Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 3 (07) 2012

Костная система, механизмы ее ремоделирования в основном остаются без внимания врачей­гастроэнтерологов, несмотря на очевидное поражение костной ткани при гепатитах, циррозах печени (ЦП), панкреатитах, билиарной дисфункции, синдроме мальабсорбции, воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) и т.д. Привлечение внимания гастроэнтерологов и терапевтов к состоянию костной ткани при гастроэнтерологической и гепатобилиарной патологиях обусловливают несколько важных факторов:

— значительные успехи в лечении основных форм гастроэнтерологической и гепатобилиарной патологии с использованием современных лекарственных средств привели к увеличению продолжительности жизни пациентов и поставили вопрос о его качестве;

— широкое внедрение трансплантации печени в клиническую практику поставило вопрос о состоянии различных систем и органов, нарушения в которых влияют на течение посттрансплантационного периода и смертность пациентов;

— появление новых информативных неинвазивных методов исследования минеральной плотности костной ткани (МПКТ), ее структуры, возможности исследования активности костного обмена сделали доступным определение структурно­функционального состояния костной ткани при гастроэнтерологической патологии [5, 16, 19, 28].

Исследования многих авторов свидетельствуют о том, что в 70–90 % случаев болезни органов пищеварения сочетаются между собой, а с возрастом — сопровождаются поражением других органов и систем. Одно­временное течение нескольких болезней, каждая из которых негативно влияет на клинические проявления, формирование коморбидности, особенно у пациентов старших возрастных групп, довольно часто недооценивается врачами, становится причиной диагностических ошибок, приводит к однобокости лечения и негативно влияет на профилактику осложнений. На самом деле скорость развития дефицита костной массы возрастает после наступления менопаузы и ускоряется при наличии хронических болезней [28, 43, 61].

Актуальность проблемы остеодефицитных состояний при патологии органов пищеварения обусловлена в первую очередь синдромами мальдигестии и мальабсорбции с нарушением усвоения минеральных и органических веществ. Кроме того, такие пациенты вынуждены соблюдать диету, иногда строгую, что обусловливает вынужденную несбалансированность питания. Также при некоторых состояниях необходимо подавлять секреторную активность желудка, назначая ингибиторы протонной помпы [40, 74]. Нарушение усвоения кальция также может быть следствием оперативных вмешательств [20].

В регулировании кальциевого гомеостаза принимают участие многие органы и системы. Наибольшую роль в этих процессах играет костная система, где депонируется данный микроэлемент, а также органы пищеварительной системы, участвующие в обмене экзо­ и эндогенного кальция, печень и почки, которые обеспечивают промежуточные и конечные звенья его обмена. Таким образом, роль пищеварительного канала в поддержании кальциевого гомеостаза несомненна. Это, в свою очередь, свидетельствует о том, что патологические процессы и хронические заболевания любого органа пищеварительного тракта несомненно негативно отражаются на метаболизме кальция, способствуя формированию гипокальциемии и, в конечном счете, снижению минеральной плотности костной ткани.

Нарушения минеральной плотности костной ткани и остеопороз при экзокринной недостаточности поджелудочной железы и панкреатите

Одним из заболеваний органов пищеварения, приводящих к развитию остеопороза, является хронический панкреатит (ХП), особенно с нарушением экзокринной функции поджелудочной железы [5]. Хронический панкреатит — это воспалительное заболевание поджелудочной железы, характеризующееся фокальными некрозами в сочетании с диффузным или сегментарным фиброзом и развитием функциональной недостаточности органа [4]. Панкреатическая недостаточность может протекать как с общим снижением выработки всех ферментов, так и с изолированным уменьшением продукции одного из них, но именно ферментная недостаточность определяет тяжесть течения заболевания и качество жизни больных с ХП [19]. Дефицит экзокринной функции поджелудочной железы в большинстве случаев наблюдается на поздних стадиях болезни, когда прогрессирование процессов фибротизации железы обусловливает снижение продукции ферментов, что, в свою очередь, способствует появлению клинических признаков мальабсорбции. Однако экзокринная недостаточность может развиваться и на ранних стадиях болезни из­за уменьшения объема функционирующей паренхимы. Некоторые авторы указывают, что при снижении экзокринной секреции до 5–10 % от нормы появляются выраженные стеаторея и креаторея [8, 14]. Клинически наиболее значима стеаторея. Она приводит к мальабсорбции, прежде всего жирорастворимых витаминов А, D, Е, К.

