Международный эндокринологический журнал 5 (45) 2012

Вступ

Цукровий діабет типу 2 (ЦД-2) — один із найважливіших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань, що вважаються основною причиною смерті пацієнтів. При ЦД-2 погіршується стан як коронарних артерій, так і міокарда внаслідок розвитку специфічних для діабету мікроангіопатії, макроангіопатії, метаболічних порушень та діабетичної автономної нейропатії [1].

ЦД є незалежною від ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії причиною ураження серцевого м’яза — діабетичної кардіоміопатії [2], що призводить до порушення функції лівого шлуночка, діастолічної дисфункції й розвитку серцевої недостатності [3–5].

Значну роль у розвитку серцево-судинних ускладнень ЦД-2 відіграє надмірна маса тіла [4, 6]. Роль абдомінального ожиріння в розвитку кардіоміопатії у хворих на ЦД-2 визначається зміною метаболізму вісцеральної жирової тканини, у результаті чого підвищується рівень факторів, що посилюють інсулінорезистентність, — лептин, резистин, фактор некрозу пухлин b, інтерлейкін-6 (ІЛ-6) — та інших [7]. Деякі вчені припускають вплив дисфункції адипокінів на розвиток кардіоміопатії у хворих на ЦД-2 [8, 9]. Висловлюються припущення про те, що лептин є важливим фактором, що зв’язує ожиріння, обмінні і серцево-судинні порушення у хворих на ЦД-2, оскільки цей адипокін є ключовим медіатором між жировою тканиною і гіпоталамо-гіпофізарною системою [10, 11]. Дані багатьох досліджень показують, що підвищений рівень лептину сироватки може бути незалежним фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань [12]. Але до теперішнього часу немає чітких наукових даних про вплив рівня лептину на розвиток структурно-функціональних змін у «діабетичному» серці.

У 2001 році C.M. Steppan et al. виділено новий гормон адипоцитів — резистин [13]. Участь резистину в стимуляції механізмів запалення, активації ендотелію дає можливість розглядати його як маркер, а можливо, й етіологічний фактор розвитку серцево-судинних захворювань у хворих на ЦД-2 з підвищеною масою тіла [14]. У даний час існують передумови для розгляду підвищеного вмісту резистину в крові як незалежного фактора серцево-судинного ризику. Однак на сучасному етапі біологічні та патофізіологічні ефекти резистину в міокарді людини, а тим більше вплив резистину на розвиток діабетичної кардіоміопатії, до кінця не вивчено, і дана проблематика залишається темою наукових дискусій.

Регуляцію основних функцій організму в нормі і при патологічних станах разом з іншими системами здійснює численна група цитокінів, зокрема інтерлейкіни. До групи прозапальних інтерлейкінів, що беруть безпосередню участь у патогенезі серцево-судинних захворювань за рахунок цитотоксичної дії на міокард, відносять інтерлейкін-1b (ІЛ-1b) та ІЛ-6 [15]. Згідно з даними експериментальних досліджень, ІЛ-1b пригнічує скорочувальну здатність міокарда in vitro у моделях ізольованого серця і в культурі кардіо-міоцитів, індукує апоптоз кардіоміоцитів, порушує функцію серцевого м’яза при серцевій недостатності. ІЛ-1b здатний швидко пригнічувати потенціалзалежний кальцієвий канал у кардіоміоцитах шлуночка щурів і скорочувальну функцію міокарда [16]. ІЛ-6 — це прозапальний цитокін, що виробляється багатьма типами клітин: фібробластами, ендотеліоцитами, моноцитами, адипоцитами тощо [17]. ІЛ-6, ймовірно, відіграє певну роль у розвитку ЦД-2 та його ускладнень. У мишей, які споживають багато жирів, підвищена продукція ІЛ-6 жировою тканиною спричиняє інсулінорезистентність у печінці [18]. У пацієнтів із підвищеною вагою середня концентрація ІЛ-6 у портальній вені була на 50 % вищою, ніж у променевій артерії; а концентрація ІЛ-6 у портальній вені мала прямий кореляційний зв’язок з рівнем С-реактивного білка у крові [19]. Ці дані свідчать, що вісцеральна жирова тканина є важливим джерелом ІЛ-6, а також вказують на потенційний зв’язок між вісцеральним жиром, запаленням та інсулінорезистентністю.

