Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 3 (07) 2012
Вернуться к номеру
Алендронат в лечении остеопороза
Авторы: Алексеева Л.И., НИИ ревматологии РАМН, г. Москва
Рубрики: Ревматология, Травматология и ортопедия
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Остеопороз (ОП) сегодня вызывает огромный интерес, обусловленный его высокой распространенностью практически во всех странах. По данным ВOЗ, среди неинфекционных заболеваний ОП занимает 4е место по частоте после болезней сердечнососудистой системы, онкологической патологии и сахарного диабета. Социальное значение ОП прежде всего обусловлено его последствиями — переломами костей конечностей и позвоночника, вызывающими огромные экономические затраты со стороны больного, его семьи и общества в целом. Остеопоротический перелом возникает у каждой 3й женщины и каждого 8го мужчины в возрасте старше 50 лет, приводя к временной нетрудоспособности (инвалидности), ограничению передвижения, самообслуживания и в целом к снижению качества жизни, повышенной смертности, особенно среди лиц пожилого возраста [1]. Самый распространенный, постменопаузальный, ОП связан с ускоренной потерей костной массы у женщин после прекращения менструаций вследствие дефицита эстрогенов. Наиболее быстрая потеря костной массы у женщины происходит в течение первых 5 лет после наступления менопаузы [2]. ОП в постменопаузальном периоде встречается примерно у 30 % женщин, а остеопения отмечается почти у половины. Для женщины в возрасте 50 лет средний риск перелома тела позвонка составляет 15,5 %, шейки бедра — 17,5 %, костей запястья — 16,0 % [3]. У лиц пожилого возраста ОП становится причиной практически всех переломов шейки бедра, а именно эта локализация переломов имеет наиболее драматические последствия, поскольку каждый 5й больной погибает в течение последующих 6 мес., а каждый 3й нуждается в длительном уходе [4].
В России частота ОП и остеопении у женщин старше 50 лет составляет 34 % в поясничном отделе позвоночника и 43 % — в шейке бедренной кости, у мужчин — 27 и 44 % соответственно [5].
Лечение ОП должно быть направлено в первую очередь на снижение риска переломов скелета, что достигается нормализацией процесса костного ремоделирования, а именно подавлением увеличенной костной резорбции и стимуляцией сниженного костеобразования, что приводит к увеличению минеральной плотности кости (МПК), улучшению ее качества и снижению риска новых переломов.
Лекарственная терапия ОП
На сегодняшний день существует достаточно большой спектр лекарственных средств для лечения ОП, используемых в виде моно и комбинированной терапии. Патогенетическая терапия ОП включает препараты, замедляющие костную резорбцию: бисфосфонаты (БФ), деносумаб, кальцитонин, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, эстрогены; медикаменты, преимущественно усиливающие костеобразование (паратиреоидный гормон, фториды, анаболические стероиды, андрогены, гормон роста); средства, оказывающие многоплановое действие на костную ткань (стронция ранелат, витамин D и его активные метаболиты).
Основным критерием эффективности терапии ОП является снижение частоты переломов при 3–5летнем лечении. Помимо этого, оцениваются увеличение минеральной плотности кости (МПКТ), нормализация или улучшение профиля маркеров костного метаболизма и улучшение качества жизни больных (физическая активность, болевой синдром).
Бисфосфонаты
Накоплено достаточно доказательств эффективности и переносимости БФ, рассматриваемых в качестве препаратов первой линии для лечения ОП. БФ известны с XIX в., когда их применяли для смягчения воды в ирригационных системах. В 1960е годы благодаря открытию их способности предотвращать растворение гидроксиапатита БФ пробовали применять для лечения нарушений костного метаболизма при болезни Педжета и гиперкальциемии опухолевого генеза. И сравнительно недавно, в 1990е годы, был показан механизм их действия на примере алендроната [6].