В основе развития остеопении у больных ХП лежат разнообразные механизмы и процессы, в первую очередь — нарушения всасывания витамина D и гипокальциемия, обусловленная избыточным выделением кальция в связи с образованием мыл в толстой кишке и синдромом мальабсорбции [49]. Клиническими проявлениями дефицита жирорастворимых витаминов в организме могут быть боли в костях, повышенная их ломкость и склонность к судорожным сокращениям мышц (гиповитаминоз D), нарушения в системе свертывания крови в виде кровоточивости (гиповитаминоз К), снижение зрения в темноте, повышение сухости кожи (гиповитаминоз А) [4]. Последствием дефицита витамина D являются также снижение абсорбции кальция, повышение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) и нарушение процессов минерализации костной ткани. У больных ХП присутствуют и другие факторы риска остеопении: повышенная активность провоспалительных цитокинов, курение, прием алкоголя, а также ограничения в питании вследствие постоянного болевого синдрома [36]. Установлено, что хроническое воспаление в поджелудочной железе сопровождается выработкой провоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)­1, ИЛ­6, фактор некроза опухоли a — ФНО­a), которые способны усиливать функциональную активность остеокластов и тем самым стимулировать костную резорбцию.

Секреция поджелудочной железы является сложным процессом, в регулировании которого участвуют многие факторы внешней и внутренней среды. Несмотря на более чем столетний период исследований механизмов регулирования секреторной деятельности железы, изучены они недостаточно. И все же не вызывает сомнений, что регулирование секреторного процесса поджелудочной железы осуществляется нервной системой и разными гуморальными факторами. Ионы Са²⁺ и являются теми универсальными средствами передачи внеклеточного сигнала в клетку и ее ответной реакции на гормоны и нейротрансмиттеры [4, 20, 34]. Сегодня можно считать доказанным положение о центральной роли кальция в запуске и координации экструзии ферментов клетками пищеварительных желез [7, 44, 48].

Синтез и транспортировка ферментов и электролитов через систему межклеточных и внутриклеточных мембран энергетически обеспечивается АТФазной активностью при участии ионов кальция. Кроме того, результаты исследований свидетельствуют, что удаление внеклеточного кальция подавляет экструзию амилазы ацинарных клеток поджелудочной железы [7, 63]. Также определено, что продуцирование секретина, панкреозимина и ферментов поджелудочной железы является кальцийзависимым процессом. Так, кальций способствует высвобождению панкреозимина слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки и опосредует его действие на панкреоциты, участвует в регулировании сократительной деятельности сфинктера Одди [66, 81]. Кальций также принимает участие в стимулировании высвобождения ферментов ацинарных клеток, активизации ферментов и стабилизации структуры их молекул [7, 20, 33].

Для адекватной работы поджелудочной железы большое значение имеет содержание кальция в панкреатическом соке. Его концентрация в поджелудочной железе значительно более низкая, чем в крови, и изменяется в зависимости от фазы секреции железы, а также от характера и силы стимуляции. О роли кальция в секреторной деятельности поджелудочной железы свидетельствуют наблюдения, согласно которым при ХП концентрация кальция в панкреатическом соке снижается параллельно уменьшению дебета ферментов [11]. Поскольку экструзия ферментов является кальцийзависимым процессом, гипокальциемия обусловливает уменьшение стимуляции экзокринной деятельности поджелудочной железы и нарушает экскреторную функцию органа. Эти данные подчеркивают исключительно важную роль ионов кальция в развитии и прогрессировании патологии поджелудочной железы. Гипокальциемия приводит к недостаточной секреторной (экскреторной) активности поджелудочной железы, а экскреторная недостаточность обусловливает синдром мальабсорбции и, как следствие, гипокальциемию. Таким образом, замыкается порочный круг, лежащий в основе не только внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, но и нарушений костного метаболизма [20, 25].

Ионы кальция также стимулируют секрецию соляной кислоты, которая является косвенным стимулятором панкреатической секреции. Кроме того, они принимают непосредственное участие в регулировании мышечных сокращений, а следовательно, нарушения кальциевого метаболизма можно рассматривать как один из факторов дисфункции сфинктера Одди. Последняя является одним из главных патогенетических факторов в развитии болезни. Состояние сфинктерного аппарата также может влиять на кальциевый обмен, что будет способствовать увеличению потерь микро­элемента с желчью при гипотонусе сфинктера или препятствовать процессам всасывания за счет уменьшения выделения желчных кислот в кишечнике при гипермоторных дискинезиях [57].

Схема развития гипокальциемии как основного патогенетического фактора в развитии остеопороза при ХП представлена на рис. 1.

Существует еще слишком мало убедительных сообщений о роли дефицита витамина D у молодых пациенток с ХП, а также о влиянии D­дефицита на тяжесть заболевания [76]. Однако проведенные исследования указывают, что сывороточные уровни 1,25­дигидро­ксивитамина D (1,25(OH)₂D) были значительно снижены при ХП по сравнению со здоровыми женщинами, кроме этого, уровень фекальной эластазы­1 коррелировал с тяжестью ХП и уровнем витамина D [76]. Дефицит витамина D имеет значительное негативное влияние на метаболизм костной ткани, которое усиливается при недостаточности поджелудочной железы и длительном злоупотреблении алкоголем [37]. Таким образом, дефицит витамина D является еще одним значимым фактором в развитии остеопороза при ХП [6].