У той самий час взаємовплив і вплив на розвиток діастолічної дисфункції різних патологічних факторів ушкодження міокарда у хворих на ЦД-2 з нормальною і надмірною вагою досі є недостатньо вивченим. Тому метою нашого дослідження було визначити стан лептину, резистину й ІЛ-1b і ІЛ-6 у хворих на ЦД-2 з нормальною і підвищеною масою тіла, а також вивчити взаємовплив вищезазначених адипокінів і цитокінів у хворих на ЦД-2.

Матеріали і методи

Були обстежені 102 хворі на ЦД-2 з давністю діабету від 1 до 9 років, середньої тяжкості, без тяжких діабетичних ускладнень. До контрольної групи було включено 20 практично здорових осіб, порівнянних за віком і статтю.

В обстежуваних хворих були визначені маса тіла, ріст, окружність талії та стегон із подальшим розрахунком індексу маси тіла (ІМТ) за формулою:

ІМТ (кг/м²) = маса (кг)/ріст (м)².

Відповідно до мети нашої роботи у хворих визначали вміст глюкози сироватки глюкозооксидазним методом Сомоджи — Нельсона за стандартною методикою; рівень глікозильованого гемоглобіну визначали кінетичним методом за допомогою набору реактивів DAC-Spectro Med; визначення загального холестерину (ЗХС) проводили ферментативно-фотометричним методом за допомогою набору DAC-Spectro Med; тригліцериди визначали ферментативно-фотометричним методом за допомогою набору DAC-Spectro Med; визначали холестерин ліпопротеїдів високої щільності преципітаційно/ферментативно-фотометричним методом за допомогою набору DAC-Spectro Med; холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) розраховували за формулою Фрідвальда. Індекс інсулінорезистентності HOMA-IR вираховували за формулою:

HOMA-IR = глюкоза сироватки (ммоль/мл) x інсулін (мкОд/мл)/22,5.

Вміст лептину визначали імуноферментним сендвіч-методом за допомогою набору реактивів DRG, рівень резистину визначали імуноферментним сендвіч-методом за допомогою набору реактивів BioVendor. Вміст ІЛ-1b та ІЛ-6 визначали імуноферментним методом за допомогою наборів реактивів «Вектор-Бест».

Крім того, ехокардіографічним способом за загальновизнаною методикою відповідно до рекомендацій Американського кардіографічного товариства у всіх обстежуваних визначали показники діастолічної функції: максимальний пік діастолічного наповнення під час швидкого наповнення лівого шлуночка Е, максимальний пік діастолічного наповнення лівого шлуночка під час систоли лівого передсердя А, відношення Е/А, тривалість фази ізоволюмічного розслаблення міокарда ІVRT, час уповільнення кровотоку раннього діастолічного наповнення DТ.

Обстежені хворі на ЦД-2 методами природної класифікації (методами кластерного аналізу) були розподілені на дві групи стосовно ступеня ризику розвитку діастолічної дисфункції: з помірним та підвищеним ризиком. У роботі використовували метод дискримінантного одновимірного розгалуження. Метод заснований на покроковій побудові дерева, при цьому на кожному кроці вирішується питання, яку з термінальних вершин дерева, побудованого до цього моменту, слід розщепити на даному кроці і яку з предикторних змінних при цьому використовувати [20]. Для кожної термінальної вершини обчислювали p-рівні для перевірки значущості залежностей між приналежністю об’єктів до класів і рівнями кожної з предикторних змінних. При цьому такий розподіл визначався за допомогою всіх даних обстеження, включаючи ІМТ, індекс HOMA-IR, окружність талії, рівні тригліцеридів, холестерину ЛПНЩ, глюкози натще, лептину, резистину, ІЛ-1b, ІЛ-6 та інших (всього 31 показник). Найбільш інформативним показником для зарахування хворого на ЦД-2 до помірної або підвищеної групи ризику є значення ІМТ. При значеннях ІМТ менше 28,5 кг/м² і САТ < 150 мм рт.ст. можна говорити про помірну групу ризику. До групи підвищеного ризику ми відносили хворих з ІМТ понад 28,5 кг/м² і САТ понад 97,38 мм рт.ст.

Таким чином, усі обстежені хворі були розділені на групи: 1-ша група (n = 38) — хворі з помірним ризиком розвитку діастолічної дисфункції, 2-га група (n = 64) — хворі з підвищеним ризиком розвитку діастолічної дисфункції.

Кореляційний аналіз проводили між усіма досліджуваними показниками відповідно до їх закону розподілу з використанням ліцензованої програми Statistica 6.0.

