Международный эндокринологический журнал 6 (46) 2012

Хронический аутоиммунный тиреоидит с эу- или гипотиреозом является распространенным состоянием, которым страдает более 10 % женщин и 2 % мужчин. Было предложено несколько гипотез, объясняющих патогенез этого заболевания. Существуют генетические предпосылки к развитию заболевания: так, пациенты с HLA DR3 и DR5 и полиморфизмом промоутера цитотоксических Т-лейкоцитов А4 более восприимчивы к развитию аутоиммунного тиреоидита по сравнению с «нормальной» популяцией. Известны также средовые факторы, такие как потребление йода, иммунотерапевтических средств или вирусные инфекции, которые могут инициировать заболевание.

В зонах с комбинированным дефицитом селена и йода монотерапия йодом приводит к развитию микседематозного кретинизма, который включает не только фетальный гипотиреоз, но и персистирующий гипотиреоз в раннем возрасте. Щитовидная железа этих пациентов маленькая и плотная, что свидетельствует о фиброзной дегенерации, связанной с повреждением тироцитов. Причины последнего изучали в экспериментальных исследованиях на животных. При тяжелом дефиците селена активность селензависимой глутатионпероксидазы (GPx) снижается и, следовательно, процессы расщепления перекисей в клетках щитовидной железы угнетаются. Таким образом, тяжелая нутритивная недостаточность селена приводит к интенсификации некроза тироцитов и инвазии макрофагов. Остается неизвестным, приводит ли это к повышению частоты аутоиммунного тиреоидита. Можно полагать, что повреждение тироцитов инициирует или поддерживает аутоиммунный тиреоидит, в особенности у пациентов, склонных к развитию аутоиммунных заболеваний.

Более того, селен оказывает весомое влияние на иммунные функции. Дефицит селена сопровождается снижением иммунной компетентности. Могут иметь место нарушения как клеточного иммунитета, так и функции В-клеточных элементов. Это может быть связано с тем, что селензависимые ферменты, GPx и тиоредоксинредуктаза (TxR) обладают антиоксидантными свойствами; они снижают продукцию свободных радикалов, перекиси водорода и пероксидов жиров и фосфолипидов. В условиях дефицита селена концентрация промежуточных гидропероксидных продуктов метаболических циклов циклооксигеназы и липоксигеназы снижается, что приводит к уменьшению образования провоспалительных простагландинов и лейкотриенов. Кроме того, GPx и TxR регулируют респираторный всплеск и угнетают образование супероксидов. Возможный терапевтический эффект селена уже был продемонстрирован в двойном слепом рандомизированном исследовании с участием пациентов с ревматоидным артритом, в котором прием селена в дозе 200 μг в течение 3 месяцев приводил к значимому снижению выраженности боли и патологических изменений суставов. Также сообщали о повышении выживаемости пациентов с геморрагическим панкреатитом и тяжелым сепсисом на фоне приема селена в дозе 500–1000 μг, что, возможно, связано с противовоспалительным эффектом селена в таких дозах.

Три известные дейодиназы также являются селензависимыми ферментами. Их активность, в отличие от GPx, только уменьшается на фоне тяжелого дефицита селена. Вследствие этого концентрация Т4 в плазме растет, и прием селена приводит к снижению уровня Т₄ и повышению — Т₃.

В Германии, как и в большинстве стран Европы, отмечают умеренный дефицит йода и селена. Так как дефицит селена может оказывать влияние как на иммунный ответ, так и на пероксидацию компонентов тироцитов, представляется резонным изучение вопроса о том, влияет ли прием селена на естественное течение хронического аутоиммунного тиреоидита. Было проведено одно маленькое пилотное исследование, в котором показали существенное снижение концентрации TPOAb и антител к рецепторам TSH у пациентов с лимфоцитарным аутоиммунным тиреоидитом. В свете этих данных мы провели слепое плацебо-контролируемое исследование среди пациентов с хроническим аутоиммунным тиреоидитом, с тем чтобы понять, влияет ли прием селенита натрия в дозе 200 μг (2,53 μмоль) на плазменный уровень TPOAb, свободных тиреоидных гормонов и сонографическую картину щитовидной железы у пациентов с явным аутоиммунным тиреоидитом.

Пациенты и методы

Отбор пациентов и лечение. В нашей амбулаторной клинике были отобраны пациенты с известным аутоиммунным тиреоидитом и повышенным уровнем TPOAb и/или TgAb более 350 ЕД/мл, после чего было получено их информированное согласие на участие в исследовании. Диагноз устанавливали, основываясь на повышении TPOAb, TgAb и базального ТТГ на фоне типичной гипоэхогенности щитовидной железы при сонографии с высоким разрешением. Из 92 отобранных пациентов 71 согласился принять участие в исследовании. Они затем были случайным образом распределены на 2 группы в соответствии с начальным уровнем TPOAb, возрастом и предполагаемой длительностью заболевания. Все пациенты получали заместительную терапию L-тироксином в дозе, необходимой для поддержания нормального ТТГ. Пациенты получали либо 200 μг селенита натрия в день, либо плацебо в течение 90 дней. Пациентов просили принимать препарат, запивая водой, за 2 часа до или после приема пищи. Они не получали каких-либо иных препаратов, как, например, безрецептурные витамины и микроэлементы.