При ХП остеопения ассоциирована с дефицитом кальцидиола и кальцитриола, который встречается у 43,4 и 40 % больных соответственно [28]. Риск развития остеопении, обусловленный дефицитом кальцидиола, у женщин в постменопаузе составляет 1,48 (1,26–1,75; 95% доверительный интервал (ДИ)), у женщин с сохраненной менструальной функцией — 2,4 (1,47–3,78; 95% ДИ), у мужчин — 1,59 (1,15–2,22; 95% ДИ).

Первые исследования частоты остеопении при ХП с выраженной экскреторной недостаточностью вы­явили, что минеральная плотность кости не коррелирует с возрастом, секрецией бикарбонатов, экскрецией фекального жира, объемом стула, показателями минерального обмена, длительностью алкоголизма или средним потреблением алкоголя [61]. Остеопения была установлена у 10 пациентов из 40 обследованных, остеопороз — у 2 больных. Однако последующие многочисленные исследования подтвердили высокую частоту диагностирования остеопороза и остеопении у больных с ХП. Так, в исследовании S.N. Duggan et al. (2012) [36] у 34 % больных с ХП (средний возраст — 47,9 года) выявлен остеопороз по сравнению с 10,2 % в контрольной группе. Таким образом, при ХП нарушения минеральной плотности костной ткани выявляются втрое чаще, чем у здоровых. Исследователи делают вывод, что, учитывая бремя остеопороза, все пациенты с ХП должны проходить скрининг на остеопороз [19, 25, 36].

В одном из отечественных исследований указывается, что у 75 % пациентов с ХП выявлены нарушения минеральной плотности костной ткани: остеосклероз — у 10 %, остеопенический синдром I ст. — у 20 %, ІІ ст. — у 14 %, III ст. — у 17 %, остеопороз — у 24 % пациентов [3]. Среди 95 обследованных остеодефицит в возрасте до 45 лет встречался преимущественно у мужчин (71,4 %), в возрасте 46–60 лет — преимущественно у женщин (68,8 %), после 60 лет — исключительно у женщин (100 %). Выраженность изменений в костной системе, как правило, коррелирует с диарейным синдромом и степенью амилазной недостаточности [18].

Согласно результатам российского исследования, вторичный остеопороз может диагностироваться у 19–35 % больных ХП независимо от пола. Среди женщин в постменопаузе с ХП у 24–54 % встречается первичный постменопаузальный остеопороз, не связанный с заболеванием ПЖ, а у 46–76 % женщин в постменопаузе может выявляться комбинированный вариант остеопороза — постменопаузальный, отягощенный вторичным остеопорозом, связанным с хроническим поражением поджелудочной железы [25].

Так, среди больных ХП остеопения встречается у 64,1 % (54,1–73,6; 95% ДИ) женщин и у 48,9 % (34,6–63,2; 95% ДИ) мужчин. У 39 % женщин с ХП и сниженной МПКТ остеопения была обусловлена менопаузой, у 47 % отмечается сочетание постменопаузального и вторичного остеопороза, а у 14 % женщин вторичная остеопения развивается на фоне хронического панкреатита. У мужчин в 74 % случаев встречалась вторичная остеопения, у 9 % она развивалась на фоне снижения уровня тестостерона, у 17 % была идиопатической. Основными популяционными факторами риска при ХП являются женский пол и менопауза, клиническими факторами риска — длительность заболевания более 10 лет и экзокринная недостаточность поджелудочной железы. Сочетание менопаузы и экзокринной недостаточности увеличивает риск развития остеопении в 2,67 раза [5, 25, 26].

Остеопороз и остеопения чаще всего встречаются у больных ХП длительностью более 10 лет (87,5 % пациентов), а у больных с длительностью заболевания менее 10 лет снижение МПКТ отмечалось в 38,1 % случаев; достоверность различий по критерию Фишера (р) между этими двумя подгруппами больных составляла 0,017 [26].

Течение ХП преимущественно алкогольного генеза (79 % обследованных) коррелировало со сниженной массой тела, а развитие остеопороза у этих пациентов — с выраженностью стеатореи [43]. H. Dujsíková с соавт. (2010) [38] отметили, что основными причинами развития остеопороза при ХП являются дефицит витамина D, длительный прием алкоголя в анамнезе и продолжительность заболевания. В общей сложности остеопатия при ХП выявляется у 39 % пациентов, среди них остеопения диагностирована у 26 % больных, остеопороз — у 5 %, остеомаляция — у 8 % [37]. Большая частота метаболических остеопатий при прогредиентном течении и высокой стадии ХП связана прежде всего с мальабсорбцией кальция и витамина D. При инициальных стадиях болезни потери костной массы могут быть связаны с дисбалансом интестинальной микрофлоры и нарушением абсорбции витамина D.

