное действие и уменьшает количество гликированных белков в крови. Нейротропное действие тиамина проявляется в усилении процессов регенерации нервной ткани и улучшении проведения нервного импульса.

Активная форма пиридоксина (витамин В₆) пиридоксальфосфат является коферментом более чем 100 ферментов. Пиридоксальфосфат влияет на структуру и функцию нервной ткани, регулирует реакции декарбоксилирования и трансаминирования аминокислот в нервной и других тканях, обеспечивает нормализацию белкового обмена и препятствует накоплению избыточных количеств нейротоксичного аммиака, что приводит к оптимизации деятельности нервной системы [21]. Пиридоксин также увеличивает запасы магния внутри клетки, что является важным фактором, участвующим в энергетических процессах и нервной деятельности. Анальгетическое действие витамина В₆ обусловлено его влиянием на обмен нейромедиаторов, а именно катехоламинов [22].

Витамин В₁₂ (цианокобаламин) участвует в анаболических процессах путем активации синтеза фолие­вой кислоты. Активный метаболит витамина В₁₂ метилкобаламин восстанавливает структуру миелиновой оболочки путем активации реакции трансметилирования, в результате которой синтезируется метионин — предшественник протеинов и фосфатидилхолина мембраны нервных клеток [23]. Цианокобаламин также обладает выраженным анальгезирующим эффектом и уменьшает болевые ощущения, связанные с поражением периферической нервной системы [24]. Наиболее целесообразным представляется комбинированное применение витаминов группы В, так как при со­вместном их введении возникает эффект синергизма, обеспечивающий усиление терапевтического действия тиамина, пиридоксина и цианокобаламина [25]. В качестве примера инъекционного нейротропного комп­лекса можно привести Нейробион (Nycomed: a Takeda Company), который содержит сбалансированную комбинацию нейротропных витаминов в адекватно высоких лечебных дозах.

Одна из последних выдвинутых гипотез развития ДН рассматривает микроциркуляторные изменения со стороны vasa nervorum и снижение кровотока в эндоневрии в качестве основных патогенетических факторов [26]. Нейрометаболический эффект препарата Актовегин, который является депротеинизированным гемодериватом из крови телят, представляет интерес для терапии ДН. Сочетание антигипоксического и антиоксидантного эффектов обусловливает нейропротекторное действие Актовегина и делает его незаменимым в терапии ДН [27]. Результаты многоцентрового рандомизированного плацебо­контролируемого клинического исследования (n = 567) по оценке эффективности и безопасности последовательного лечения ДН Актовегином с проведением 20 внутривенных инфузий препарата (2000 мг/сут) с последующим пероральным приемом (1800 мг/сут) в течение 140 дней показали регрессию клинических симптомов ДН, улучшение качества жизни пациентов за счет психического здоровья и подтвердили благоприятный профиль безопасности исследуемого препарата [28].

С целью приобретения собственного клинического опыта нами было проведено открытое сравнительное проспективное исследование по оценке клинической эффективности комбинированной патогенетической терапии 20% раствором Актовегина и нейротропным комплексом Нейробион у пациентов с СД с ДН.

Материалы и методы

В клинике ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины» обследовано 32 пациента (группа 1) с СД, страдающих ДН (22 женщины и 10 мужчин в возрасте 44,6 ± 6,1 года), с длительностью заболевания от 3 до 15 лет.

Для диагностики ДН использовали показатели, утвержденные Согласительной конференцией по стандартизации методов оценки ДН, — клинические показатели и количественное исследование чувствительности [29]. Тяжесть симптомов ДН оценивали по шкале TSS (двухмерное суммирование тяжести и частоты основных симптомов: боль, жжение, парестезии и онемение) и комбинированной шкале нейропатических повреждений для нижних конечностей (NIS­LL) [30]. На обеих стопах исследовали температурную чувствительность прибором Tip­Term, тактильную — набором монофиламентов Semmes­Weinstein, болевую — прикосновением притупленной иглой, вибрационную — с помощью градуированного камертона Riedel­Seifert с частотой колебаний 128 Гц и проприоцептивную — по пассивным движениям I пальца стопы больного [31].

При сборе анамнеза заболевания обращали внимание на факты, позволяющие заподозрить ДН другого генеза (прием алкоголя, табакокурение, химиотерапия, профвредности и др.).

Группа сравнения (группа 2), репрезентативная по полу, возрасту, длительности заболевания, включала 25 пациентов с СД с ДН, которые получали только сахароснижающующую терапию.

