Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 4 (08) 2012

Введение. Остеопорозом страдает каждая третья женщина в постменопаузальном периоде и более половины — после 70 лет. Наряду с первичным остеопорозом потеря минеральной плотности кости происходит также при многих заболеваниях (эндокринных, воспалительных, гематологических, гастроэнтерологических и др.) или лекарственной терапии (например, глюкокортикоидный остеопороз). Развитию вторичного остеопороза способствует ряд диффузных болезней соединительной ткани, в том числе ревматоидный артрит (РА). РА является распространенным аутоиммунным заболеванием, которым страдает 1–2 % взрослого населения независимо от расы и географических условий, при этом 70 % больных составляют женщины. Вторичный остеопороз при РА является весьма актуальной клинической проблемой, так как он влияет на течение основного заболевания, определяя не только количество остеоида и минеральную плотность, но и качество кости — ее микроархитектонику. В основе вторичного остеопороза лежит дисбаланс костного ремоделирования, определяющий степень прогрессирования заболевания и выраженность деструкции костной массы. Ведущим фактором риска остеопороза при РА является изменение баланса провоспалительных цитокинов, обладающих способностью стимулировать резорбцию костной ткани. Патофизиологические изменения в организме женщины при развитии РА в постменопаузальном периоде характеризуются, с одной стороны, нарастанием костной резорбции, чему способствует активное аутоимммунное воспаление, а с другой — недостаточностью эстрогенов, играющих важную роль в развитии и прогрессировании остеопороза при РА.

Актуальным является изучение возможностей ингибирования резорбции костной ткани и стимулирования костеобразования, что уменьшит скорость возникновения остеопороза у больных РА.

Недостаточно изученным является влияние кальций­регулирующих гормонов и дефицита микроэлементов (магний, цинк, марганец, бор, медь), необходимых для ремоделирования кости. Актуальность данного исследования определяется также необходимостью разработки терапии остеопороза, включающей комплекс препаратов кальция, базисных препаратов, с оценкой эффективности.

Цель исследования: повысить эффективность терапии вторичного остеопороза у женщин в пост­менопаузе, страдающих ревматоидным артритом, путем коррекции дисбаланса костного ремоделирования с применением комбинированной антиостеопоротической терапии.

Материалы и методы. В период 2008–2011 гг. проведено скрининговое денситометрическое обследование 212 женщин в постменопаузе, страдающих ревматоидным артритом, для выявления у них остеопороза. Всего было выявлено 90 больных РА, что составило 42,45 % от всех обследованных, имевших диагностические признаки остеопороза. Они и вошли в окончательную выборку исследования.

Критерии включения в исследование: женский пол, состояние менопаузы, возраст не старше 61 года, РА 2­й (умеренной) активности процесса по DAS28, 2­й и 3­й рентгенологической стадии по Штейнброкеру, с функциональной недостаточностью суставов 2–3­й степени, информированное согласие пациенток.

Критерии исключения: активность ревматоидного артрита 1­й степени при 1­й и 4­й рентгенологических стадиях и функциональной недостаточности 1­й степени; прием препаратов, обладающих остеопоротическим действием, — цитостатических средств (за исключением метотрексата и лефлуномида), солей золота, антиконвульсантов, алюминий­содержащих антацидов, тиреоидных гормонов; гиперпаратиреоз, острая и хроническая почечная и печеночная недостаточность, увеличение уровня паратгормона (ПТГ) выше 10 % от верхней границы референтного интервала; наличие более 2 переломов тел позвонков или внепозвоночных переломов. Комплайентность лечения у наблюдаемых больных была не менее 80 %. В качестве базисного средства лечения РА использовался цитостатик метотрексат в дозах 7,5 или 10 мг в неделю или лефлуномид 20 мг ежедневно, в качестве противовоспалительных препаратов ряду пациенток назначались преднизолон или метипред в индивидуально подобранных дозах — соответственно от 5 до 10 мг и от 4 до 8 мг в сутки. Диагноз РА был поставлен на основании диагностических и классификационных критериев воспалительных ревматических заболеваний института ревматологии РАМН (1998), остеопороза — стандартов диагностики, разработанных Е.Л. Насоновым (2001) и Российской ассоциацией по остеопорозу (2003).

