Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 2 (06) 2012

Патологічну ламкість кісток (ПЛК) поряд із мармуровою хворобою історично прийнято вважати однією з нозологій генералізованої форми недосконалого остеогенезу (НО), під яким розуміють групу захворювань із диференційованою дисплазією сполучної тканини, а саме кісткової, що характеризується вродженою недостатністю мезенхіми, складними процесами порушення структурно­функціонального стану, ремоделювання та метаболізму кісткової тканини, змінами нормальної рівноваги між процесами кісткоутворення та остеорезорбції, розвитком системного остеопорозу чи остеосклерозу кісток та, як наслідок, їх підвищеною ламкістю [1–4].

Наше дослідження стосується саме патологічної ламкості кісток як найбільш поширеної (1–7,2 : 10 000–1 : 20 000 новонароджених (H.W. Lehmann, 2000)) та тяжкої нозології НО, що призводить до катастрофічних наслідків із боку опорно­рухового апарату, втрати пацієнтами функції ходьби, опори та самообслуговування, їх інвалідизації [5].

На сьогодні чітко встановлена етіологія цього захворювання. Різноманітні мутації генів, що кодують колаген I типу, призводять до порушення формування колагенових волокон (фібрилогенезу), їх мінералізації, утворення кристалів гідроксиапатиту; внаслідок цих процесів формується механічно неповноцінна кістка, що проявляється її патологічною ламкістю [2, 3]. Незважаючи на те що ПЛК має різноманітні клінічні прояви, «візитною карткою» цього захворювання є остеопороз, зумовлений глибокими порушеннями мікроархітектоніки кісткової тканини, зниженням кісткової щільності, що призводить до виникнення численних низькоенергетичних переломів, які є основною клінічною ознакою захворювання. Тому в лікуванні ПЛК медикаментозна корекція стану кісткової тканини нерозривно пов’язана з хірургічною корекцією наявних деформацій.

Широко відомо, що в основі терапії остеопоротичних змін різноманітного ґенезу завжди лежать препарати кальцію та вітаміну D. На сьогодні вітамін D та його метаболіти розглядають як основний ланцюг регуляції обміну кальцію та фосфору в організмі. Доведено, що метаболіти вітаміну D, особливо кальцитріол, змінюють функціональну активність фосфоліпідного біошару кліткових мембран ентероцитів, у результаті чого збільшується їх проникність для іонів Са. Крім того, кальцитріол стимулює синтез кальційзв’язуючого білка, який забезпечує перенесення іонів Са з кишечника в кров. Одночасно вітамін D стимулює всмоктування фосфатів у кишечнику [6]. У кістковій тканині вітамін D стимулює диференціювання та проліферацію остеобластів і хондроцитів, що веде до збільшення синтезу цими клітинами колагену. Крім того, вітамін D стимулює синтез остеокальцину, без якого неможливе нормальне кісткоутворення. Існують роботи, у яких підвищення щільності кісткової тканини пов’язують з прискоренням синтезу колагену І типу та білків кісткового матриксу — остеокальцину та остеопонтину, що відіграють важливу роль у мінералізації та метаболізмі кісткової тканини [7]. Роботами дослідників Цюріхського та Льєжського університетів доведено, що активна форма вітаміну D — альфакальцидол — не тільки сповільнює остеокластогенез, а й сприяє кісткоутворенню, створюючи анаболічний ефект щодо кісткової тканини. Тому препарати вітаміну D обов’язково лежать в основі медикаментозної терапії ПЛК [8].

Серед антирезорбтивних препаратів у дітей здебільшого застосовувався міакальцик — синтетичний кальцитонін лосося [9]. Антирезорбтивна ефективність міакальцику достатньо висока, при інтраназальному введенні майже відсутня побічна дія, але препарати кальцитоніну мають короткострокову дію у зв’язку зі швидким руйнуванням гормону. Кальцитонін лише інгібує функцію остеокластів і потребує повторного введення, тому що перерва в застосуванні призводить до відновлення активності пригнічених остеокластів, втрати ефекту [10].