После получения письменного информированного согласия пациентам было проведено параллельно 15 внутривенных инфузий 20% раствора Актовегина (Nycomed: a Takeda Company) со скоростью 2 мл/мин и внутримышечных инъекций Нейробиона (Nycomed: a Takeda Company) 3 мл, содержащего тиамина гидрохлорид 100 мг, пиридоксина гидрохлорид 100 мг и цианокобаламин 1 мг.

Оценку состояния компенсации углеводного обмена проводили по уровню гликемии натощак глюкозооксидазным методом на автоматическом анализаторе Biosen C line и гликозилированного гемоглобина (HbA_1c), который определяли фотоколориметрическим методом наборами АО «Реагент».

Обработку полученных данных проводили при помощи статистического пакета программы Excel. Проверка нормальности распределения данных в группе осуществлялась на основании визуальной оценки категоризированных гистограмм и по тесту Колмогорова — Смирнова. Данные представлены в виде средних арифметических значений и стандартного отклонения (M ± SD), доверительного интервала (CI). Качественные показатели представлены в виде абсолютного числа наблюдений и процента от общего числа больных. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез составлял 0,05.

Результаты и их обсуждение

В табл. 1 представлена клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование.

На момент проведения обследования 82 % пациентов предъявляли жалобы на умеренные эпизодические боли в ногах после физической нагрузки и в ночное время и 21 % — на парестезии.

Данные объективного обследования указывали на существующий неврологический дефицит, нарушения чувствительности всех модальностей и снижение ахилловых и коленных рефлексов (62 и 42 % соответственно). Выявлено было также снижение болевой (28 %), температурной (31 %) и вибрационной чувствительности (11 %). Нарушений мышечной силы в нижних конечностях выявлено не было.

На фоне комплексной терапии наблюдался полный регресс субъективной симптоматки ДН (жалоб). Пациенты указывали на снижение интенсивности болевого синдрома, особенно по ночам. Отмечено значимое улучшение температурной чувствительности (p < 0,01). При объективном обследовании обращала на себя внимание положительная динамика ахилловых и коленных рефлексов у пациентов 1­й группы по сравнению со 2­й группой. На фоне комплексной терапии у пациентов 1­й группы по сравнению со 2­й отмечалось достоверное снижение баллов по шкалам TSS и NIS­LL (табл. 2).

После завершения 10 инфузий Актовегина и инъекций Нейробиона у больных 1­й группы отмечалось снижение выраженности клинических симптомов ДН на 1,1 балла по шкале TSS по сравнению с исходным индексом (р = 0,01) и наблюдалась тенденция к уменьшению сенсорной недостаточности по шкале NIS­LL за счет улучшения тактильной и болевой чувствительности.

По завершении полного курса комбинированной терапии у больных 1­й группы отмечали значимое уменьшение выраженности клинических симптомов по шкале TSS на 1,2 по сравнению с данными, полученными после 10 дней лечения (р = 0,01), и повышение тактильной и болевой чувствительности (р = 0,02). Различий между группами по баллам по шкале NIS­LL выявлено не было. Анализ динамики баллов каждого отдельного симптома (боль, жжение, онемение, парестезии) показал достоверное уменьшение выраженности всех симптомов в 1­й группе по сравнению со 2­й группой (p < 0,001).

Следует отметить, что у больных 1­й группы наблюдалось снижение уровня гликемии натощак (р = 0,01), что можно объяснить центральным и периферическим инсулиноподобными эффектами инозитолфосфат­олигосахаридов (ИФО), являющихся компонентами Актовегина. ИФО стимулируют в результате активации GLUT­1 транспорт глюкозы в головной мозг независимо от инсулина и инсулиновых рецепторов, что имеет огромное клиническое значение у больных с инсулинорезистентностью [32]. Кроме этого, ИФО способны регулировать активность некоторых инсулинозависимых ферментов, например цАМФ­фосфодиэстеразы, аденилатциклазы и пируватдегидрогеназы [33].

Результаты проведенного исследования свидетельствуют об удовлетворительной индивидуальной переносимости комбинированной терапии Актовегином и Нейробионом. В ходе проведения исследования не наблюдалось аллергических реакций и других побочных эффектов терапии. Это подтверждает благоприятный профиль безопасности Актовегина и Нейробиона, доказанный во многих плацебо­контролируемых исследованиях [18–20], а также многолетний опыт их постмаркетингового применения.

Выводы

1. Комбинированная терапия Актовегином и Нейробионом удовлетворяет всем требованиям патогенетической терапии и позволяет быстро и эффективно купировать неврологический дефицит и болевой синдром у больных с СД, осложненным дистальной нейропатией.

2. Проведенное исследование подтверждает благоприятный профиль безопасности комбинированной терапии Актовегином и Нейробионом, которая может быть рекомендована для лечения дистальной нейропатии у больных с сахарным диабетом.