Исходные характеристики обследованного контингента больных: возраст — 53,60 ± 5,62 года, длительность заболевания ревматоидным артритом — 13,7 ± 3,2 года, длительность заболевания остеопорозом — 6,7 ± 0,3 года и длительность менопаузы — 4,2 ± 0,6 года.

Больные, принимавшие участие в исследовании на протяжении 6 месяцев, были рандомизированы в 3 группы. Пациенткам 1­й группы (n = 30) назначался комплексный препарат кальцемин адванс по 1 таблетке 2 раза в день во время еды. Женщинам 2­й группы (n = 30) — бивалос в дозе 2 г 1 раз в сутки на ночь. Больным 3­й группы (n = 30) осуществлялась комбинированная терапия препаратами кальцемин адванс по 1 табл. 2 раза в сутки во время еды и бивалос в дозе 2 г в сутки на ночь (через 2 часа после ужина).

Оценка пациентками общей выраженности болей в суставах и позвоночнике и их динамики при лечении определялась по визуально­аналоговой шкале (100 мм); подсчитывалось число болезненных и припухших суставов. Активность РА характеризовали согласно DAS28. Изучение количественных параметров качества жизни проводилось при использовании общих вопросников EQ­5D (русифицированная версия) — многоаспектного неспецифического опросника. К лабораторным методам диагностики относились параметры минерального обмена — общий и ионизированный кальций сыворотки крови, маркер костеобразования — остеокальцин, костная резорбция мониторировалась по показателю дезоксипиридинолина (ДПИД). Использовалась денситометрия с определением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) на аппарате DTX­200 (Osteometer).

Результаты и их обсуждение. Для изучения эффективности и переносимости кальцемина адванс была сформирована 1­я группа наблюдения, в которую были включены 30 женщин в постменопаузальном периоде (средний возраст — 54,6 ± 4,3 года), получавшие фармакотерапию этим препаратом по 1 таблетке 2 раза в день во время еды, курс — 6 мес. Больные этой группы страдали ревматоидным артритом в среднем в течение 13,50 ± 2,75 года. Динамика клинических показателей у больных 1­й группы не отразила достоверного влияния проводимой терапии на клинические проявления остеопороза, т.е. на выраженность вертеброгенного болевого синдрома. Препарат кальцемин адванс не влиял на показатели острофазового воспаления, так как не обладал противовоспалительным эффектом, а дополнительного назначения лекарственных препаратов этой группе не проводилось. Прием препарата кальцемин адванс статистически значимо не изменил показателей костного ремоделирования, не вызвал восстановления баланса костного метаболизма и определил необходимость назначения антиостеопоротических лекарственных препаратов. Исходное среднее значение T­критерия в данной группе составило –3,60 SD (95% доверительный интервал 3,78–3,38). При оценке эффективности фармакотерапии кальцемином адванс по сравнению с исходными данными не было отмечено статистически достоверных изменений МПКТ. До лечения кальцемином адванс у пациенток 1­й группы среднее значение МПКТ составляло 0,276 г/см², а после — 0,280 г/см². Констатирован умеренный прирост плотности кости с увеличением МПКТ на 1,85 % (р = 0,063), что объясняется неспособностью кальцемина адванс восстановить дисбаланс костного ремоделирования.