БФ являются синтетическими аналогами пирофосфатов костного матрикса, устойчивыми к расщеплению ферментами, и отличаются от них тем, что центральный атом кислорода заменен атомом углерода (РСР вместо РОРсвязи). В структуру БФ входят две боковые цепи, одна из которых содержит ОНгруппу, увеличивающую физикохимическое связывание БФ с гидроксиапатитом кости, а другая определяет биологическое действие БФ на клетки. Основной механизм действия всех БФ направлен на ингибирование костной резорбции путем подавления активности остеокластов, что приводит к увеличению костной массы. Алендронат относится ко II поколению БФ, содержащих в своей химической структуре один атом азота. Азотсодержащие БФ оказывают более активное антирезорбтивное действие по сравнению с I поколением (клодронат, этидронат). Это обусловлено особенностью метаболизма препаратов: БФ I поколения метаболизируются с образованием соединений, которые являются аналогами аденозинтрифосфата. Эти соединения накапливаются в остеокластах и нарушают их функцию. Аминобисфосфонаты имеют принципиально иной механизм действия: сами они не метаболизируются, но вмешиваются в процесс обмена мевалоната (путем ингибирования фермента фарнезилпирофосфатазы), нарушая дифференцировку предшественников остеокластов и стимулируя апоптоз зрелых клеток. Как было показано в исследованиях in vitro, БФ, проникая в костную ткань, создают высокую концентрацию в лакунах резорбции, уменьшая их глубину.
Кроме того, БФ способствуют увеличению количества остеобластов в губчатой и кортикальной кости, а также снижению секреции остеобластами остеокластстимулирующего фактора.
Все это способствует восстановлению объема кости и повышению ее прочности и приводит к снижению риска переломов. Так, в ходе рандомизированных клинических исследований было выявлено, что повышение МПК в позвоночнике на 6 % или в бедре на 3 % снижает риск переломов позвонков примерно на 39 %, а внепозвоночных переломов — на 46 % [7].
Всасывание БФ происходит частично в желудке, в основном в тонкой кишке. При пероральном приеме биодоступность составляет не более 1–10 %, до 50 % препарата депонируется и сохраняется в костях в течение длительного времени. Всасывание БФ снижается при одновременном приеме пищи, антацидов, солей кальция и железа. БФ не метаболизируются в организме и выводятся с мочой в неизмененном виде. При пероральном применении БФ могут возникать нежелательные реакции со стороны желудочнокишечного тракта (6–30 % случаев): тошнота, рвота, диспептические явления, абдоминальные боли, изъязвления слизистой оболочки желудка и нижних отделов пищевода. Этот риск повышается при одновременном назначении БФ и нестероидных противовоспалительных препаратов. Редко наблюдаются мышечные и головные боли, кожные аллергические реакции и транзиторное повышение температуры.
Алендроновая кислота: клиническая эффективность
Эффективность алендроновой кислоты (алендроната) изучена во многих длительных клинических исследованиях, в которых получены доказательства влияния алендроната на снижение риска всех видов переломов.
Наиболее крупные из них: FOSIT — многоцентровое (153 центра в 34 странах) рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, включавшее 1908 постменопаузальных женщин с ОП, получавших ежедневно в течение 12 мес. 10 мг алендроната [8]; FIT — многоцентровое (11 центров в США) рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование 3658 постменопаузальных женщин, получавших 5 и 10 мг алендроната в течение 3 лет [9], а также длительное 10летнее наблюдение пациентов (исследование FLEX), продолжавших получать 5 и 10 мг алендроната либо переведенных в группу плацебо после 5 лет терапии алендронатом [10]. Во всех исследованиях алендронат показал высокую эффективность, повышая МПК во всех областях измерения от 5,4 % в шейке бедра до 13,7 % в позвоночнике (уровень доказательности А), достоверно снижая частоту переломов в позвоночнике (на 47 %), бедре (на 51–56 %), предплечье (на 48 %), у 64 % больных уменьшалось прогрессирование деформаций позвонков (уровень доказательности А).
