Международный эндокринологический журнал 4 (44) 2012

Введение

Уровень тиреотропного гормона (ТТГ) является наиболее чувствительным маркером функции щитовидной железы (ЩЖ) и в комплексе с другими клинико­лабораторными показателями определяет лечебно­диагностическую тактику при ее заболеваниях. Общепринятым нижним пределом референсного диапазона для сывороточной концентрации ТТГ считается 0,3–0,4 мЕд/л, а верхним — 4,0–5,0 мЕд/л. Тем временем в литературе появились данные, что при исключении из общей популяции лиц с тиреоидной патологией и носителей антител к ЩЖ лишь в 5 % случаев уровень ТТГ превышает 2,5–3,0 мЕд/л [1]. Было высказано предположение, что высоконормальный уровень ТТГ является предиктором развития гипотиреоза. Национальной академией клинической биохимии США в 2003 году были даны рекомендации по более активному наблюдению лиц с подобным уровнем ТТГ. Кроме того, рекомендовано поддерживать низконормальный уровень ТТГ на фоне заместительной терапии гипотиреоза. В литературе появились многочисленные публикации с рассуждениями о целесообразности снижения верхнего норматива значений ТТГ [2, 3].

При определении референсных границ того или иного показателя учитываются возможные влияния времени проведения исследования, ряда средовых и физиологических факторов. В отношении референсного диапазона для уровня ТТГ особого внимания заслуживают циркадианные колебания его секреции. В норме секреция ТТГ происходит в пульсирующем режиме. Частота и амплитуда пульсации увеличиваются в ночное время. Пиковый уровень приходится на 2–4 часа ночи, минимальный — на послеполуденное время [4]. Тем не менее до сих пор вопрос о времени суток для определения уровня ТТГ практически не обсуждался, хотя амплитуда его циркадианного ритма может значительно превышать суженные референсный и рекомендуемый для поддержания на фоне заместительной терапии диа­пазоны.

Результаты ряда исследований свидетельствуют о выраженной вариабельности уровня ТТГ и при субклиническом гипотиреозе [5]. На сегодняшний день единого подхода к вопросу о целесообразности лечения субклинического гипотиреоза (за исключением беременных) нет. Длительные проспективные работы, посвященные этому вопросу, отсутствуют. Общепринятым показанием к назначению заместительной терапии при гипотиреозе являются ситуации, когда уровень ТТГ превышает 10 мЕд/л. Таким образом, по современным представлениям, показания к заместительной терапии гипотиреоза определяются уровнем ТТГ, в связи с чем возникает закономерный вопрос о стабильности повышения уровня ТТГ у пациентов с субклиническим и манифестным гипотиреозом как в течение суток, так и на протяжении более длительного времени.

Как указывалось, в литературе активно обсуждается вопрос о сужении целевого интервала для ТТГ (до 0,4–2,5 мЕд/л) на фоне заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов при гипотиреозе. Установлено, что циркадианная вариабельность ТТГ при приеме L­тироксина (L­T₄) аналогична таковой при нормальной функции ЩЖ. Маркером адекватности заместительной терапии опять же является уровень ТТГ. Однако, несмотря на очевидную простоту как самой терапии, так и методов ее контроля, значительная доля пациентов находится в состоянии декомпенсации заболевания (до 62 %). Наряду с неточными рекомендациями специалистов, низкой комплайентностью и особенностями психологии пациентов фактором, определяющим сложность подбора дозы L­T₄, может являться и вариабельность уровня ТТГ.

Циркадианный ритм продукции ТТГ может иметь значение и в случае диагностики и лечения тиреотоксикоза, хотя этому вопросу посвящены лишь единичные работы. В одной из них было отмечено, что некоторые пациенты с диффузным, а также узловым токсическим зобом демонстрируют аналогичный лицам с эутиреозом ритм секреции ТТГ. Особое клиническое значение может иметь вариабельность уровня ТТГ на фоне супрессивной терапии при раке ЩЖ, однако современных исследований на эту тему не найдено.

Суточная динамика секреции тиреоидных гормонов изучена в меньшей степени, чем циркадианная вариабельность уровня ТТГ. В большинстве работ суточных колебаний гормонов ЩЖ выявлено не было. Однако, по данным некоторых исследований, максимальные концентрации тироксина и трийодтиронина (Т₃) приходятся на утренние часы. Есть данные о том, что продукция Т₃ имеет сходную с ТТГ циркадианную динамику, при стабильности уровня Т₄ на протяжении суток.

