Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 2 (06) 2012

На сьогодні захворювання серцево­судинної системи (ЗССС) — актуальна проблема світової та національної медицини. У свою чергу, дефіцит і недостатність вітаміну D поширені в багатьох країнах світу [11], а дані останніх метааналізів розцінюють дефіцит вітаміну D як новий фактор ризику ЗССС.

Більше ніж у 20 перехресних дослідженнях [17] вивчався зв’язок між рівнем 25-­гідроксивітаміну D (25(OH)D) у плазмі крові та артеріальним тиском або поширеністю артеріальної гіпертензії (АГ). Найбільше з цих досліджень — NHANES­III показало, що існує зворотний вірогідний зв’язок між показниками систолічного та пульсового тиску та рівнем 25(OH)D у плазмі крові 12 644 учасників [15]. Ці результати були підтверджені й аналізом у підгрупах, у якому вікзв’язане збільшення систолічного артеріального тиску було значно нижче в пацієнтів із достатнім рівнем вітаміну D [6, 10]. Переважна більшість цих досліджень показує, що низький рівень 25(OH)D у плазмі крові пов’язаний із збільшенням артеріального тиску або високою поширеністю гіпертензії. Слід зазначити, що оцінка артеріального тиску в цих дослідженнях майже завжди проводилася на основі одноразового вимірювання (як правило, під час прийому в кабінеті лікаря). Однак ряд досліджень не знаходили вірогідного зв’язку між рівнем 25(OH)D і артеріальним тиском [7, 9, 14, 15]. За даними Фрамінгемського 5­річного спостереження за 1739 учасниками, пацієнти з низьким сироватковим рівнем 25(OH)D (< 37,5 нмоль/л) були більш схильними до розвитку ЗССС (62 %), ніж інші учасники [18]. У дослідженні, в якому взяли участь понад 18 000 медичних працівників чоловічої статі США, за якими спостерігали протягом 10 років, виявлено подвоєння частоти випадків ішемічної хвороби серця (ІХС) серед чоловіків із низьким рівнем 25(OH)D (≤ 37,5 нмоль/л) порівняно з високим вмістом 25(OH)D (≥ 75 нмоль/л) [2]. Лабораторні дослідження також показують, що вітамін D здійснює функцію судинного захисту [1, 8] через гладком’язові клітини судин, ендотеліальні клітини, кардіоміоцити, що мають 1a­гідроксилазу, остання перетворює 25(OH)D в 1,25­дигідроксивітамін D (1,25(OH)2D), природний ліганд рецептора вітаміну D [12, 19].

Метою даного дослідження було вивчення частоти дефіциту та недостатності 25(OH)D у плазмі крові та встановлення взаємозв’язку із показниками артеріального тиску та функцією ендотелію судин в осіб з АГ та ІХС.

Матеріали та методи

З вересня по березень 2010 р. та у травні 2011 р. було проведено клініко­діагностичне обстеження 135 жителів західного регіону Білорусі з АГ (39,3 %) та ІХС (60,7 %), 34 чоловіки та 101 жінка віком 59,65 ± 8,16 років, і 28 практично здорових осіб (група I). У травні 2011 р. набір проводили методом одномоментного обстеження спільно з групою дослідників із відділу клінічної фізіології та патології опорно­рухового апарату ДУ «Інститут геронтології імені Д.Ф. Чеботарьова НАМН України». Із загальної кількості обстежено 57 осіб у 2010 р. (група II) і 78 — у 2011 р. (група III). Критеріями включення у дослідження були підтверджена раніше ІХС (опитувальник G. Rose, зміни на ЕКГ, інфаркт міокарда в анамнезі, дані велоергометричного тесту, коронарографії) та/або АГ. У дослідження не включалися пацієнти з симптоматичною АГ, цукровим діабетом, гострими інфекційними захворюваннями, порушеннями функції печінки й нирок, недостатністю кровообігу понад I ступеня, а також із захворюваннями, що вимагають прийому гормональних препаратів.

Вимірювали деякі антропометричні показники — зріст, масу тіла, за загальноприйнятою формулою розраховували індекс маси тіла (ІМТ), а також реєстрували офісний систолічний (САТ) і діастолічний (ДАТ) артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень (ЧСС).

Визначення рівня кальцію (Ca) і фосфору (P) у плазмі крові проводили уніфікованим колориметричним методом на спектрофотометрі Salar.

Дослідження показників ліпідограми здійснювали електрофоретичним методом на шестиканальному спектрофотометрі Salar (РБ) із визначенням загального холестерину (ХС), ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і тригліцеридів (ТГ).