По данным исследования FLEX, у пациентов, переведенных на плацебо после 5 лет терапии алендронатом, отмечалось снижение МПК в проксимальных отделах бедра (–2,4 %; 95% доверительный интервал (ДИ) –2,9 %; –1,8 %; p < 0,001) и в поясничном отделе позвоночника (–3,7 %; 95% ДИ –4,5 %; –3,0 %; p < 0,001), однако значения МПК не возвращались к исходному уровню. Через 5 лет общий риск периферических переломов (относительный риск (ОР) 1,00; 95% ДИ 0,76; 1,32) достоверно между группами не различался. При продолжении терапии алендронатом риск клинических переломов позвонков был значительно меньше (5,3 % для плацебо и 2,4 % для алендроната; ОР 0,45; 95% ДИ 0,24; 0,85), но не переломов позвонков, диагностированных при рентгеноморфометрии (11,3 против 9,8 %; ОР 0,86; 95% ДИ 0,60; 1,22). Исследование биопсий подвздошной кости, хотя и небольшое количество, не выявило патологии костной ткани.
В дальнейшем были опубликованы данные Кохрановского систематического обзора [11], анализирующего результаты 11 РКИ (12 068 женщин), проведенных с 1966 по 2007 г., которые свидетельствовали о значимом снижении абсолютного риска переломов позвонков (на 6 %), шейки бедренной кости (на 1 %) и периферических переломов (на 2 %) у больных, получавших терапию алендронатом (уровень доказательности А).
Таким образом, использование алендроната остается актуальным до настоящего времени, и, по мнению многих авторов, препарат является золотым стандартом в лечении ОП. Дальнейшее его изучение привело к созданию пролонгированных форм, дающих возможность интермиттирующего введения, что более рационально с медицинской точки зрения и по соображениям комплайентности.
В нескольких рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях было продемонстрировано, что прием алендроната один раз в неделю в дозе 70 мг терапевтически эквивалентен ежедневной дозе препарата 10 мг. На биопсийном материале не выявлено признаков остеомаляции. Кроме того, для данной формы препарата отмечена лучшая переносимость, в частности меньшая частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочнокишечного тракта [12–16].
Противопоказаниями для терапии алендронатом являются гиперчувствительность к препарату, гипокальциемия, наличие заболеваний пищевода (например, ахалазия или стриктура). Алендронат относительно противопоказан больным с острыми заболеваниями верхних отделов желудочнокишечного тракта. Гипокальциемию и другие нарушения минерального обмена нужно скорректировать до начала лечения алендронатом. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (при значении клиренса креатинина выше 35 мл/мин) коррекции дозы не требуется, при снижении клиренса ниже 35 мл/мин препарат следует назначать с осторожностью.
Алендронат принимают за 30 мин до еды или спустя 2 ч после завтрака, запивая полным стаканом простой воды. Обязательно необходимо сохранять вертикальное положение тела в течение получаса после приема для предупреждения гастроэзофагеального рефлюкса, который может привести к эзофагиту. Прием алендроната нельзя совмещать с другими медикаментами.
Генерические препараты алендроновой кислоты (Осталон®)
В настоящее время известны генерики алендроната, в частности препарат Осталон®, биоэквивалентность которого изучена на 105 здоровых людях (рис. 1).
Постмаркетинговое неинтервенционное исследование препарата Осталон® (1 таблетка содержит 91,35 мг алендроната натрия тригидрат, что соответствует содержанию 70 мг алендроновой кислоты) длительностью 12 мес. (с апреля 2006 по июнь 2007 г.), проведенное в 294 центрах по лечению остеопороза в Венгрии и включавшее 4360 пациентов с остеопорозом, показало хорошую эффективность и переносимость препарата (рис. 2, 3).