Помимо циркадианных ритмов секреции большое значение может иметь индивидуальная вариабельность уровня ТТГ и тиреоидных гормонов при повторных определениях, наблюдаемая как при нормальной, так и при сниженной функции ЩЖ. Ее могут предопределять многочисленные внутренние и внешние факторы, включая использование различных методов гормонального анализа.

В целом в настоящее время оценка функции ЩЖ и разного рода клинические решения базируются на конкретных показателях уровня ТТГ и тиреоидных гормонов, которые рекомендуется поддерживать в достаточно узких диапазонах. В этой ситуации даже небольшая вариабельность этих показателей, связанная с циркадианными и другими факторами, может приобрести существенное клиническое значение, что и определяет актуальность представленного исследования.

Цель работы — оценить клиническую значимость индивидуальной и циркадианной вариабельности уровня тиреотропного гормона в норме и при различных нарушениях функции щитовидной железы.

Материалы и методы

Изучены результаты определения уровня ТТГ и свободного Т₄ (св.Т₄) в группе из 1014 пациентов, госпитализированных с 2004 по 2007 год в подразделения ФГУ ЭНЦ, где целенаправленно не наблюдаются пациенты с патологией ЩЖ (отделения институтов диабета и репродуктивной эндокринологии). Также изучены результаты определения уровня ТТГ у пациентов (n = 14 760), обращавшихся в консультативно­диагностическое отделение ФГУ ЭНЦ с октября 2008 по октябрь 2009 года. Были сформированы 2 группы: в первую (n = 14 397) вошли пациенты, у которых уровень ТТГ определяли в утренние часы (8:00–11:00), во вторую (n = 363) — пациенты, у которых уровень ТТГ определяли после обеда (15:00–17:00).

Проспективное исследование: 27 лиц без нарушения функции ЩЖ (ТТГ — 0,4–4,0 мЕд/л); 20 пациентов с субклиническим гипотиреозом в исходе аутоиммунного тиреоидита (АИТ) (ТТГ > 4 мЕд/л, св.Т₄ — 9–22 пмоль/л); 22 пациента, получавшие препараты L­Т₄ с заместительной целью (15 — по поводу манифестного гипотиреоза в исходе АИТ, 7 — по поводу послеоперационного гипотиреоза) в дозе 75–150 мкг/сут; 17 пациентов, получавших ТТГ­супрессивную терапию препаратами L­Т₄ по поводу дифференцированного рака щитовидной железы в дозе 125–200 мкг/сут.

Возраст исследуемых составил 18–60 лет. Общими критериями исключения явились диффузный/узловой зоб, гипоталамо­гипофизарные заболевания и облучение гипоталамо­гипофизарной области в анамнезе, гиперкортицизм, сахарный диабет и другие тяжелые соматические заболевания, психические заболевания, ночной график работы, беременность, прием тиреостатических препаратов. Для группы лиц без нарушений функции ЩЖ и пациентов с субклиническим гипотиреозом критерием исключения также служил прием препаратов тиреоидных гормонов.

Для изучения циркадианной вариабельности ТТГ, св.Т₄, свободного Т₃ (св.Т₃) у лиц без нарушения функции ЩЖ и у пациентов с субклиническим гипотиреозом исследование сыворотки крови проводилось в 8:00–9:00 и 14:00–16:00 одного дня; для изучения индивидуальной вариабельности — в 8:00–9:00 через 4–6 недель. Для изучения вариабельности уровня ТТГ у пациентов, получающих заместительную и супрессивную терапию L­Т₄, исследование сыворотки крови проводилось по той же схеме.

Исследование уровней ТТГ, св.Т₄ и св.Т₃ в сыворотке крови проводилось методом усиленной хемилюминесценции на автоматическом анализаторе Architect (фирма Abbott Diagnostics, Лос­Анджелес, США).

При статистическом анализе использовался пакет прикладных программ Statistica (StatSoft Inc., США, версия 6.0). Качественные признаки описывались в виде долей и абсолютных значений. Для определения количественных признаков вычислялись медиана, крайние квартили [25, 75] и диапазон min­max. Для сравнения несопоставимых по объему выборок (при ретроспективном анализе) использовался метод рандомизации. Для сравнения независимых выборок применялись непараметрические критерии Данна (Q), Краскела — Уоллиса (Н) и Манна — Уитни (U); для сравнения зависимых выборок — непараметрический критерий Вилкоксона (W). Для оценки значимости различий частот использовался критерий c² Пирсона с поправкой Йетса (в независимых группах) и Мак­Немара (в зависимых группах). При изучении взаимосвязи количественных признаков применялся непараметрический метод Спирмена. Для коэффициента корреляции рассчитывался 95% доверительный интервал. Статистически значимыми считались значения критериев и коэффициентов, соответствующие р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В общей выборке пациентов (n = 1014) уровень ТТГ менее 0,4 мЕд/л был выявлен в 6 % случаев, в интервале 0,4–4,0 мЕд/л — в 84 %, более 4 мЕд/л — у 10 % пациентов. В соответствии с принятым в настоящее время референсным диапазоном ТТГ распространенность гипотиреоза в выборке составила 10 % (n = 104). Среди всех случаев гипотиреоза в 91 % имел место субклинический гипотиреоз (n = 95), в 9 % — манифестный (n = 9). Уровень ТТГ у 70 % пациентов (n = 703) находился в интервале 0,4–2,5 мЕд/л, и только у 14 % (n = 146) — в интервале 2,5–4,0 мЕд/л (рис. 1).

