Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 4 (08) 2012

Межпозвоночный диск и суставной хрящ являются высокоспециализированными структурами. Из­за отсутствия кровеносных сосудов поступление регуляторных и питательных веществ происходит путем диффузии, в обеспечении которой важную функцию выполняет межклеточное вещество. Дестабилизация макромолекулярной организации матрикса приводит к нарушению процессов диффузии, что сопровождается снижением плотности клеток и прогрессированием дегенеративных изменений.

Матрикс суставного хряща и межпозвоночного диска — это сложно организованная структура, представленная коллагеном II типа, протеогликанами, гиалуроновой кислотой и неколлагеновыми белками.

Аггрекан — это крупный протеогликан, один из важнейших компонентов матрикса. Его функцией является противодействие механическим нагрузкам и обеспечение осмотического давления, необходимого для нормального функционирования клеток и тканей. Аггрекан, как структурный протеогликан, играет важную роль во взаимодействиях «клетка — клетка» и «клетка — матрикс» благодаря способности связываться с гиалуроновой кислотой и коллагеном [1]. Функциональная способность аггрекана зависит от соотношения в нем гликозаминогликанов (ГАГ/аггрекан).

Составной частью аггрекана является стержневой белок (protein core), с N­ и C­терминальных отделами, различающимися своей организацией (рис. 1). В N­терминальном отделе располагаются два глобулярных домена (ГД1 и ГД2), отделенные друг от друга интерглобулярным белковым доменом (ИГД). В вышерасположенных регионах аггрекана находятся кератансульфаты и хондроитинсульфаты. В С­терминальном отделе присутствует глобулярный белок ГД3 [2, 3]. Каждому из доменов присуща специфическая функция.  ГД1 выступает в качестве посредника между хондроцитами и сетью макромолекул матрикса, а также ингибирует модификацию гликозаминогликанов, что играет ключевую роль в конт­роле качества протеогликана. ИГД — это домен аггрекана, чувствительный к различным протеиназам. ГД2 и ГД3 — домены, контролирующие прикрепление цепей гликозаминогликанов, также они влияют на секрецию гликозаминогликанов. Структура аггрекана изменяется с возрастом как в межпозвоночном диске, так и в суставном хряще. При этом возрастает количество цепей кератансульфатов, снижаются хондроитинсульфаты.

Аминокислотная последовательность аггрекана в суставном хряще человека и крысы составляет около 75 %, что делает это лабораторное животное адекватной моделью для исследований.

Необходимые аминокислоты, формирующие белки, а также гликозаминогликаны синтезируются в клетки, затем путем экзоцитоза они ее покидают. В матриксе происходит самосборка цепей аггрекана и связь с другими макромолекулярными компонентами матрикса (рис. 2). 100–150 гликозаминогликанов присоединяются к стержневому белку. Около 200 молекул аггрекана могут связываться с одной молекулой гиалуроновой кислоты с образованием агрегата длиной около 8 мкм.

Суставной хрящ является уникальной тканью, свойства которой обеспечиваются взаимодействием множества макромолекул. Аггрекан выступает как протеогликан, обеспечивающий стабилизацию матрикса суставного хряща и лубрикацию. В суставном хряще содержится около 10 % протеогликанов, среди которых основу составляют крупные макромолекулы аггрекана. Семейство аггреканов включает и небольшие агрегаты, такие как версикан, нейрокан, бревикан и клеточный поверхностный рецептор CD44.

Деградация аггрекана в суставном хряще как с возрастом, так и при остеоартрозе осуществляется матриксными металлопротеиназами (1, 2, 3, 7, 8, 9 и 13) и аггрекиназой [5], что приводит к нарушению его организации и функционирования. Продукты деградации в виде фрагментов аггрекана обнаруживаются в синовиальной жидкости (рис. 2) и индуцируют синовит.

За синтез аггрекана отвечает ген ACAN [6]. Мутация гена может привести к дисплазии, а нехватка аггрекана может быть сопряжена с различными артритами, в том числе и с ревматоидным артритом, а также и с другими заболеваниями суставов. Иногда к нехватке аггрекана может быть причастен фермент ADAMTS5.

В литературе имеются данные о полиморфизме цепей хондроитинсульфата, присутствующих в смежных областях аггрекана, определенных как ХС1­домен. Выявлены аллельные отличительные особенности этих доменов, имеющие место у пациентов с остеоартрозом [3]. Полиморфизм аггрекана открывает дополнительные возможности для прогнозирования риска развития остеоартроза, что обусловливает актуальность исследований в этом направлении.

Межпозвоночный диск. При дегенерации межпозвоночного диска уменьшается количество протеогликанов за счет фрагментации, потери цепей гликозаминогликанов, что снижает осмотическое давления и нарушает гидратацию диска. Однако даже при дегенерации диска его клетки сохраняют способность к продуцированию аггреканов, имеющих нормальное строение [7].

Доказана важная функция аггрекана в ингибировании роста нервов и сосудов в хрящевых тканях. В норме в межпозвоночном диске нервные волокна обнаруживаются только в краевых отделах фиброзного кольца [8, 9]. Дегенерация межпозвоночных дисков сопровождается врастанием нервов в краевые отделы фиброзного кольца и студенистое ядро [8]. На врастающих нервных волокнах обнаруживаются рецепторы фактора роста нервов. Известно, что фактор роста нервов экспрессируется хондроцитоподобными клетками фиброзного кольца и студенистого ядра [10]. Имеется четкая корреляция между выраженностью дегенерации в диске и экспрессией фактора роста нервов. Неоиннервация диска связана с развитием поясничных дискогенных болей [11].

В дегенеративном диске обнаруживаются также кровеносные сосуды, проникающие из фиброзного кольца в студенистое ядро. Неоваскуляризация характерна также для грыжи диска.

Дегенерация межпозвоночного диска, как и суставного хряща, осуществляется металлопротеиназами и аггрекиназой.

До настоящего времени доказано, что аггрекан подавляет как рост нервов [12], так и миграцию эндотелиальных клеток [13]. Потеря аггрекана из матрикса межпозвоночного диска сопровождается врастанием сосудов и нервов в межпозвоночный диск и его прогрессирующей дегенерацией. Этот эффект зависит, в частности, от гликозилирования хондроитинсульфатов и кератансульфатов на мономере аггрекана.

Несмотря на сходство аггрекана в суставном хряще и межпозвоночном диске, выявлены определенные отличия. Так, аггреканы диска имеют меньшие размеры, в них более высокое содержание кератансульфатов.

Таким образом, в функционировании суставного хряща и межпозвоночного диска в норме, а также в сложном патогенезе дегенеративных нарушений в этих структурах определенную роль играет аггрекан.