В останні роки для корекції метаболічних порушень кісткової тканини в дітей та підлітків із помірними та тяжкими формами ПЛК у світі широко застосовується бісфосфонат другого покоління — памідронова кислота (памідронат, паміред, паміредин) [9, 11]. Бісфосфонати незворотньо руйнують активні остеокласти (чим позитивно відрізняються від міакальцику), пригнічують міграцію попередників остеокластів у кісткову тканину та забезпечують стабільне підвищення мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ), зв’язуючись з кристалами фосфату кальцію (гідроксиапатитом) [11–13]. При застосуванні препаратів памідронової кислоти (ППК) у дитячому віці фахівці не дійшли остаточного висновку щодо того, як довго мусить тривати лікування — тривалий час без перерви чи протягом 1–2 років — у зв’язку з певним негативним впливом памідронової кислоти на кістку, що росте [14]. Оскільки тривалі наслідки застосування ППК у період розвитку дитини невідомі, бажано обмежити вплив препарату на дітей, хворих на вроджену ламкість кісток (ВЛК) [5, 15]. Крім того, вплив ППК виявляється менш вираженим зі збільшенням тривалості лікування [16, 17].

Спроби хірургічного лікування деформацій при ПЛК робили давно. Проте стан хворих, їх різке відставання у фізичному розвитку, глибокі зміни структури кісткової тканини обмежували показання до оперативного лікування, а результати залишались незадовільними. Ретроспективний аналіз хірургічного лікування ортопедичної патології в пацієнтів із ПЛК свідчить про застосування різноманітних методик із використанням апаратів зовнішньої фіксації, різних пластинок та стрижнів. Проте значний відсоток невдалих результатів (до 50 %) вказує на неефективність цих методик. Основною причиною невдалого лікування є системний остеопороз, який призводить до нестабільного металоостеосинтезу, міграції стрижнів, гвинтів, прорізування спиць, виривання пластин та рецидиву деформацій кісток, повторних патологічних переломів [18–27]. На відповідних етапах розвитку дитячої ортопедії в світі було розпочато застосування інтрамедулярного блокуючого стрижня при лікуванні патологічних переломів у хворих на недосконалий остеогенез [24, 26–28]. Але, на превеликий жаль, застосування подібних конструкцій у дитячому віці, у зв’язку з ростом дитячого скелета, призводить до виникнення рецидиву деформацій кісток та повторних патологічних переломів у ділянках, де закінчується стрижень і кістка залишається без фіксації.

Актуальність роботи зумовлена проблемами, що стосуються лікування ПЛК, відсутністю патогенетично обґрунтованого медикаментозного лікування, великою кількістю патологічних переломів та деформацій кінцівок, значним відсотком негативних результатів консервативного лікування даного контингенту хворих та незадовільними результатами хірургічного лікування, зумовленими недосконалістю сучасних технологій і методів, що застосовуються при лікуванні цієї патології.

Метою нашого дослідження була розробка схем та режиму дозування препаратів, що поліпшують стан кісткової тканини при ПЛК шляхом антирезорбтивної дії та стимуляції кісткоутворення, з подальшою хірургічною корекцією наявних деформацій із застосуванням новітніх технологій остеосинтезу.

Дослідження було виконане у 22 хворих віком від 7 до 18 років (12 дівчат та 10 хлопців) із ВЛК (5 — з І типом, 14 — з ІІІ типом НО, 3 — з ІV типом НО за D. Sillence (1979)). Усім пацієнтам, які отримували медикаментозну корекцію остеопорозу, дослідження виконували в динаміці з інтервалом 6–12 міс. Визначення МЩКТ усім хворим виконували у двох стандартних ділянках: поперековому відділі хребта (L1­L4) та проксимальному відділі стегнової кістки, у передньо­задній проекції — на початку лікування та кожні 12 міс. Кістковий метаболізм вивчали шляхом визначення маркерів кісткового обміну згідно з рекомендаціями Міжнародної організації остеопорозу (International Osteoporosis Foundation) хемілюмінесцентним методом на аналізаторі ELEСSYS 2010 фірми ROCHE в умовах лабораторії відділу клінічної фізіології та патології опорно­рухового апарату ДУ «Інститут геронтології імені Д.Ф. Чеботарьова НАМНУ». Досліджували також рівень лужної фосфатази, кальцію та фосфору крові, частоту переломів, проводилась клініко­рентгенологічна оцінка стану хворих.