Чтобы оценить последствия предлагаемого изменения референсного диапазона для ТТГ, нами был рассмотрен более узкий интервал его значений — 0,4–2,5 мЕд/л. Уровни св.Т₄ в интервалах ТТГ 0,4–2,5 мЕд/л и 2,5–4,0 мЕд/л не отличались один от другого (Q = 2,239, р > 0,05), что может свидетельствовать об отсутствии принципиальных отличий в функционировании ЩЖ у лиц с этими уровнями ТТГ.

Распространенность гипотиреоза в соответствии с референсным диапазоном 0,4–2,5 мЕд/л составила 24 % (n = 250), что достоверно отличалось от распространенности гипотиреоза при использовании действующего референсного интервала (c² = 499,38, р < 0,0001; c² = 144,01, р < 0,0001).

В соответствии с полученными результатами сужение референсного интервала для уровня ТТГ может привести к тому, что число лиц с гипотиреозом увеличится в 2,5 раза. В связи с тем, что уровень св.Т₄, с клинических позиций, мало отличается в группах пациентов с низко­ и высоконормальным уровнем ТТГ, очевидно, что этот прирост произойдет исключительно за счет субклинического гипотиреоза. Вероятно, в действительности прирост распространенности субклинического гипотиреоза окажется существенно ниже, поскольку наши данные получены из госпитальной выборки, но даже если этот показатель сократится вдвое, распространенность «повышенного» уровня ТТГ и тогда будет колоссальной.

В группе пациентов, обследованных в утренние часы (9:00–11:00), медиана уровня ТТГ составила 1,58 мЕд/л, крайние квартили — 0,87 и 2,66 мЕд/л. Соответствующие характеристики пациентов, обследованных во второй половине дня (15:00–17:00), оказались существенно ниже: медиана — 1,1 мЕд/л, крайние квартили — 0,65 и 1,85 мЕд/л (U = 2 101 102,5; р < 0,0001).

С целью демонстрации характерных суточных колебаний уровня ТТГ у лиц без выраженных нарушений функции ЩЖ из обеих групп были удалены значения ТТГ меньше 0,4 мЕд/л, и последовательно — значения больше 20,0, 10,0 и 4,0 мЕд/л (табл. 1).

Более низкие уровни ТТГ характеризовали все выборки, полученные при определении ТТГ в дневные часы. Суточная динамика показателей составила 24–31 %.

В дальнейшем исходные данные были разбиты на интервалы: < 0,4 мЕд/л, 0,4–4,0 мЕд/л и > 4,0 мЕд/л. Обращает на себя внимание, что в группе утреннего определения ТТГ распространенность гипотиреоза (ТТГ > 4 мЕд/л) составила 13 %, а при определении ТТГ в дневные часы — 6 % (c² = 14,27, р < 0,0002) (рис. 2). Следует отметить, что в группе дневного определения ТТГ отсутствовали наблюдения в интервале 9–19 мЕд/л, что может являться следствием выраженных циркадианных колебаний ТТГ в указанном диапазоне.

В связи с актуальностью вопроса о референсном диапазоне уровня ТТГ, а также для получения более детального представления о различиях между группами дополнительно был рассмотрен интервал ТТГ 0,4–2,5 мЕд/л. В первой группе уровень ТТГ в обсуждаемом диапазоне был выявлен в 60 % случаев, во второй — в 69 % (рис. 2). При этом в дневное время была определена существенно меньшая распространенность не только значений ТТГ, превышающих 4,0 мЕд/л, но и значений в интервале 2,5–4,0 мЕд/л (c² = 9,25, р < 0,0024). Изменения, коснувшиеся интервала 0,4–2,5 мЕд/л, свидетельствуют не в пользу сужения референсного/целевого диапазона значений ТТГ.