Во многих исследованиях установлено, что основным клиническим фактором развития панкреатической остеодистрофии/остеопатии является выраженность стеатореи [36, 56, 72], а вот наличие инкреторной недостаточности не влияет на развитие нарушений костной ткани.

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы, проявляющаяся уменьшением уровня фекальной эластазы­1, может гораздо чаще встречаться у больных с остеопорозом, чем предполагалось ранее [55]. Снижение экзокринной функции поджелудочной железы при пониженном уровне фекальной эластазы­1 представляется наиболее вероятной причиной уменьшения уровня циркулирующих метаболитов витамина D₃ у пациентов с остеопорозом [55].

Таким образом, развивающаяся экзокринная недостаточность ПЖ приводит к увеличению частоты нарушения МПКТ и усугублению потерь костной ткани. Изучение особенностей метаболизма костной ткани показало, что в группе больных с эндокринной недостаточностью поджелудочной железы имеются особенности нарушения регуляции метаболизма костной ткани, основными из которых являются дефицит витамина D и вторичный гиперпаратиреоз. Причиной вторичного гиперпаратиреоза было снижение уровня витамина D₃, о чем свидетельствовало уменьшение уровня 25(ОН)D₃ в сыворотке крови, выявленное у 68 % больных [6].

Интересные данные получены при обследовании мужчин с ХП. Так, экзокринная недостаточность отмечалась у 76 % больных, а остеопения — у 48,9 %; вторичный гиперпаратиреоз — у 74 % больных с остеопенией, из них у 88 % он развивался на фоне дефицита витамина D, у 12 % вторичный гиперпаратиреоз не был сопряжен с дефицитом витамина D, но отмечалось повышенное выделение с калом солей жирных кислот (мыл). Таким образом, из 23 мужчин с остеопенией основной причиной у 74 % больных был вторичный гиперпаратиреоз, а у 9 % наиболее вероятным фактором, приведшим к снижению МПКТ, являлся гипогонадизм, который подтверждался снижением уровня тестостерона [26].

Таким образом, ХП является одним из факторов риска снижения МПКТ; у больных ХП в равной степени поражается как трабекулярная, так и кортикальная костная ткань; ведущим клиническим фактором риска снижения МПКТ является длительность заболевания и выраженность экскреторной недостаточности. Сочетание менопаузы и экзокринной недостаточности у женщин повышает риск остеопении/остеопороза. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы приводит к увеличению дефицита витамина D до 50 %, а вторичного гиперпаратиреоза — до 47 % по сравнению с больными с ХП и сохраненной функцией железы [5, 26, 38].

Нарушения минеральной плотности костной ткани и остеопороз при желчнокаменной болезни и постхолецистэктомическом синдроме

Известно, что витамин D, влияющий на состояние МПКТ, относится к жирорастворимым витаминам, а нормальные процессы липолиза обеспечиваются адекватным количеством желчных кислот. В связи с этим логично предположить, что дефицит желчных кислот может отражаться на всасывании витамина D и приводить к нарушению МПКТ. По данным литературы хорошо известно, что 90 % синтеза витамина D происходит в печени, где осуществляется первая реакция гидроксилирования холекальциферола и кальциферола при участии микросомального фермента 25­гидроксилазы [27]. Основное физиологическое значение желчных кислот заключается в эмульгировании жиров, образовании липоидно­желчных комплексов. Кроме того, желчные кислоты активизируют панкреатическую липазу, а в связи с этим облегчают всасывание жирорастворимых витаминов, в частности витамина D [9]. Установлено, что при постхолецистэктомическом синдроме (ПХЭС) и желчнокаменной болезни (ЖКБ) билиарная недостаточность определяется более чем в 87 % случаев [10]. В свою очередь, недостаточное и/или несвоевременное поступление желчи в двенадцатиперстную кишку может приводить к нарушению всасывания не только липидов, но и жирорастворимых витаминов. Таким образом, билиарная недостаточность является одной из причин нарушения всасывания кальция и витамина D и может оказывать негативное влияние на МПКТ [9].

Однако до настоящего времени остается окончательно не выясненным, в какой степени сочетание различных факторов риска может оказывать влияние на снижение МПКТ при билиарной патологии. В частности, отсутствуют ответы на принципиальные вопросы: существует ли и насколько выражена зависимость между степенью билиарной недостаточности, сопровождающей холецистолитиаз, и снижением МПКТ. Кроме того, не установлено, существует ли и насколько выражена зависимость между билиарной недостаточностью, развившейся в результате холецистолитиаза, перенесенной холецистэктомии, и снижением МПКТ [28].

В российском исследовании при обследовании пациентов с ЖКБ нормальная МПКТ отмечалась у 42,6 % больных, у 57,4 % выявлена остеопения и/или остеопороз. Таким образом, распространенность остеопении в группе больных с ЖКБ, в том числе перенесших холецистэктомию, может колебаться в пределах 55,3–61,7 % (95% ДИ) [12]. При этом дефицит витамина D отмечался у 69 % больных с ЖКБ.