На базі центральної науково­дослідної лабораторії ГрДМУ визначали вміст паратиреоїдного гормону (ПТГ) у сироватці крові на імуноферментному аналізаторі Sunrise фірми Tecan (Австрія) із застосуванням реагентів DRG (США). На цьому ж апараті з використанням реагентів DRG досліджували 25(OH)D у 2010 році. Визначення 25(OH)D у плазмі крові у 2011 році проводили на базі відділу клінічної фізіології та патології опорно­рухового апарату ДУ «Інститут геронтології імені Д.Ф. Чеботарьова НАМН України» хемілюмінесцентним методом на аналізаторі Eleksys 2010 (Roche Diagnostics, Німеччина) тест­системами Cobas.

За допомогою апаратно­програмного комплексу «Импе­кард­М» (РБ) оцінювали функцію ендотелію судин перед­пліччя шляхом проведення проби з реактивною гіперемією та досліджували швидкість розширення пульсової хвилі (ШППХ, м/с). Методом реоімпедансографії вимірювали вихідну швидкість кровонаповнення обох передпліч у спокої (після 10–15­хвилинного перебування хворого в горизонтальному положенні) і протягом 5 хвилин після декомпресії манжети, тиск у якій підвищували на 50 мм рт.ст. від початкового. Реактивну гіперемію оцінювали як ендотелійзалежну вазодилатацію (ЕЗВД) — показник відносної зміни від вихідної максимальної швидкості кровонаповнення (Ddz/dt) протягом першої хвилини після припинення оклюзії. ЕЗВД вважалася збереженою, якщо Ddz/dt становив більше ніж 12 %. Ознакою дисфункції ендотелію (ДЕ) І ступеня вважали діапазон значень Ddz/dt від 12 до –2 % через 1 хвилину після зняття манжети, від –2 до –15 % — ІІ ступеня ДЕ, менше –15 % — ІІІ ступеня ДЕ. Еластичність артеріальної стінки вважалася збереженою при ШППХ < 12 м/с.

Статистичну обробку результатів дослідження здійснювали за допомогою пакета прикладних програм Statistica 7.0. Представлення даних відповідало характеру їх розподілу: при нормальному (за критерієм Шапіро — Уїлка) — у вигляді середнього значення й стандартного відхилення (M ± SD), при відмінному від нормального — у вигляді медіани (Me) і міжквартильного розмаху [LQ­UQ]. При нормальному розподілі для перевірки гіпотези про рівність середніх значень двох груп змінної використовували критерій Стьюдента (t). Якщо розподіл змінної не відповідав нормальному, порівняння двох незалежних груп досліджуваної змінної проводили за допомогою тесту Манна — Уїтні. Для оцінки зв’язку між змінними використовували кореляційний аналіз Пірсона (r) і непараметричний кореляційний аналіз Спірмена (R). Для дослідження впливу декількох чинників, а також їх композицій на величину досліджуваного показника застосовувався багатофакторний дисперсійний аналіз ANOVA. Діагностична значимість визначалася за допомогою ROC­аналізу (Receiver Operator Characteristic­аналіз). Нульова гіпотеза відкидалася при рівні p £ 0,05 для кожного з використаних тестів.

Результати

Загальна характеристика обстежених груп подана в табл. 1, з якої видно, що група практично здорових осіб відрізнялася (p < 0,05) від обох груп пацієнтів за більшістю показників, що досліджуються. Групи пацієнтів відрізнялися за статтю (в групі II чоловіки становили 35 % проти 18 % (p = 0,026) у групі III) і САТ, оскільки в групі III осіб з АГ було більше — 46 % проти 30 % у групі II (p > 0,05). Дисперсійний аналіз ANOVA показав вірогідні відмінності (p < 0,05) між групою чоловіків і жінок (40 і 123 відповідно) за масою тіла, ростом, ЧСС за критеріями Kruskal — Wallis і Median test.

Як видно з табл. 2, основні групи, сформовані з використанням одних і тих самих критеріїв включення й виключення, але в різні роки, статистично вірогідно відрізнялися лише за рівнем 25(OH)D у плазмі крові. ЕЗВД була збереженою у 29 % обстежених. Ознаки ДЕ I ступеня діагностовано у 22 % випадків, ДЕ II ст. — у 26 %, ДЕ III ст. — у 23 %. Еластичність артеріальної стінки залишалася збереженою в усіх обстежених з АГ, у групі з ІХС ШППХ більше 12 м/с встановлена в 11 осіб (13 %).

Розбіжність результатів пояснюється тим, що визначення концентрації 25(OH)D у 2010–2011 роках проводилося в різних (сертифікованих) лабораторіях, неідентичними методиками. Тим не менше математичні методи дозволяють об’єднувати різнорідні групи в одну вибірку за допомогою нормування (стандартизації) вихідних даних. У результаті нормування показник втрачає залежність від факторів, за якими він був стандартизований, у даному випадку — рік і методика визначення [13]. Нормально розподілені випадкові величини Х за допомогою лінійного перетворення: z = (x – М)/s (де М і s — відповідно середнє значення та дисперсія досліджуваної ознаки) відносяться до одного й того ж розподілу, що називається стандартним. Для стандартного нормального розподілу Z_{середнє} = 0, а s = 1.