Определение уровня ТТГ в динамике в сыворотке крови было проведено у 27 здоровых лиц. У 88,9 % из них (n = 24) при определении в дневные часы уровни ТТГ оказались ниже утренних значений, и только у 11,1 % (n = 3) — выше. Медиана концентраций ТТГ в утренние часы составила 2,28 мЕд/л, крайним квартилям соответствовали 1,74 и 3,16 мЕд/л. Медиана уровней ТТГ в дневные часы оказалась ниже – 1,6 мЕд/л, крайние квартили составили 1,35 и 2,15 мЕд/л. Различия между группами в критерии Вилкоксона были статистически значимыми (p = 0,000021). Диапазон изменений уровня ТТГ составил –2,184… –0,095 мЕд/л (Ме — –0,49 мЕд/л). В процентном отношении от уровней ТТГ в утренние часы его концентрации в дневное время снизились на 21,45 % [–58; 3].

Кроме того, выявлена умеренная положительная корреляция между утренними уровнями ТТГ и динамикой его продукции в течение дня (r = 0,54, р = 0,0038; 95% ДИ 0,18–0,77). То есть чем выше утренний уровень ТТГ, тем большая амплитуда циркадианных колебаний наблюдалась. Корреляций между диапазоном изменений уровня ТТГ и его концентрациями в дневные часы выявлено не было (р = 0,7).

В связи с актуальностью вопроса о снижении верх­него норматива уровня ТТГ нами был дополнительно рассмотрен диапазон его концентраций 0,4–2,5 мЕд/л.

Если в соответствии с действующим референсным интервалом 0,4–4,0 мЕд/л у всех лиц, включенных в исследование, и в утренние, и в дневные часы определялся эутиреоз (ТТГ ≤ 4 мЕд/л), то в соответствии с предлагаемым референсным интервалом 0,4–2,5 мЕд/л у 44,4 % лиц (n = 12) в утренние и у 14,8 % лиц (n = 4) в дневные часы определялся гипотиреоз (ТТГ ≤ 2,5 мЕд/л).

Выявляемость гипотиреоза в разные часы в соответствии с референсным диапазоном 0,4–2,5 мЕд/л статистически значимо отличалась (c² = 5,26, р = 0,021; c² = 6,13, р = 0,013). Различия в распространенности гипотиреоза в соответствии с действующим и предлагаемым референсными интервалами в утренние часы также оказались статистически достоверными (c² с поправкой Йетса — 12,96, р = 0,0003). Однако в дневные часы значимых различий выявлено не было (c² с поправкой Йетса — 2,43, р = 0,12), что свидетельствует (на примере нашей выборки) о минимальных клинических последствиях изолированного сужения референсного диапазона в дневное время.

Уровни св.Т₄ при утреннем и дневном определении статистически значимо не отличались (критерий Вилкоксона, р = 0,078). Диапазон изменений св.Т₄ составил –5,7… –4,5 пмоль/л (Ме — 0,55 пмоль/л). Уровни св.Т₄ в дневные часы оказались ниже утренних у 61,5 % лиц (n = 16) и выше — у 38,5 % лиц (n = 10). В процентном отношении концентрации св.Т₄ в дневные часы отличались от утренних уровней на –25… –35 % (Ме — 3,76). Уровни св.Т₄, а также диапазоны их изменений не коррелировали ни с концентрациями ТТГ в разное время, ни с диапазонами их колебаний (p > 0,05).

Наряду с этим уровни св.Т₃ при определении в разное время суток отличались статистически значимо (критерий Вилкоксона, р = 0,015). При определении в дневные часы уровни св.Т₃ оказались ниже утренних у 16 лиц (64 %), выше — у 6 лиц (24 %), неизменными — у 3 лиц (12 %). Динамика продукции составила –0,8… –0,4 пмоль/л (Ме — –0,1 пмоль/л). В процентном отношении от уровней св.Т₃ в утренние часы его концентрации в дневное время отличались на –5,38… –9,09 % (Ме — –2,17 %). Уровни св.Т₃ с уровнями ТТГ не коррелировали, однако между амплитудами изменений св.Т₃ и ТТГ была выявлена умеренная положительная корреляция (r  = 0,45, р = 0,023, 95% ДИ 0,05–0,73). Таким образом, циркадианный характер продукции ТТГ в большей степени отражался на суточной динамике уровня св.Т₃, а не св.Т₄.