Для оценки особенностей фармакологического действия бивалоса, базисного препарата для лечения постменопаузального остеопороза, была сформирована 2­я группа наблюдения, в которую были включены 30 женщин в постменопаузальном периоде (средний возраст — 53,9 ± 6,7 года), которые страдали РА в среднем 11,50 ± 4,27 года. Динамика клинических показателей у больных 2­й группы отразила достоверное влияние проводимой терапии на клинические проявления остеопороза по сравнению с результатами в 1­й группе. Так, болевой вертеброгенный синдром грудного отдела позвоночника после лечения во 2­й группе уменьшился до 38,00 ± 2,35 по сравнению с 56,00 ± 2,35 в 1­й группе (р = 0,0012), а поясничного отдела — до 42,00 ± 3,66 по сравнению с 60,00 ± 3,84 в 1­й группе (р = 0,0018). Таким образом, у больных 2­й группы уменьшился болевой вертеброгенный синдром, что позволило им расширить двигательный режим и повысить способность к самообслуживанию. Лабораторные показатели острофазового воспаления во 2­й группе после лечения не изменились, за время наблюдения не было отмечено статистически значимой динамики содержания общего и ионизированного кальция сыворотки крови, что говорит об отсутствии корригирующего влияния бивалоса на минеральный обмен. Оценивая динамику состояния костного ремоделирования, следует отметить достоверные изменения показателей остеосинтеза и резорбции кости, характеризующиеся нарастанием процессов костеобразования с повышением уровня остеокальцина до 6,1 ± 1,1 во 2­й группе по сравнению с 3,8 ± 1,0 в 1­й группе (р = 0,002). Отмечено снижение костной резорбции с достоверным уменьшением уровня ДПИД в сыворотке крови до 4,3 ± 1,4 во 2­й группе по сравнению с 15,8 ± 1,7 в 1­й группе (р < 0,001). При сравнительной оценке данных денситометрии у пациенток 2­й группы по отношению к 1­й группе отмечен статистически значимый прирост плотности кости с увеличением МПКТ на 2,5 %, что обусловлено способностью бивалоса индуцировать синтез костной ткани на фоне одновременного угнетения резорбции. До лечения бивалосом МПКТ у пациенток 2­й группы составляла 0,283 г/см², а после — 0,290 г/см² (р = 0,027).

В 3­й группе наблюдалось 30 женщин, средний возраст которых составил 51,5 ± 4,6 года, страдавших ревматоидным артритом на протяжении 11–18 лет (в среднем 14,3 ± 3,6 года). Динамика клинических показателей у больных 3­й группы, получавших бивалос и кальцемин адванс, продемонстрировала достоверное влияние терапии на параметры болевого вертеброгенного синдрома, при этом констатировалась максимальная эффективность снижения болей по сравнению с другими группами наблюдения, болевой вертеброгенный синдром в грудном отделе составлял 22,10 ± 1,16, а в поясничном отделе — 31,50 ± 1,97 (р < 0,05). Результаты исследований минерального обмена показывают его оптимизацию со смещением средних значений общего и ионизированного кальция крови от минимальных значений до верхней границы референтного интервала.

Мониторирование показателей остеосинтеза и резорбции костной ткани отразило умеренный синергизм действия бивалоса и кальцемина адванс, способствующий активации синтетических процессов в кости, что подтверждается повышением остеокальцина до 7,8 ± 1,2 (р = 0,002) и угнетением костной резорбции со значительным снижением ДПИД — 3,5 ± 1,9 (р < 0,001). В результате комбинированной терапии бивалосом и кальцемином адванс отмечался достоверный прирост МПКТ на 3 %, что подчеркивает максимальную эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией бивалосом или кальцемином адванс. До исследования плотность кости у пациенток в среднем составляла 0,272 г/см², а после — 0,281 г/см² (р = 0,021). В повышении МПКТ следует особо подчеркнуть роль действия бивалоса с нарастанием остеосинтеза и снижением распада кости при оптимально корригирующем влиянии на минеральный обмен кальцемина адванс.

Оценка качества жизни по многоаспектному опроснику EQ­5D показала, что параметры EQ­5D статистически достоверно не изменились в 1­й группе наблюдения (р > 0,05). Результаты терапии у пациенток, принимавших бивалос, свидетельствуют об улучшении показателей основных сфер опросника. Комбинированная терапия бивалосом и кальцемином адванс приводила к улучшению способности к самообслуживанию за собой, выполнению повседневных мероприятий в совокупности со снижением тревожно­депрессивного синдрома. Основой такого воздействия является потенцирование эффекта бивалоса, базисного антиостеопоротического препарата первой линии, способного усиливать остеосинтез на фоне уменьшения резорбции кости в сочетании с назначением кальцемина адванс, восполняющего дефицит кальция за счет сочетания карбонатной и цитратной солей в комплексе с активным метаболитом витамина D (альфакальцидолом) и микроэлементами.