Дослідження маркерів кісткового обміну показало підвищення їх рівня у всіх 22 випадках. У всіх хворих на ВЛК відмічалось збільшення показників кісткоутворення (Р1NP) у 2–5 разів, кістковий обмін (остеокальцин) перебільшував вікову норму в 2–3 рази в більшості хворих, а показники кісткової резорбції (bСтх) були в 95,5 % (21 випадок) вищі за нормальні. При визначенні рівня вітаміну D у 14 випадках рівень останнього був значно знижений — 10,0–25,35 нмоль/л, тоді як у 8 пацієнтів показники вітаміну D були в межах норми. Рівень лужної фосфатази був підвищений у всіх випадках. Показники мінерального обміну (кальцій та фосфор крові та сечі) у 18 випадках були нормальними, а у 4 дітей були нижчі за норму (від 1,56 до 1,87 ммоль/л).

Усі хворі отримували базову терапію препаратами кальцію: остеогенон по 1–2 капсули 2 рази на день або кальцемін по 1–2 табл. на день, а також активну форму вітаміну D — альфакальцидол (фірма Teva) по 0,5–1 мкг на день (двоє хворих отримували тільки кальцемін та не отримували альфакальцидол). Хворим, у яких в процесі дослідження було встановлено зниження рівня Са сироватки крові, призначався додатково кальцемін по 1 табл. 2 рази на день протягом 1 міс. з повторним дослідженням рівня Са.

Препарати памідронової кислоти паміред або паміредин було застосовано в 14 хворих у дозі 0,5–1,0 мг/кг/день протягом двох діб з інтервалом між циклами інфузій 3 місяці. Вік хворих на момент початку лікування був від 7 до 14 років. Усім хворим проводився контроль рівня Са сироватки до початку інфузій та в інтервалах між ними. У випадках, коли рівень Са в крові до інфузії та через 2 доби після інфузії ППК був нижчий за норму або на нижній межі нормальних показників, проводилась його корекція шляхом призначення препаратів Са у підвищеній дозі (1500 мг/день) у поєднанні з 1 мкг альфакальцидолу.

П’ять пацієнтів отримували міакальцик по 200 ОД інтраназально через день протягом місяця: у двох випадках проведено 2 курси, у решті випадків — 4 курси. Двоє хворих із І типом ураження отримували тільки остеогенон у комбінації з альфакальцидолом, і один хворий протягом року за сімейними обставинами не отримував медикаментозної терапії. Призначення тих чи інших препаратів залежало від багатьох факторів, серед яких вирішальними були: тип ураження за Сайленсом, ступінь втрати кісткової маси за даними рентгенденситометрії, рівень маркерів кісткового обміну, рівень Са крові, вік хворих, ступінь та характер наявних деформацій та кількість низькоенергетичних переломів у анамнезі тощо. Результати лікування у хворих, які отримували міакальцик, остеогенон та альфакальцидол без ППК, порівнювали з результатами хворих, які лікувались бісфосфонатами.

Показник остеорезорбції (P1NP) при І та ІV типах НО становив від 0,703 до 1,02 нг/мл (на 24 ± 7 % вище за вікову норму), тоді як при ІІІ типі — від 0,743 до 2,52 нг/мл (до п’ятикратного перевищення вікової норми). Швидкість кісткового обміну при І та ІV типах становила від 44,49 до 123,6 нг/мл, тоді як при ІІІ типі — від 84,85 до 285,40 нг/мл. Рівень вітаміну D був у межах норми у хворих із І типом ВЛК та у хворих, які отримували препарати вітаміну D₃ у відповідній дозі понад 12 місяців, причому в 12 випадках це була активна форма вітаміну D — альфакальцидол по 50–75 мкг на день протягом 1–2 років. У хворих із нормальним рівнем вітаміну D показники кісткового обміну та остеорезорбції були відносно нижчими, ніж у хворих із недостатнім рівнем вітаміну D. Оскільки достеменно відомо, що під впливом D­гормону прискорюється синтез колагену І типу та білків кісткового матриксу, можна говорити про лікувальний ефект вітаміну D (альфакальцидолу) при ВЛК.