При проведении парных сравнений результатов определения ТТГ через 4–6 недель с исходными были выявлены статистически значимые различия (p = 0,013). Уровни ТТГ через 4–6 недель оказались ниже исходных у 81,8 % лиц (n = 9), выше — у 18,2 % лиц (n = 2). Диапазон изменений составил –0,92… –0,18 мЕд/л (Ме — –0,37 мЕд/л). В процентном отношении от исходных уровней ТТГ его концентрации через 4–6 недель отличались на –42,80… –7,71 % (Ме — –15,03). Корреляций между диапазонами изменений ТТГ, исходными уровнями и уровнями ТТГ через 4–6 недель выявлено не было (p > 0,05).

В соответствии с референсным диапазоном 0,4–4,0 мЕд/л у всех лиц, оставшихся в исследовании, исходно и через 4–6 недель определялся эутиреоз (ТТГ ≤ 4 мЕд/л), а в соответствии с предлагаемым референсным интервалом 0,4–2,5 мЕд/л у 54,5 % лиц (n = 6) исходно и у 45,5 % лиц (n = 5) через 4–6 недель определялся гипотиреоз (ТТГ ≤ 2,5 мЕд/л).

Выявляемость гипотиреоза в соответствии с референсным диапазоном 0,4–2,5 мЕд/л исходно и через 4–6 недель статистически значимо не отличалась (c² = 0,125, р = 0,724; c² = 0,00, р = 1,00). При сравнении распространенности гипотиреоза через 4–6 недель в соответствии с разными референсными интервалами были получены статистически значимые различия (c² с поправкой Йетса — 4,14, р = 0,042).

Уровни св.Т₄ при определении с интервалами 4–6 недель статистически значимо не отличались (критерий Вилкоксона, р = 0,8). Концентрации св.Т₄ оказались ниже исходных у 57,1 % лиц (n = 4), выше — у 42,9 % лиц (n = 3). Диапазон изменений уровня св.Т₄ составил –9,6… –3,6 пмоль/л (Ме — –0,1 пмоль/л). Концентрации св.Т₄ через 4–6 недель отличались от исходных на –42,3… –37,5 % (Ме — –0,83). Уровни св.Т₄, а также диапазоны их изменений не коррелировали ни с уровнями ТТГ в разное время, ни с диапазонами их колебаний (р > 0,05).

Уровни св.Т₃ при определении с интервалами 4–6 недель отличались статистически значимо (критерий Вилкоксона, p = 0,038). Концентрации св.Т₃ оказались ниже исходных у 80 % лиц (n = 8), выше — у 10 % пациентов (n = 1). Диапазон изменений уровня св.Т₃ составил –1,2… –0,3 пмоль/л (Ме — –0,3 пмоль/л). Концентрации св.Т₃ через 4–6 недель отличались от исходных на –25… –5,89 % (Ме — –6,25). Уровни св.Т₃, а также диапазоны их изменений не коррелировали ни с уровнями ТТГ в разное время, ни с диапазонами их колебаний (р > 0,05).

Таким образом, между индивидуальной вариабельностью уровня ТТГ и колебаниями концентраций тиреоидных гормонов не было выявлено взаимосвязи.

У 95 % пациентов с субклиническим гипотиреозом (n = 19) уровни ТТГ при определении в дневные часы оказались ниже утренних, у 5 % (n = 1) — выше. Медиана концентраций ТТГ в утренние часы составила 5,83 мЕд/л, крайним квартилям соответствовали 4,54 и 7,3 мЕд/л. Медиана уровней ТТГ в дневные часы оказалась ниже — 3,79 мЕд/л, крайние квартили составили 2,99 и 5,17 мЕд/л. Различия между группами в критерии Вилкоксона выявились статистически значимыми (p < 0,001). Диапазон изменений составил –7,1… –0,5 мЕд/л (Ме — –1,7 мЕд/л). В процентном отношении от уровней ТТГ в утренние часы его концентрации в дневное время снизились на 28,5 % [–73; 10]. Кроме того, выявлена умеренная положительная корреляция между утренним уровнем ТТГ и динамикой его продукции в течение дня (r = 0,70, р < 0,001; 95% ДИ 0,35–0,88). Корреляций между диапазонами изменений уровня ТТГ и его концентрациями в дневные часы выявлено не было (р = 0,33). То есть более высокий утренний уровень ТТГ определял более широкий диапазон его циркадианных колебаний.

В соответствии с действующим референсным интервалом 0,4–4,0 мЕд/л гипотиреоз (ТТГ > 4 мЕд/л) в утренние часы определялся у 95 % включенных в исследование (n = 19), а в дневные — лишь у 50 % (n = 10). Таким образом, можно говорить о клинической значимости вариабельности уровня ТТГ в рамках действующего референсного диапазона.

В соответствии с предлагаемым референсным интервалом 0,4–2,5 мЕд/л в утренние часы гипотиреоз (ТТГ > 2,5 мЕд/л) определялся у 95 % лиц (n = 19), в дневные — у 80 % (n = 16).