Стандартизувавши таким методом вихідні дані груп, отримуємо однорідні вибірки. Однорідні в сукупності можна об’єднати в одну групу і таким чином отримати про неї більш повну інформацію, а отже, й зробити більш надійні висновки [3].

Згідно з найбільш поширеною класифікацією статусу вітаміну D, дефіцит вітаміну D розцінюється при рівні 25(OH)D у плазмі крові нижче 50 нмоль/л, недостатність — 51–75 нмоль/л і достатній (оптимальний) рівень — вище 75 нмоль/л [4, 5]. Результати аналізу щодо рівня вітаміну D в обстеженого населення, отримані після об’єднання стандартизованих показників вмісту 25(OH)D у плазмі крові у пацієнтів основних груп і осіб групи порівняння (n = 156), свідчать, що понад 95 % обстежених мають дефіцит/недостатність вітаміну D (рис. 1). Не встановлено вірогідних відмінностей за частотою дефіциту/недостатності 25(OH)D між групами і залежно від діагнозу.

Було встановлено вірогідні (p < 0,05) зворотні кореляційні зв’язки між стандартизованим рівнем 25(OH)D і масою тіла (r = –0,21), стандартизованим рівнем 25(OH)D і ІМТ (r = –0,19), стандартизованим рівнем 25(OH)D і ЧСС (r = –0,19). Негативний кореляційний зв’язок між стандартизованим рівнем 25(OH)D і ДАТ (r = –0,17; p < 0,05) був сильнішим у групі чоловіків (r = –0,378; p < 0,05). Вірогідних кореляцій між рівнем 25(OH)D та іншими досліджуваними показниками не встановлено.

Оцінка значущого рівня 25(OH)D у плазмі крові для прогнозу (діагностики) підвищеного САТ проводилася за допомогою ROC­аналізу. Площа під ROC­кривою, що була побудована на підставі даних про рівень 25(OH)Dі величину САТ (рис. 2), дорівнювала 0,611 (95% довірчий інтервал 0,512–0,711; p < 0,05). Оптимальна точка поділу, що дозволяє в 90 % випадків зробити вірогідний висновок (чутливість) про те, що величина САТ у пацієнта понад 140 мм рт.ст. відповідала рівню 25(OH)D 17 нмоль/л (і нижче). При рівні 25(OH)D у плазмі крові 72 нмоль/л (і вище) частка істинно негативних випадків (специфічність) також досягає 90 %, тобто з такою вірогідністю можна виключити у пацієнтів наявність підвищеного САТ.

За допомогою багатофакторного дисперсійного аналізу ANOVA (рис. 3) встановлено, що показники ІМТ і ДАТ спільно вносять вірогідний внесок у величину дисперсії стандартизованого показника рівня 25(OH)D у плазмі крові (F = 4,94, p < 0,03): при підвищених значеннях ДАТ (вище 90 мм рт.ст.) рівень 25(OH)D у плазми крові не залежить від ІМТ, але якщо величина ДАТ не перевищує верхню межу норми (нижче 90 мм рт.ст.), то при нормальному ІМТ рівень 25(OH)D у плазмі крові істотно вище, ніж в осіб з ІМТ > 29 кг/м².

Група пацієнтів із АГ (53 чол.) істотно відрізнялася від групи хворих на ІХС (82 чол.) за такими параметрами, як вік (53,77 ± 6,91 і 63,45 ± 6,50 року відповідно, p = 0,00001), рівень ЛПНЩ у сироватці крові (2,77 ± ± 0,79 і 3,63 ± 1,20 ммоль/л відповідно, p = 0,009) і показники ТГ (1,06 ± 0,42 і 1,67 ± 0,73 ммоль/л відповідно, p = 0,005). Відмінностей у частоті дефіциту/недостатності 25(OH)D у плазмі крові ні в усій вибірці, ні між групами не отримано. У пацієнтів з ІХС (n = 55) встановлена пряма кореляційна залежність між стандартизованим рівнем 25(OH)D у плазмі крові та показником ЕЗВД — Ddz/dt (R = 0,33; p = 0,014), що підтверджує вплив вітаміну D на стан ендотелію судинної стінки й може свідчити про роль недостатності 25(OH)D у патогенезі ІХС.

Таким чином, на підставі отриманих даних можна зробити такі висновки:

1. Поширеність дефіциту вітаміну D у осіб західного регіону Білорусі з кардіоваскулярною патологією дуже висока. Вміст 25(OH)D у плазмі крові нижче 17 нмоль/л асоційований із підвищенням САТ. Встановлено негативний кореляційний зв’язок між рівнем 25(OH)D у плазмі крові і масою тіла, ІМТ, ДАТ. У групі осіб з ІХС встановлена пряма кореляційна залежність між вмістом 25(OH)D у плазмі крові та величиною ендотелійзалежної вазодилатації.