Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 4 (08) 2012

Введение. Кости с возрастом истончаются, становятся менее прочными и упругими. Частично это объясняется тем, что примерно после 35 лет вымывание из костей кальция идет более интенсивно, нежели его отложение в костной ткани. У женщин потеря минеральной плотности кости напрямую связана с возрастным дефицитом эстрогенов [1]. Золотым стандартом терапии остеопороза является назначение бисфосфонатов. К одной из основных причин снижения приверженности к антирезорбтивной терапии пациентами (на 36 %) относятся возникновение нежелательных явлений или симптомы реакции острой фазы (СРОФ). По данным последних исследований, механизм действия бисфосфонатов опосредован блокадой ключевого фермента синтеза холестерина — фарнезилдифосфатсинтазы (ФДС) [4]. Продукты мевалонатного пути синтеза холестерина «ниже» действия ФДС нивелируют стимулирующее действие аминобисфосфонатов на мононуклеарную клеточную культуру. Продукты, синтезированные «выше» действия ФДС, активируют пролиферацию g/d­Т­клеток CD3+ популяции. Аминобисфосфонаты не напрямую стимулируют пролиферацию и активацию g/d­Т­клеток CD3+ популяции, вызванные ингибированием ФДС и внутриклеточным накоплением изопентилдифосфата и диметилаллил­дифосфата. Активация пролиферации этих клеток индуцирует развитие реакции острой фазы в ответ на терапию бисфосфонатами [2, 3]. Кроме того, при приеме пероральных форм бисфосфонатов отмечаются нежелательные эффекты на желудочно­кишечный тракт: нарушение глотания, эзофагит, образование язв пищевода и желудка.

Цель исследования: в открытом проспективном исследовании оценить переносимость золедроновой кислоты и возможности профилактики реакции острой фазы на фоне лечения у женщин с постменопаузальным остеопорозом в течение 36 месяцев.

Материалы и методы. В соответствии с поставленной целью обследовано 225 женщин с постменопаузальным остеопорозом. Все пациентки получили антирезорбтивную терапию золедроновой кислотой в дозе 5 мг, кратностью внутривенного введения 1 раз в год. Из основной группы исследования сформированы дополнительные: 93 пациенткам терапия золедроновой кислотой проводилась повторно и 30 — в третий раз.

В работе был проведен анализ реакции острой фазы (РОФ) в стационаре, с помощью опроса по телефону, в течение последующих 14 дней после инфузии и ретроспективно в период повторных визитов.

Результаты. В день проведения внутривенной инфузии и последующие 2 дня 48,9 % (n = 110) пациентов проводили профилактику РОФ парацетамолом по схеме: 1000 мг х 3 р/д, 3 дня. Симптомы РОФ на фоне профилактики отмечались у 39 % (n = 43) пациенток. Причем у всех пациентов СРОФ развились через 12–24 часа после инфузии золедроновой кислоты. Среди тех, кому не проводили профилактику, РОФ развилась у 65,3 % (n = 75), у 34,7 % (n = 40) пациенток нежелательных явлений отмечено не было (рис. 1). В целом у 48,4 % (n = 109) пациенток были зафиксированы симптомы реакции острой фазы различной тяжести.

Как представлено на рис. 2, после проведения профилактики нежелательных явлений заметно сокращалось возникновение всех вышеперечисленных симптомов на фоне первой инфузии золедроновой кислоты (р < 0,05). После 2­й и 3­й инфузии золедроновой кислоты профилактику симптомов РОФ мы не проводили. После 2­й инфузии симптомы РОФ были отмечены у 27,9 % (n = 26), после 3­й — у 6,6 % (n = 2) из 30 пациенток (р > 0,05) (рис. 3). В большинстве случаев нежелательные явления соответствовали легкой степени тяжести и продолжались не более 3 дней.