Развитие билиарной недостаточности при ЖКБ и ПХЭС приводит к увеличению активности кальций­регулирующих гормонов в связи с нарушением фосфорно­кальциевого баланса. Установлено, что основной причиной нарушения обмена кальция на фоне билиарной недостаточности является снижение уровня витамина D [47]. Именно билиарная недостаточность у больных ЖКБ и ПХЭС сопровождается увеличением риска развития остеопении независимо от популяционных факторов риска, относительный риск развития остеопении находится в прямой зависимости от степени билиарной недостаточности [13].

На встречаемость дефицита МПКТ у больных ЖКБ оказывают влияние известные популяционные факторы риска остеопороза: менопауза, снижение индекса массы тела, возраст. Не исключается и влияние заболевания, течение которого сопровождается увеличением распространенности дефицита МПКТ у больных, особенно у перенесших холецистэктомию. Таким образом, ЖКБ усугубляет риск развития остеопении у больных с популяционными факторами риска. Снижение МПКТ у больных ЖКБ происходит в равной степени как в кортикальной, так и в трабекулярной костной ткани, что свидетельствует о полиэтиологичности остеопении в данной группе больных. Таким образом, пациентам, перенесшим холецистэктомию, в план обследования необходимо включать проведение денситометрии костной ткани с целью раннего выявления нарушений МПКТ [28].

Нарушения минеральной плотности костной ткани и остеопороз при хронических заболеваниях печени

Разнообразные нарушения состояния костной ткани при заболеваниях печени принято называть печеночной остеодистрофией, которая диагностируется, по данным разных исследователей, у 40–75 % больных с хроническими заболеваниями печени (ХЗП). Формирование остеопенического синдрома и остеопороза при патологии печени является мультифакторным, а патогенетические механизмы этого процесса достаточно сложны и неоднозначны [16].

Исследования состояния костной ткани и установление возможных патогенетических причин при ХЗП имеют достаточно давнюю историю. Еще в 60­е годы прошлого века было доказано, что хронические гепатиты (ХГ) высокой активности и особенно циррозы печени вызывают гепатогенную остеодистрофию, состоящую из трех типов: остеомаляции, остеопороза и периостальных реакций [53]. В настоящее время считают, что частота остеомаляции при ХЗП преувеличивается, а частой реакцией костной ткани при хронических гепатитах и циррозах печени является остеопороз. Так, при обследовании 107 больных ЦП у 39 % диагностирован остеопороз, тогда как остеомаляция не была установлена ни у одного больного [35].

Наиболее быстрые и интенсивные потери костной массы происходят при аутоиммунном гепатите, аутоиммунном циррозе и первичном билиарном циррозе (ПБЦ) печени [31, 39]. Именно с холестатических заболеваний печени началась история изучения метаболических заболеваний костей в гепатологии. Окончательно было доказано, что остеопения и остеопороз возникают как общие осложнения холестатических заболеваний печени, их распространенность колеблется от 10 до 56 % [58]. Отчетливое снижение МПКТ встречается в 4 раза чаще у пациентов с ПБЦ, чем в конт­роле. Это заболевание чаще сопровождается остеопенией, чем другие холестатические заболевания печени, такие как первичный склерозирующий холангит и гемохроматоз.

Проблема гепатогенных остеопений приобрела особое значение в связи с возможностями трансплантации печени. Как правило, трансплантация проводится пациентам в терминальной стадии ХЗП, течение которой сопровождает многочисленные коморбидные состояния, в том числе и остеопороз [78]. Функциональная активность «новой» печени не способна сразу скорректировать нарушенный костный метаболизм, а накопление костной массы происходит весьма медленно (ведь костная ткань — наиболее инертная система в нашем организме) [64]. Установлено, что в течение 4–6 месяцев после трансплантации печени идет активный процесс потери костной ткани (до 16 %) [65], что связано с высоким костным обменом, который отмечается в послеоперационном периоде. Применение иммуносупрессивной терапии в посттрансплантационном периоде еще в большей степени нарушает хрупкий костный гомеостаз. Поэтому высокая частота остеопороза у пациентов перед трансплантацией печени значительно осложняет течение после­операционного течения и увеличивает риск возникновения переломов костей [78]. Так, при обследовании 243 пациентов, требующих трансплантации печени, у 36,6 % диагностирован остеопороз, у 48,1 % — остеопения и только у 15,2 % больных состояние костной ткани было в норме [64]. Еще в одном исследовании снижение МПКТ до уровня остеопороза в поясничном отделе позвоночника наблюдали у 63 % пациентов с терминальной стадией ЦП, требующих проведения трансплантации печени [30]. Имеющиеся данные указывают, что распространенность переломов костей после пересадки печени колеблется от 17 до 65 %.