Одновременно с БФ необходимо назначать постоянный прием кальция 500–1000 мг в сутки (с пищей или дополнительно) и витамина D 800 МЕ/сут,который служит основным регулятором гомеостаза кальция и фосфора в организме человека и необходим для нормальной минерализации костей. Витамин D усиливает всасывание ионов кальция и фосфора в тонкой кишке и снижает их выделение почками. Известно, что ионы кальция всасываются в основном в проксимальной части тонкой кишки, при этом только 10 % всасывается пассивно, а подавляющая часть кальция (90 %) — путем активного механизма, контролируемого витамином D. В костной ткани витамин D3 повышает активность остеобластов и способствует минерализации костного матрикса. Витамин D3 поступает с пищей растительного происхождения, а также образуется в коже из витамина D2 под действием ультрафиолетовых лучей. Вместе с тем необходимо учитывать, что усваивается только 50 % поступающего с пищей витамина D, а это, наряду с небольшим числом солнечных дней в большинстве стран Европы, северных областях и средней полосе России, приводит к его дефициту. По данным немецких исследователей, дефицит витамина D3 обнаружен у 84,7 % больных с ОП и остеоартрозом [17].
Кроме того, уменьшение продукции витамина D3 ведет к нарушению нормального функционирования нервномышечного аппарата. Рецепторы 1,25(ОН)2D находятся на мембране мышечных клеток, регулируя транспорт кальция и фосфатов, участвуют в процессах мышечного сокращения. Дефицит витамина D3 вызывает нарушение двигательной активности, координации движений, повышая риск падений, особенно у пожилых больных. Дальнейшие исследования показали, что снижение уровня 1,25дигидроксивитамина D может приводить не только к нарушению минерального обмена, но и к развитию миопатии, проявляющейся слабостью проксимальных мышц, изменением походки, возникновением затруднений при вставании с постели и со стула. H. Bischoff и соавт. [18] показали, что у пожилых людей старше 65 лет наблюдается обратная корреляция между концентрацией 1,25дигидроксивитамина D в сыворотке крови и силой разгибания в коленном суставе. Позднее они выявили ассоциацию между нормальным уровнем витамина D и более высокой мышечной силой рук, лучшей способностью вставать со стула и меньшим риском падений [19]. Это еще раз подтверждает целесообразность применения препаратов витамина D у больных ОП с целью оптимизации нервномышечной функции и профилактики падений, в большинстве случаев приводящих к переломам.
Необходимость сочетанного приема антирезорбтивного препарата с витамином D и кальцием обусловила создание препарата Осталон® КальцийД, который представляет собой комбинацию таблеток, содержащих алендроновую кислоту в дозе 70 мг (№ 4), и таблеток, содержащих холекальциферол — активную форму витамина D — 400 МЕ (10 мкг) и кальция карбонат 600 мг ионизированного кальция (№ 28). Подобная форма выпуска удобна для пациентов, поскольку включает полный набор препаратов, необходимых для лечения ОП в течение месяца, и, следовательно, способствует повышению комплайентности.
Биодоступность колекальциферола в комбинации с алендроновой кислотой сходна с его биодоступностью при изолированном приеме. Биодоступность алендроновой кислоты при приеме натощак (за 2 ч до еды) составляет 0,64 %, T1/2 — 72 ч, конечное T1/2 (выведение из костной ткани) — более 10 лет. Таблетки, содержащие алендроновую кислоту, назначают по 70 мг 1 раз в неделю. Таблетки, содержащие комбинацию колекальциферола и кальция карбоната, назначают по 1 таблетке ежедневно, не ранее чем через 3 ч после приема алендроновой кислоты.
Осталон® КальцийД назначают при постменопаузальном ОП, снижая риски развития переломов, в том числе бедренной кости и компрессионных переломов тел позвонков; при ОП у мужчин, уменьшая риски развития переломов; при глюкокортикоидном ОП, а кальций и витамин D, входящие в состав препарата Осталон® КальцийД, дополняют действие алендроновой кислоты, повышая эффективность препарата.