Результати дослідження та їх обговорення

При порівнянні рівня лептину у 1-й, 2-й і контрольній групах виявлено, що цей рівень вірогідно відрізнявся в усіх трьох групах (у групі конт-ролю він становив 7,59 ± 0,35 нг/мл, у 1-й групі — 12,68 ± 0,70 нг/мл, у 2-й групі — 22,65 ± 0,49 нг/мл). При порівнянні рівня резистину у досліджуваних групах було виявлено, що рівень цього адипокіну в 2-й групі (13,19 ± 0,18 нг/мл) вірогідно відрізнявся від рівня цього показника в 1-й і контрольній групах (10,51 ± 0,25 нг/мл і 10,06 ± 0,35 нг/мл відповідно), проте рівень резистину в 1-й і конт-рольній групах вірогідно не відрізнявся.

При обстеженні хворих рівень ІЛ-1b становив у 1-й групі 11,34 ± 0,25 пг/мл, у 2-й групі — 14,76 ± 0,28 пг/мл; рівень ІЛ-6 у 1-й групі був 10,70 ± 0,27 пг/мл, у 2-й групі — 13,28 ± ± 0,27 пг/мл. Порівняння середніх ІЛ-1b й IЛ-6 у досліджуваних групах вказує на вірогідність відмінностей у цих групах (табл. 1).

Порівнюючи дані ехокардіографічних показників діастолічної функції Е/А, IVRT, DТ у трьох групах, ми побачили, що середні цих показників вірогідно відрізнялись у всіх трьох групах між собою: рівень Е/А в групі контролю становив 1,400 ± ± 0,075, у 1-й групі — 0,93 ± 0,04, у 2-й групі — 0,820 ± 0,022; рівень IVRT у групі контролю становив 79,75 ± 1,73 мс, у 1-й групі — 102,84 ± 1,47 мс, у 2-й групі — 106,44 ± 0,94 мс. Середній рівень DT становив у групі контролю 182,20 ± 3,68 мс, у 1-й групі — 232,47 ± 3,54 мс, у 2-й групі — 239,75 ± 2,25 мс.

Для оцінки кореляційних зв’язків між адипокінами лептином і резистином та ІЛ-1b і ІЛ-6 використовували ранговий коефіцієнт кореляції Спірмена. Виявлений високовірогідний кореляційний зв’язок між розглянутими показниками наведений у табл. 2 і 3.

Як видно з табл. 2 і 3, коефіцієнти кореляції в 1-й групі були декілька вищі, ніж у 2-й групі. Більш наочний взаємозв’язок між адипокінами і інтерлейкінами, наприклад між лептином і ІЛ-6, в обох групах можна подати у вигляді графіків на рис. 1 і 2.

У хворих із підвищеним ризиком розвитку діастолічної дисфункції лівого шлуночка, як і у хворих 1-ї групи, залишаються підвищеними рівні прозапальних цитокінів, але рівні адипокінів продовжують підвищуватися, за рахунок чого, можливо, і є незначне зменшення кореляційних зв’язків у 2-й групі, хоча ці зв’язки і залишаються значимими та високовірогідними.

Висновки

У нашому дослідженні було виявлено, що у хворих 1-ї групи помірно підвищуються рівні лептину, резистину, ІЛ-1b та ІЛ-6. У хворих 2-ї групи більш виражено підвищуються рівні адипокінів, тоді як рівні прозапальних інтерлейкінів продовжують підвищуватися помірно. Ймовірно, у хворих на ЦД-2 з ІМТ понад 28,5 кг/м² та САТ понад 97,38 мм рт.ст. додатковим фактором розвитку діабетичної кардіоміопатії є гіперлептинемія і підвищення рівня резистину, а також вмісту ІЛ-1b і ІЛ-6, які є, крім іншого, медіаторами запалення. Високовірогідні кореляційні зв’язки між лептином, резистином, ІЛ-1b і ІЛ-6 в обох групах хворих можуть свідчити про взаємопотенціюючу роль цих факторів у розвитку діастолічної дисфункції лівого шлуночка.

Перспективи подальших досліджень

Ми вважаємо, що з метою встановлення інших, не менш вагомих факторів ризику розвитку діабетичної кардіоміопатії лівого шлуночка та діастолічної дисфункції зокрема у хворих на ЦД-2 з підвищеною вагою необхідно продовжувати подальші дослідження в цій галузі.