Патогенез развития остеопороза при ХЗП сложен и многогранен. На состояние костной ткани и костный метаболизм оказывают влияние этиология болезни (вирусный или алкогольный генез), активность заболевания, степень функциональной недостаточности печени, выраженность холестатического компонента [15, 16, 41, 73]. Дополнительными факторами ускоренных потерь костной массы являются период пост­менопаузы у женщин, низкий индекс массы тела и прием ГК. На рис. 2 схематически изображен патогенез развития остеопороза при ХЗП.

На сегодня определены основные факторы риска развития остеопороза и остеопенического синдрома при ХБП. Установлено, что формирование гепатогенной остеопатии патогенетически связано с течением ХГ и ЦП и является важным симптомокомплексом этих заболеваний. При исследовании методом DXA поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости у больных хроническим алкогольным гепатитом остеопороз диагностирован у 12,6 и 7,8 % больных соответственно, остеопенический синдром — у 72,8 и 71,8 % пациентов. При алкогольном ЦП остеопороз в вышеуказанных отделах определен соответственно у 37,5 и 28,1 % больных, остеопенический синдром — у 60,9 и 69,5 % пациентов; при ЦП HCV­этиологии остеопороз в поясничном отделе выявлен у 30,4 % больных, в области шейки бедренной кости — у 20,3 %, остеопенический синдром — соответственно у 69,5 и 75,4 % [16].

При циррозах печени HCV­ и HBV­этиологии отмечается увеличение концентрации паратгормона с формированием синдрома вторичного гиперпаратиреоза, обусловливающего патогенетические особенности процессов ремоделирования. При ХБП также установлен дефицит активных метаболитов витамина D, особенно при заболеваниях алкогольной этиологии и в стадии декомпенсации [68]. 74 % пациентов имели недостаточность и дефицит 25­гидроксивитамина D, что коррелировало с тяжестью течения ЦП и смертностью. Течение циррозов печени у мужчин ассоциируется со снижением концентрации тестостерона в крови; степень снижения определяется степенью гепатоцеллюлярной недостаточности и не зависит от этиологических факторов [42]. Одним из потенциальных механизмов развития остеопороза при ХЗП является недостаточное формирование костной ткани в связи с вредным воздействием веществ, таких как билирубин и желчные кислоты, или токсическим действием алкоголя или железа на остеобласты [42].

Течение хронических алкогольных гепатитов и циррозов печени связано с дисбалансом продукции цитокинов, что проявляется увеличением концентрации провоспалительных (ИЛ­1b, ИЛ­6, ФНО­a) и уменьшением содержания противовоспалительных (ИЛ­4, ИЛ­10) интерлейкинов и зависит от активности патологического процесса и гепатоцеллюлярной недостаточности [17]. Гиперцитокинемия вследствие недостаточного клиренса их печенью обусловливает негативное влияние на костный метаболизм, приводя к активации остеокластической резорбции.

ХЗП ассоциируются также со значительными нарушениями минерального обмена, что, в свою очередь, зависит от этиологических факторов и тяжести заболевания. Частым нарушением минерального обмена у больных с ХГ является тенденция к гипокальциемии, гипомагниемии и гиперкальциурии; у больных ЦП — статистически значимая гипокальциемия на фоне повышенных потерь кальция с мочой, гиперфосфатурия и гипомагниемия. Можно утверждать, что нарушения минерального обмена являются еще одним патогномоничным симптомом ХЗП. Гипокальциемия одновременно является триггерным фактором развития вторичного гиперпаратиреоза, свойственного ЦП, особенно в терминальных стадиях [60].

Нарушения минеральной плотности костной ткани и остеопороз при заболеваниях кишечника

Распространенность случаев снижения минеральной плотности кости у пациентов с болезнью Крона (БК) и хроническим язвенным колитом (ЯК) варьирует в широких пределах, но обычно поражаются около 25 % пациентов с БК и ЯК [69, 70]. Нарушения костного ремоделирования также ассоциируются с заболеваниями, сопровождающимися синдромом нарушенного всасывания (глютеновая энтеропатия, синдром короткой тонкой кишки) [1].

Целиакия (глютеновая энтеропатия) — заболевание тонкой кишки аутоиммунной природы, характеризующееся развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в ответ на введение глютена — белка злаковых, содержащегося в пшенице, ржи и ячмене, у лиц, генетически предрасположенных к заболеванию. Долгие годы существовало убеждение, что целиакия — болезнь детского возраста, но в настоящее время установлено, что целиакия не является редким заболеванием: распространенность ее в некоторых группах населения может достигать 1 : 200 и даже 1 : 100 [45, 46]. Отмечена тенденция к увеличению числа больных среди лиц среднего и пожилого возраста [22].