Среди пациенток, которым не проводили профилактику РОФ и которые получали терапию золедроновой кислотой впервые, повышение температуры тела регистрировали у 27,5 % (n = 62) пациенток: от 37,5 до 38 °С — у 12,9 % (n = 29), от 38 до 38,5 °С — у 13,3 % (n = 30), от 38,5 до 39 °С — у 1,3 % (n = 3). После проведения профилактики СРОФ только у 6,3 % (n = 7) пациенток зафиксировано повышение температуры тела от 37,5 до 38 °С (р < 0,05). Продолжительность симптомов РОФ у пациенток без профилактики СРОФ до 3 дней отмечена у 68 % (n = 51), 3–7 дней — у 25,3 % (n = 19), более 7 дней — у 6,7 % (n = 5). У пациенток, получавших парацетамол, продолжительность СРОФ до 3 дней, наблюдали у 67,4 % (n = 29), 3–7 дней — у 32,6 % (n = 14) женщин. Таким образом, у большинства пациенток отмечали симптомы РОФ легкой и умеренной степени тяжести, продолжительностью до 3 дней (рис. 4).

 Симптомы РОФ были разделены по степени тяжести. У большинства пациенток без профилактики (77,3 %) отмечали легкую степень тяжести симптомов, 2­я (средняя) степень тяжести диагностирована у 16 % (n = 12) пациенток и 3­я (тяжелая) степень СРОФ была отмечена у 6,7 % (n = 5). На фоне терапии парацетамолом нами была зарегистрирована в основном легкая 62,8 % (n = 27) и умеренная степень тяжести СРОФ — 34,9 % (n = 15). Тяжелая степень отмечена только у 1 пациентки (2,3 %) (рис. 4). В структуре РОФ преобладали слабость, озноб, боли в костях и мышцах, гипертермия. Причем у пациенток, которые не получали парацетамол, были зафиксированы ранее неописанные СРОФ. У 4,2 % (n = 5) пациенток после инфузии отмечали отеки и припухлость в области межфаланговых, лучезапястных суставов. У 3,4 % (n = 4) женщин регистрировали боли в области грудной клетки, не связанные с заболеванием сердца (приступы опоясывающей боли, чувство сдавления за грудиной, затруднение дыхания). У 3,4 % (n = 4) женщин выявлены признаки иридоциклита (рис. 5) (р < 0,05). После второй инфузии золедроновой кислоты у 26 пациенток (27,9 %) из 93 развились нежелательные явления. При проведении анализа тяжести СРОФ, легкая степень отмечалась у 24 (91,7 %), умеренная — у 2 (8,3 %). Продолжительность СРОФ, в основном до трех дней, регистрировали у 21 (80,8 %) пациентки, от 3 до 7 дней — у 5 (19,2 %). После третьей инфузии нежелательные явления отмечали только у 2 (6,7 %) пациенток из 30. СРОФ носили легкий характер и длились не более трех дней (р < 0,05).

Обсуждение. В нашем исследовании была проведена подробная регистрация всех симптомов РОФ на фоне терапии золедроновой кислотой. При оценке симптомов РОФ мы регистрировали все жалобы, как объективного характера, так и субъективные. Более высокую частоту СРОФ в работе мы можем частично объяснить отсутствием группы плацебо и более молодым возрастом женщин в сравнении с пациентками — участницами исследования HORIZON­PFT. К наиболее частым нежелательным явлениям относились общее недомогание, гриппоподобный синдром, боли в мышцах и суставах легкой степени тяжести. С каждой последующей инфузией золедроновой кислоты количество и степень тяжести СРОФ значительно уменьшалось. Эффективность профилактики симптомов РОФ парацетамолом составила 26,3 % (р < 0,05). Следует отметить, что в нашем исследовании пациентки были значительно моложе — медиана возраста составила 59 лет в отличие от исследования HORIZON PFT, средний возраст участниц которого был равен 73 годам. По некоторым данным, возраст имеет обратную корреляционную взаимосвязь с нежелательными явлениями на фоне терапии азотсодержащими бисфосфонатами. Чем больше возраст, тем меньше вероятность возникновения СРОФ. Скорее всего, это связано в возрастными изменениями иммунной системы и особенностями синтеза провоспалительных цитокинов [5]. В нашем исследовании более молодой возраст объясняет более высокую частоту возникновения нежелательных явлений.

Таким образом, терапия золедроновой кислотой является в целом хорошо переносимой и безопасной. Все симптомы эффективно купировались приемом парацетамола. С каждой последующей инфузией количество и тяжесть симптомов РОФ уменьшалась. Нежелательные явления развивались в 2,5 раза чаще при использовании золедроновой кислоты впервые. При проведении профилактики парацетамолом СРОФ встречались в 1,7 раза реже, уменьшались их длительность и степень тяжести. При проведении повторных инфузий вероятность реакций острой фазы достоверно снижалась.