По распространенности гипотиреоза в утренние и дневные часы при использовании действующего референсного интервала были выявлены статистически значимые различия (c² = 7,11, р = 0,0077; c² = 5,82, р = 0,016). Различия в распространенности гипотиреоза при использовании референсного диапазона 0,4–2,5 мЕд/л в утренние и дневные часы оказались статистически не значимыми (c² = 1,33, р = 0,25; c² = 11,5, р = 0,00069).

Различий в распространенности гипотиреоза в утренние часы при использовании разных референсных интервалов выявлено не было, различия в дневные часы оказались статистически не достоверными (c² = 2,81, р = 0,09).

Таким образом, на примере нашей выборки было показано, что сужение референсного диапазона для уровня ТТГ в дневные часы лишено клинических последствий при субклиническом гипотиреозе.

Уровни св.Т₄ при утреннем и дневном определении статистически значимо не отличались (критерий Вилкоксона, р = 0,36). Диапазон изменений св.Т₄ составил –0,7… –1,9 пмоль/л (Ме — 0,05 пмоль/л). В процентном отношении концентрации св.Т₄ в дневные часы отличались от утренних уровней на –6… –17 % (Ме — 0,4). Уровни св.Т₄, а также диапазоны их изменений не коррелировали ни с концентрациями ТТГ в разное время, ни с амплитудами их колебаний (p > 0,05).

В то же время уровни св.Т₃ при определении в разное время суток отличались статистически значимо (критерий Вилкоксона, р = 0,0006). При определении в дневные часы уровни св.Т₃ оказались ниже утренних у 84,2 % лиц (n = 16), выше — у 10,5 % лиц (n = 2), неизменными — у 5,2 % пациентов (n = 1). Динамика продукции составила –1,0… –0,2 пмоль/л (Ме — –0,3 пмоль/л). В процентном отношении от уровней св.Т₃ в утренние часы его концентрации в дневное время отличались на –20,0… –5,6 % (Ме — –7,9). Уровни св.Т₃ с уровнями ТТГ не коррелировали, однако между относительными величинами изменений св.Т₃ и ТТГ была выявлена умеренная положительная корреляция (r = 0,48, р = 0,039, 95% ДИ 0–0,78).

Таким образом, можно говорить о сохранности при субклиническом гипотиреозе взаимосвязи между циркадианными ритмами продукции ТТГ и св.Т₃.

Уровни ТТГ, определенные через 4–6 недель, при сравнении с исходными отличались статистически значимо. Концентрации ТТГ снизились у 73,3 % лиц (n = 11), повысились — у 26,7 % лиц (n = 4). Диа­пазон изменений составил –5,2… –3,6 мЕд/л (Ме — –0,78 мЕд/л). В процентном отношении от исходных уровней ТТГ его концентрации через 4–6 недель отличались на –66… –139 % (Ме — –9,4 %). Корреляций между диапазонами изменений уровня ТТГ, исходными уровнями и уровнями ТТГ через 4–6 недель выявлено не было (p > 0,05).

В соответствии с референсным диапазоном 0,4–4,0 мЕд/л из 15 оставшихся в исследовании лиц через 4–6 недель гипотиреоз определялся лишь у 10 (66,7 %), а в соответствии с предлагаемым референсным интервалом 0,4–2,5 мЕд/л — у 14 пациентов (93,3 %). Однако при использовании как действующего, так и предлагаемого референсных интервалов распространенность гипотиреоза через 4–6 недель по сравнению с исходной статистически значимо не отличалась (p > 0,05).

Достоверных различий по уровню св.Т₄ при определении с интервалами 4–6 недель выявлено не было. Концентрации св.Т₄ оказались ниже исходных у 30,8 % лиц (n = 4), выше — у 69,2 % лиц (n = 9). Диапазон изменений уровня св.Т₄ составил –1,9… –2,4 пмоль/л (Ме — 0,6 пмоль/л). Концентрации св.Т₄ через 4–6 недель отличались от исходных на –14… –22 % (Ме — 4,8 %). Уровни св.Т₄, а также диапазоны их изменений не коррелировали ни с уровнями ТТГ в разное время, ни с диа­пазонами их изменений (р > 0,05).