К нарушению костного ремоделирования и снижению МПКТ у данной группы больных чаще всего приводят нарушенное всасывание кальция и жирорастворимого витамина D, длительно текущее хроническое воспаление и глюкокортикоидная терапия. Именно в кишечнике витамин D регулирует всасывание кальция путем его связывания с локализованными в энтероцитах тонкой кишки рецепторами как в результате облегченной диффузии (с участием кальцийсвязывающих белков — кальбиндина DK 28 и кальбидина DK 9), так и с помощью Са²⁺­АТФазы (активного транспорта) [2, 6]. Нарушение всасывания в кишечнике является основной причиной дефицита витамина D, приводящего к снижению абсорбции и уровня кальция, а также повышению концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке крови (вторичный гиперпаратиреоз) и, как следствие, к нарушению процессов ремоделирования и минерализации костной ткани. Таким образом, у больных с глютеновой энтеропатией и пострезекционным синдромом недостаточное поступление кальция из желудочно­кишечного тракта связано не столько с его алиментарным дефицитом, сколько с синдромом нарушенного всасывания в кишечнике вследствие гиперрегенераторной атрофии ворсинок тонкого кишечника. В результате этого поддержание нормального уровня кальция возможно только за счет его усиленной мобилизации из костной ткани, что обеспечивается повышенным уровнем паратгормона. Так, Valdimarsson и соавт. (2000) [79] при исследовании МПКТ у 105 больных целиакией установили ее выраженное снижение при вторичном гиперпаратиреозе. У этих больных МПКТ не восстанавливалась даже после 3 лет соблюдения аглютеновой диеты (АГД). При нормальном уровне паратиреоидного гормона МПКТ нормализовалась после 2 лет соблюдения АГД.

Из 47 обследованных больных c целиакией МПКТ оказалась сниженной у 37 (79 %) больных. У 49 % МПКТ уменьшилась до уровня остеопении, а у 30 % пациентов обнаружен остеопороз. Среди больных с остеопенией (49 %) уровень 25(ОН)D₃ был снижен до уровня недостаточности у 25 %. У пациентов с нормальной МПКТ (21 %) не отмечалось снижения 25(ОН)D₃, свидетельствующего о его дефиците, а у всех больных с остеопорозом наблюдали дефицит кальцидола [2]. Кроме того, у пациенток с целиакией на фоне менопаузы отмечалось не снижение, а повышение уровня ПТГ. Так, гиперпаратиреоз выявлен у 45 % больных в постменопаузе и у 22 % женщин репродуктивного возраста. Помимо вторичного гиперпаратиреоза, у больных целиакией в постменопаузе с остеопорозом и остеопенией отмечался и дефицит витамина D (у 38 %). У 30 % пациенток с сохраненной менструальной функцией выявлено снижение витамина D.

Течение и патогенез целиакии характеризуются синдромами хронической диареи и нарушенного всасывания, играющими ведущую роль в возникновении нарушений минерализации костной ткани и развитии остеопороза. В последние годы стало известно, что в патогенезе глютен­чувствительной энтеропатии большое значение имеют иммунные нарушения, в частности повышение активности Т­лимфоцитов, натуральных киллеров, В­клеток, что приводит к гиперпродукции цитокинов, вызывая воспалительный процесс [77]. Это прежде всего ИЛ­2, ­6, интерферон­g, ФНО­a [54]. Активация В­клеток приводит к образованию специфических антител и запуску аутоиммунных механизмов [29]. Иммунные механизмы и гиперцитокинемия являются дополнительными факторами рарефикации костной ткани при целиакии [71].

Остеопороз и целиакия часто встречаются вместе, особенно в пожилом возрасте, сочетая факторы риска и обусловливая быструю потерю костной массы. Принимая во внимание, что примерно 1 % от общего населения имеют целиакию [51], необходимо наладить скрининговые обследования пациентов с недифференцированной остеопенией и/или остеопорозом на предмет целиакии. И наоборот, все пациенты с глютеновой энтеропатией должны проходить денситометрические исследования.

Таким образом, основными клиническими факторами, влияющими на риск снижения МПКТ, являются несоблюдение больными аглютеновой диеты и тяжесть синдрома нарушенного всасывания, а основными патогенетическими факторами остеопении/остеопороза, обусловленными целиакией, — вторичный гиперпаратиреоз на фоне снижения всасывания кальция, витамина D и высокая иммунологическая активность заболевания [1, 50].

Схема развития остеопении при целиакии схематически представлена на рис. 3.

Одной из нерешенных проблем в гастроэнтерологии были и остаются воспалительные заболевания кишечника, к которым относятся БК и ЯК, так как по тяжести течения, частоте осложнений и летальности они занимают одну из ведущих позиций в структуре болезней пищеварительной системы. Отсутствие единого взгляда на проблему ВЗК среди практикующих врачей, поздняя диагностика, неадекватное лечение приводят к развитию осложнений, инвалидизации лиц трудоспособного возраста и летальному исходу [23]. Необходимо отметить, что ВЗК являются заболеваниями с самой высокой частотой мышечно­суставных осложнений и внекишечных проявлений среди всех заболеваний желудочно­кишечного тракта. К ним относят периферические артриты, односторонние (реже — двухсторонние) сакроилеиты, тендиниты, фибромиалгию, остеопороз и остеопоротические переломы.