Индекс лекарственных препаратов: алендроната натрия тригидрат: Осталон® («Гедеон Рихтер», ОАО)
Материал предоставлен компанией «Рихтер Гедеон», Украина
1. Lips P. Epidemiology and predictors of fractures associated with osteoporosis // Am. J. Med. — 1997. — 103 (2A). — 311.
2. Davidson M.R. Pharmacotherapeutics for osteoporosis prevention and treatment // J. Midwifery Womens Health. — 2003. — 48. — 3952.
3. Nguyen T.V., Center J.R., Eisman J.A. Osteoporosis: underdiagnosed and undertreated // Med. J. — 2004. — 180 (5). — 1822.
4. Heaney R.P. Advances in therapy for osteoporosis // Clin. Med. Res. — 2003. — 1 (2). — 939.
5. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Эпидемиология остеопороза и переломов: Руководство по остеопорозу / Под ред. проф. Л.И. Беневоленской. — М.: БИНОМ, 2003. — С. 1053.
6. Fleisch H. Development of bisphosphonates // Breast. Cancer. Res. — 2002. — 4 (1). — 304.
7. Hochberg M.C., Greenspan S., Wasnich R.D. Changes in bone density and turnover explain the reductions in incidence of nonvertebral fractures that occur during treatment with antiresorptive agents // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — 87. — 158692.
8. Pols H.A., Felsenberg D., Hanley D.A. et al. Multinational, placebocontrolled, randomized trial of the effects of alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass: results of the FOSIT study. Fosamax International Trial Study Group // Osteoporos Int. — 1999. — 9 (5). — 4618.
9. Black D.M., Thompson D.E., Bauer D.C. et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — 85 (11). — 411824.
10. Black D.M., Schwartz A.V., Ensrud K.E. et al. FLEX Research Group. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Longterm Extension (FLEX): a randomized trial // JAMA. — 2006. — 296 (24). — 292738.
11. Wells G.A., Cranney A., Peterson J. et al. Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women // Cochrane Database Syst. Rev. — 2008. — 23 (1). — CD001155.
12. Schnitzer T., Bone H.G., Grepaldi G. et al. Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis // Aging. Clin. Exp. Res. — 2000. — 12. — 112.
13. Rizzoli R., Greenspan S.L., Bone G. 3rd et al. TwoYear Results of OnceWeekly Administration of Alendronate 70 mg for the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis // J. Bone Mineral Research. — 2002. — 17 (11). — 198896.
14. Simon J.A., Lewiecki E.M., Smith M.E. et al. Patient preference for onceweekly alendronate 70 mg versus oncedaily alendronate 10 mg: a multicenter, randomized, openlabel, crossover study // Clin. Ther. — 2002. — 24 (11). — 187186.
15. Greenspan S., FieldMunves E., Tonino R. et al. Tolerability of onceweekly alendronate in patients with osteoporosis: a randomized, doubleblind, placebocontrolled study // Mayo Clin. Proc. — 2002. — 77 (10). — 104452.
16. Lanza F., Sahba B., Schwartz H. et al. The upper GI safety and tolerability of oral alendronate at a dose of 70 milligrams once weekly: a placebocontrolled endoscopy study // Am. J. Gastroenterol. — 2002. — 97 (1). — 5864.
17. Breijawi N., Eckardt A., Pitton M.B. et al. Bone mineral density and vitamin D status in female and male patients with osteoarthritis of the knee or hip // Eur. Surg. Res. — 2009. — 42 (1). — 110.
18. Bischoff H.A., Stahelin H.B., Urscheler N. et al. Muscle strength in the elderly: its relation to vitamin D metabolites // Arch. Phys. Med. Rehabil. — 1999. — 80 (1). — 548.
19. Bischoff H.A., Conzelmann M., Lindemann D. et al. Selfreported exercise before age 40: influence on quantitative skeletal ultrasound and fall risk in the elderly // Arch. Phys. Med. Rehabil. — 2001. — 82 (6). — 8016.