Уровни св.Т₃ при определении с интервалами 4–6 недель также статистически значимо не отличались (p = 0,55). Концентрации св.Т₃ оказались ниже исходных у 6 лиц (40 %), выше — у 8 пациентов (53,3 %), остались неизменными — в одном случае (6,7 %). Диапазон изменений уровня св.Т₃ составил –1,0… –5,5 пмоль/л (Ме — 0,1 пмоль/л). Концентрации св.Т₃ через 4–6 недель отличались от исходных на –24…–104 % (Ме — 2,08 %). Уровни св.Т₃, а также диапазоны их изменений не коррелировали ни с уровнями ТТГ в разное время, ни с диапазонами их колебаний (р > 0,05).

Таким образом, было установлено отсутствие четкой взаимосвязи между индивидуальной вариабельностью уровня ТТГ и колебаниями концентраций тиреоидных гормонов при субклиническом гипотиреозе.

У всех 22 пациентов с гипотиреозом, включенных в данную группу, уровни ТТГ при определении в дневные часы оказались ниже утренних. Медиана концентраций ТТГ в утренние часы составила 3,27 мЕд/л, крайним квартилям соответствовали 1,42 и 5,15 мЕд/л. Медиана уровней ТТГ в дневные часы оказалась ниже — 2,18 мЕд/л, крайние квартили составили 1,03 и 3,37 мЕд/л. Различия между группами в критерии Вилкоксона выявились статистически значимыми (p = 0,00004).

Диапазон изменений составил –9,87… –0,02 мЕд/л (Ме — –0,82 мЕд/л). В процентном отношении от уровней ТТГ в утренние часы его концентрации в дневное время снизились на 31,2 % [–64,7; 1,8]. Кроме того, между диапазонами изменений уровней ТТГ и их утренними концентрациями была выявлена сильная положительная корреляция (r = 0,86, р = 0; 95% ДИ 0,66–0,94), а их дневными уровнями — умеренная корреляция (r = 0,6, р = 0,0034; 95% ДИ 0,20–0,82).

В связи с актуальностью вопроса о целесообразности снижения верхнего норматива уровня ТТГ нами был дополнительно рассмотрен диапазон его концентраций 0,4–2,5 мЕд/л.

В соответствии с действующим референсным интервалом 0,4–4,0 мЕд/л недостаточная компенсация гипотиреоза (ТТГ > 4 мЕд/л) в утренние часы определялась у 10 включенных в исследование пациентов (45,5 %), а в дневные — у 2 (9 %). В соответствии с предлагаемым целевым интервалом 0,4–2,5 мЕд/л недостаточная компенсация гипотиреоза (ТТГ > 2,5 мЕд/л) в утренние часы определялась у 12 лиц (54,5 %), а в дневные — у 9 (40 %). Передозировка L­Т₄ (ТТГ < 0,4 мЕд/л) была выявлена у одного пациента (4,5 %) в утренние часы и у двух пациентов (9 %) в дневное время.

Распространенность недостаточной компенсации гипотиреоза в соответствии с действующим референсным интервалом в утренние и дневные часы отличалась статистически значимо (c² = 5,8, р = 0,016; c² = 6,2, р = 0,013). Различия в выявляемости недостаточной компенсации гипотиреоза в соответствии с предлагаемым целевым диапазоном в разные часы оказались статистически не значимыми (c² = 1,33, р = 0,25; c² = 0, р = 1,00). Статистически достоверные различия в распространенности недостаточной компенсации гипотиреоза в утренние часы были получены при использовании разных целевых интервалов (c² с поправкой Йетса — 12,1, р = 0,0005). Однако в дневные часы различия оказались статистически не достоверными (c² с поправкой Йетса — 1,06, р = 0,3).

Кроме того, не было получено статистически значимых различий в распространенности недостаточной компенсации гипотиреоза в утренние часы согласно референсному диапазону 0,4–4,0 мЕд/л и в дневные часы в соответствии с интервалом 0,4–2,5 мЕд/л (c² = 0,21, р = 0,65; c² = 0, р = 1,00).

Таким образом, изолированное сужение целевого диапазона уровней ТТГ в дневные часы было лишено каких­либо клинических последствий при оценке адекватности компенсации гипотиреоза.

При сравнении результатов определения ТТГ через 4–6 недель с исходными не было получено статистически значимых различий (p = 0,36). Уровни ТТГ через 4–6 недель оказались ниже исходных у 50 % лиц (n = 7), выше — также у 50 % лиц (n = 7). Диапазон изменений составил –14,6… –1,6 мЕд/л (Ме — –0,01 мЕд/л). В процентном отношении от исходных уровней ТТГ его концентрации через 4–6 недель отличались на –96… –95 % (Ме — –0,96). Между диапазонами изменений уровней ТТГ и их исходными концентрациями была выявлена умеренная положительная корреляция (r = 0,68, р = 0,008; 95% ДИ 0,17–0,90).