Порівняльний аналіз показників маркерів кісткового обміну в дітей із ВЛК із застосуванням ППК показав, що під впливом терапії зменшується швидкість кісткової резорбції в середньому на 29 ± 8 % та швидкість кісткового обміну в середньому на 22 ± 6 %, хоча процеси остеорезорбції все­таки продовжують переважати. Слід відмітити, що введення ППК у всіх хворих приводило до м’якого зниження рівня Са сироватки від нормальних показників (2,2–2,6 ммоль/л) до 1,9–2,1 ммоль/л. Ці зміни були відмічені в 12 хворих під час першого циклу лікування, але надалі вони стали менш помітними та відмічались рідко (після 2­го циклу — у 6 хворих, після третього циклу — у 2 хворих із ІІІ типом ВЛК).

Про ефективність лікування ППК об’єктивно свідчить підвищення мінеральної щільності кісток і, як наслідок цього, зменшення кількості переломів у хворих, а також покращення мобільності (7 хворих). Після проведення 4 циклів терапії бісфосфонатами МЩКТ на рівні поперекового відділу хребта підвищилась на 56–84 % відносно вихідних показників. Вірогідно покращився Z­показник за 1 рік — у середньому на 1 SD (діапазон коливань 0,6–1,5). У той же час у хворих, які не отримували ППК, ріст цих показників був значно меншим, а при відсутності антиостеопоротичної терапії в одного пацієнта всі показники значно погіршилися через 12 міс. Відносний ріст МЩКТ був нижчим у групі хворих, які не отримували ППК (на 0,4–0,7 SD). Призначення ППК без додавання D₃ призводило до дещо меншого зростання щільності кісткової маси порівняно з показниками хворих, які отримували і ППК, і D₃. За період спостереження у хворих, які отримували лікування бісфосфонатами, не було відмічено вертебральних компресій, а МЩКТ поперекового відділу хребта збільшувалась. У 4 пацієнтів було по одному новому перелому під час терапії ППК, але вони виникали через підвищення рухової активності дитини та від травм більшої інтенсивності.

При рентгенологічному обстеженні в усіх лікованих хворих відмічено позитивні зміни як трабекулярних (структура тіл хребців), так і трубчатих (проксимальні ділянки стегон) кісток. Кореляції ступеня вираженості ефекту лікування ППК із тяжкістю захворювання не встановлено. Серед побічних ефектів при використанні ППК був відмічений короткочасний підйом температури на 1–4 °С у перші дні від початку лікування (про можливість такого ускладнення батьків хворих попереджали до початку лікування). Також у 7 хворих у перші 2 доби після введення ППК спостерігались болі в кістках, а в 9 випадках — головний біль, підвищення температури тіла до 38–40 °С у 13 хворих, ломота в суглобах — у 9 хворих, сонливість — в 1 хворого.

Отже, лікування ППК помітно впливає на кісткову тканину протягом уже перших 2–4 інфузій. Лікування підвищує м’язову силу, знижує кількість переломів та підвищує мобільність хворих. Усі ці зміни повинні впливати на гістоморфометричні результати, що буде предметом нашого подальшого дослідження. Слід також зазначити, що препарати памідронової кислоти не змінюють генетичний дефект, що лежить в основі ВЛК, і тому лікування є тільки симптоматичним. Оскільки після призначення ППК може розвинутись гіпокальціємія, обов’язковою умовою лікування є лабораторний контроль рівня Са в сироватці та надолуження його дефіциту відповідними препаратами. Показане також призначення активної форми вітаміну D. На сьогодні невідомо, як довго повинно тривати введення бісфосфонатів у дітей, невідома й оптимальна програма лікування. Але можна стверджувати, що препарати памідронової кислоти в поєднанні з остеогеноном та альфакальцидолом є одними з найефективніших на сьогодні.