Основными патогенетическими факторами развития остеопороза при воспалительных заболеваниях кишечника являются возраст, применение глюкокортикоидов (ГК), недостаточное питание (мальнутриция), низкая масса тела, мальабсорбция витаминов D и К, кальция, иммобилизация, гипогонадизм, хроническое воспаление высокой активности, приводящее к дисбалансу в системе RANK/RANKL/OPG, курение [75]. Но основными и наиболее значимыми факторами снижения МПКТ являются применение глюкокортикоидов [21] и выраженность воспаления.

Глюкокортикоиды являются основой лечения хронических воспалительных заболеваний, поэтому важно признать их негативное влияние на костное ремоделирование. Они подавляют синтетические функции остеобластов, индуцируют их апоптоз, снижают кишечную абсорбцию кальция и увеличивают его почечную экскреции [21]. Пациенты, длительно принимающие пероральные ГК, подвергаются повышенному риску развития остеопороза со значительными потерями костной массы в первые месяцы лечения.

Существует огромное количество информации о роли воспаления при БК и неспецифическом ЯК и развитии остеопороза [23]. Иммунологические исследования свидетельствуют, что главную роль в инициации и усилении воспаления играет активация Т­клеток. Доказано, что при ВЗК повышено число активированных Т­лимфоцитов, особенно тех, которые играют цитотоксическую роль и выделяют цитокины (NK­клетки). Воспалительный процесс как при ЯК, так и при БК сопровождается повышением уровня цитокинов макрофагального происхождения (ИЛ­1, ­12, ФНО­a). Причем последний цитокин играет решающую роль в генезе воспалительных реакций при ВЗК [24, 80]. Так, при БК характерные гранулемы Пирогова — Лангханса формируются при обязательном участии ФНО­a. Дисрегуляция иммунного ответа приводит к тому, что бактериальные антигены непрерывно активируют Т­клетки, которые утратили толерантность к антигенам нормальной кишечной флоры. Это и становится ключевым механизмом патогенеза ВЗК [23].

Уровни провоспалительных цитокинов — стимуляторов остеокластической резорбции — ФНО­a, ИЛ­1a, ­1b, ­6, ­11, ­17, трансформирующего фактора роста a, эпидермального фактора роста и простагландина Е₂ значительно повышены у пациентов с ВЗК [32].

Недавние исследования продемонстрировали, что изменения в системе RANKL/OPG могут быть ответственны за потерю костной ткани у пациентов с ВЗК. Плазменные уровни OPG и RANKL коррелируют с МПКТ и активностью ВЗК [62]. В исследовании A.R. Moschen et al. (2005) [62] было продемонстрировано, что уровень OPG в плазме крови больных БК был повышен в 2,4 раза, а при ЯК — в 1,9 раза. Увеличенные уровни OPG могут представлять собой постоянный гомеостатический ответ, который пытается «повернуть вспять» RANKL­ или ФНО­a­управляемый остеокластогенез, влияя таким образом на поддержание нормальной массы костей. Однако повышенные уровни цитокинов обусловливают хроническое воспаление в кишечнике, одновременно изменяют соотношение RANKL/OPG [59].

Распространенность остеопении и остеопороза у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника значительно варьирует в зависимости от изучаемой популяции и дизайна исследования, но колеблется от 22–77 до 17–41 % соответственно [67, 75]. В 2009 году Американская ассоциация гастроэнтерологов предложила систему ведения пациентов с ВЗК для раннего выявления и предупреждения последствий остеопороза [52]. Данная система предусматривает обязательное проведение денситометрического обследования пациентов с ВЗК в случае приема ГК более 3 месяцев, женщин в период постменопаузы и мужчин старше 50 лет, при наличии низкоэнергетических переломов, а также в случае гипогонадизма. В зависимости от полученного значения Т­критерия разработаны лечебные и профилактические стратегии.

Таким образом, костная ткань выступает органом­мишенью при хронической патологии пищеварительного тракта, на который направлена воспалительная агрессия и накладывают отпечаток многочисленные биохимические, метаболические и гормональные нарушения. Поэтому пациенты с хроническими заболеваниями гепатобилиарной системы и желудочно­кишечного тракта представляют группу риска развития вторичного остеопороза. Это обусловливает необходимость формирования групп наблюдений и разработки специальных реабилитационных мероприятий [16, 19, 28]. Высокая частота развития осложнений со стороны костной системы требует особого мастерства от врача­гастроэнтеролога в знании не только основной гастроэнтерологической патологии, но и в раннем распознавании остеопороза и назначении адекватных лечебных и профилактических мероприятий, способных предотвратить осложнения в виде остеопоротических переломов и улучшить качество жизни пациентов.