В соответствии с референсным диапазоном 0,4–4,0 мЕд/л из 14 оставшихся в исследовании лиц через 4–6 недель недостаточная компенсация гипотиреоза определялась лишь у 3 лиц (21,4 %), а в соответствии с предлагаемым целевым интервалом 0,4–2,5 мЕд/л — у 5 пациентов (35,7 %).

Однако при использовании как действующего, так и предлагаемого целевых интервалов распространенность недостаточной компенсации гипотиреоза через 4–6 недель статистически значимо не отличалась от исходной (p > 0,05).

У 58,8 % пациентов (n = 10) уровни ТТГ при определении в дневные часы оказались ниже утренних значений, у 29,4 % пациентов (n = 5) — выше, у 11,8 % (n = 2) остались неизменными. Медиана концентраций ТТГ в утренние часы составила 0,016 мЕд/л, крайним квартилям соответствовали 0,005 и 0,062 мЕд/л. Медиана уровней ТТГ в дневные часы оказалась немного ниже — 0,015 мЕд/л, крайние квартили составили 0,004 и 0,05 мЕд/л. Различия между группами оказались статистически не значимыми.

Диапазон изменений составил –0,06… –0,02 мЕд/л (Ме — –0,001 мЕд/л). В процентном отношении от уровней ТТГ в утренние часы его концентрации в дневное время отличались на –50… –200 % (Ме — –19 %). Корреляций между диапазонами изменений уровней ТТГ и их утренними и дневными концентрациями выявлено не было (р > 0,05).

В одном случае уровень ТТГ в утренние часы превышал пороговое значение 0,1 мЕд/л, а в дневные часы оказался ниже 0,1 мЕд/л. В другом случае уровень ТТГ, удовлетворяющий требованиям супрессивной терапии в утренние часы, в дневные часы превышал 0,1 мЕд/л. Статистически значимых различий в распространенности неудовлетворительной ТТГ­супрессии в разные часы выявлено не было (c² = 9,6, р = 0,002; c² = 0,5, р = 0,48). Однако можно говорить о возможной нестабильности супрессии уровня ТТГ в течение суток при его пограничных значениях.

Выводы

1. В норме продукция ТТГ характеризуется циркадианным ритмом, при этом снижение уровня ТТГ в течение дня достигает 58 % (Ме — 21,5 %). Величина индивидуальной вариабельности уровня ТТГ на протяжении 4–6 недель у лиц без нарушений функции ЩЖ не превышает 43 % (Ме — 15 %). В норме статистически значимая суточная и индивидуальная вариабельность уровня свободного Т₄ отсутствует. Циркадианные колебания уровня свободного Т₃ в течение дня достигают 15,4 % (Ме — 2,2 %), индивидуальная вариабельность — 25 % (Ме — 6,3 %), при этом циркадианные колебания уровня свободного Т₃ положительно коррелируют с динамикой продукции ТТГ.

2. При субклиническом гипотиреозе диапазон изменений уровня ТТГ в течение дня достигает 73 % (Ме — 28,5 %), а диапазон индивидуальной вариабельности — 139 %, при этом уровень ТТГ может как возвращаться в пределы референсных значений (в норму), так и возрастать, соответствуя прогрессированию гипотиреоза.

3. Диапазон циркадианных колебаний уровня ТТГ у пациентов с гипотиреозом, получавших заместительную терапию L­тироксином, достигает 64 % (Ме — 31,2 %), а величина индивидуальной вариабельности приближается к 100 %, при этом в пределах данных колебаний уровень ТТГ может выходить за границы референсного диапазона. Циркадианные колебания продукции ТТГ на фоне супрессивной терапии L­тироксином сохраняются, достигают 200 % и могут приводить к превышению уровнем ТТГ необходимого порога супрессии.

4. При нормальной функции ЩЖ действующий референсный диапазон для уровня ТТГ (0,4–4,0 мЕд/л) полностью перекрывает как циркадианные, так и индивидуальные его колебания. Клиническую значимость вариабельность уровня ТТГ в рамках действующих референсных значений приобретает при субклиническом гипотиреозе и на фоне заместительной терапии L­тироксином.

5. В случае сужения референсного интервала для уровня ТТГ до 0,4–2,5 мЕд/л можно ожидать увеличения распространенности гипотиреоза в 2,5 раза и многократного повышения затрат на мониторинг уровня ТТГ. Использование действующего референсного (целевого) диапазона уровня ТТГ в утренние часы и суженного — в дневные часы позволяет снизить клиническое значение вариабельности уровня ТТГ при субклиническом гипотиреозе и на фоне заместительной терапии L­тироксином.