Проведена медикаментозна підготовка дозволила нам застосувати нову тактику лікування деформацій кісток у дітей із ПЛК. У 12 випадках було проведено коригуючі остеотомії кісток нижніх кінцівок із застосуванням блокуючих інтрамедулярних стрижнів, а в 5 пацієнтів — із застосуванням «ростучої» телескопічної конструкції. У зв’язку з тим, що консолідація кістки в ділянці остеотомії після інтрамедулярного остеосинтезу сповільнюється в багатьох хворих на ВЛК, що отримують памідронову кислоту [18], оперативні втручання ми проводили через 4–6 міс. після проведення курсу ППК.

«Ростучі» конструкції при оперативних втручаннях при корекції деформацій довгих кісток та металоостеосинтезі при їх патологічних переломах були використані в 5 пацієнтів: при коригуючій деваризуючій сегментарній остеотомії стегна — у 4 пацієнтів, у тому числі в одного з них — для корекції обох стегон та гомілок, та в одного пацієнта — при патологічному переломі стегна (рис. 1).

Застосування «ростучого» телескопічного стрижня стало ключовою позицією в новій тактиці лікування та дозволило виділити її основні переваги:

— попередження рецидивів деформацій та патологічних переломів довгих кісток, пов’язаних із ростом хворої дитини;

— можливість одномоментної корекції багатоплощинних деформацій декількома остеотоміями та стабільний металоостеосинтез;

— легка заміна компонентів стрижня при подальших втручаннях, що пов’язане з готовністю каналу, та, відповідно, зменшення травматичності майбутніх оперативних втручань;

— у сукупності з медикаментозною корекцією структурно­функціонального стану кісткової тканини рання активізація пацієнтів, їх вертикалізація та, як наслідок, можливість зменшення явищ вторинного (іммобілізаційного) остеопорозу.

Серед недоліків використання даної тактики лікування потрібно акцентувати увагу на значній вартості препаратів памідронової кислоти та «ростучих» телескопічних конструкцій і на можливості застосування подібного лікування лише в спеціалізованих закладах нашої країни.

Використана нами методика оперативного втручання із застосуванням «ростучої» конструкції передбачала проходження дистальної зони росту стегнової кістки та проксимальної зони росту великогомілкової кістки. Спостереження за оперованими пацієнтами в динаміці, через три роки після операції, не виявило негативних наслідків проходження росткових зон: ріст стегнової та великогомілкової кісток у довжину не порушувався, в оперованих пацієнтів були відсутні патологічні переломи та не розвивалися деформації стегнової та великогомілкової кісток.

Потрібно наголосити, що «ростучий» блокуючий стрижень необхідно розглядати не лише як ефективну конструкцію, що використовується при металоостеосинтезі в хірургічному лікуванні пацієнтів із НО, але і як інтрамедулярний ендопротез кістки, який створює її металокаркас, посилює її механічну спроможність та попереджає виникнення повторних патологічних переломів кісток та їх деформацій.

Висновки

1. Медикаментозна терапія при недосконалому остеогенезі є патогенетично обґрунтованою та ефективною, зменшує ступінь остеопорозу та кількість патологічних переломів довгих кісток, вона повинна проводитись у всіх хворих. Вибір схеми лікування залежить від змін структурно­функціонального стану кісткової тканини.

2. Застосування препаратів памідронової кислоти є більш ефективним та більш перспективним, ніж терапія із застосуванням інших антирезорбентів. При ній, за даними рентгенденситометричного методу дослідження, Z­критерій підвищився на 1,11, а при терапії із застосуванням інших антирезорбентів — на 0,39.

 3. Антиостеопоротична терапія, що проводилась, у всіх хворих привела до позитивної клінічної динаміки, що проявлялась у зниженні частоти переломів, зменшенні або зникненні больового синдрому, наростанні рухової активності.

 4. Застосування «ростучих» блокуючих стрижнів при хірургічному лікуванні пацієнтів із вродженою ламкістю кісток поряд із адекватною медикаментозною антиостеопоротичною терапією є перспективним напрямком лікування ортопедичної патології у цих хворих.

5. У пацієнтів із ВЛК «ростучі» телескопічні конструкції виконують функцію інтрамедулярного ендопротезу кістки, посилюють її механічні властивості; дозволяють попередити виникнення патологічних переломів та рецидиву деформацій довгих кісток, відновити або покращити функцію ходьби та опори.