Все пациенты в остальном были здоровы, за исключением 3 пациентов группы плацебо и 4 — группы лечения, которые страдали витилиго, и 3 страдающих ревматоидным артритом в обеих группах. Многие пациенты (8 в группе плацебо и 12 в группе лечения) отмечали аллергические реакции в анамнезе — поллиноз, нейродермит, аллергию на никель и ртуть, астму, но никто из них не получал кортикоиды или противовоспалительные препараты.

Первичной конечной точкой исследования было изменение уровня TPOAb. Вторичной — TgAb, ТТГ и свободных щитовидных гормонов, сонографической картины щитовидной железы и показателей качества жизни.

Лабораторные и инструментальные методы обследования. Образцы крови брали в начале и в конце исследования. Плазменный уровень TPOAb и TgAb определяли с помощью коммерческих наборов (Byk-Sangtec, Dietzenbach, Германия). Показатель специфичности для аутоиммунного тиреоидита для этих тестов превышает 90 %, если уровень антител выше 350 ЕД/мл. Концентрации Т₄ и Т₃, ТТГ определяли с помощью ферментного иммунометрического анализа (Byk-Sangtec). Плазменный уровень селена определяли с помощью атомарной абсорбционной спектрометрии.

Пациентам проводили сонографию щитовидной железы с высоким разрешением (7,5 MHz; SONOLINE Elegra, Siemens, Erlangen, Германия) и оценивали перфузию с помощью допплерографии; полученные в начале и в конце исследования данные сравнивали независимые эксперты.

Субъективное качество жизни оценивали с помощью стандартизированного протокола SF 12 до начала исследования и после него. Последний представляет собой краткий опросник, который используют в медицинских исследованиях для оценки состояния здоровья.

Статистика. Относительные изменения концентраций антител и гормонов щитовидной железы в обеих группах сравнивали с использованием теста Wilcoxon. Кроме того, отличия в концентрациях антител в начале и в конце исследования определяли с помощью t-теста для парных образцов. Р-значения корригировали в зависимости от количества проведенных тестов. Подгрупповые анализы проводили с использованием теста х².

Результаты

В исследование был включен 71 пациент (все женщины), одна пациентка была исключена в связи с беременностью во время периода исследования. 34 пациентки получали плацебо, 36 — раствор 200 μг (2,53 μмоль) селенита натрия 1 раз в день. Средний возраст женщин обеих групп не отличался и составлял 41,6 ± 12,1 года в группе лечения и 43,0 ± 12,1 года в группе плацебо.

В начале исследования средние концентрации TPOAb не отличались между группами (группа лечения —904 ± 205 ЕД/мл; группа плацебо — 1090 ± 277 ЕД/мл), но концентрации TgAb были значительно ниже в группе плацебо (в группе лечения — 1507 ± 390 ЕД/мл по сравнению с 1089 ± 255 ЕД/мл в группе плацебо; P = 0,05). Концентрации ТТГ, Т₄ и Т₃ в обеих группах не отличались. Все пациенты были в состоянии эутиреоза на фоне проводимой заместительной терапии L-тироксином; средний базальный уровень ТТГ составлял 1,2 ± ± 1,5 μЕ/мл (группа лечения) и 1,4 ± 2,0 μЕ/мл (группа плацебо). Сонографическая картина щитовидной железы у всех пациентов характеризовалась типичной гипо-эхогенностью. Ни у одного из пациентов не было узлов в щитовидной железе.

Концентрация TPOAb значительно снизилась в группе лечения — до 63,6 % по сравнению с показателем в начале исследования (100 %), или, в абсолютных цифрах, — со среднего уровня в 904 ± 205 ЕД/мл до 575 ± 146 ЕД/мл (P = 0,013, тест Wilcoxon; P = 0,016, t-тест). Напротив, в группе плацебо при оценке с использованием обоих статистических тестов не отмечали изменений (P = 0,95 и P = 0,32 соответственно); концентрация TPOAb составляла 959 ± 267 ЕД/мл в конце исследования и 1090 ± 277 ЕД/мл в начале (рис. 1). Не отмечали статистически значимой корреляции между плазменной концентрацией селена и TPOAb до и после лечения.

Результаты подгруппового анализа данных пациентов с TPOAb более 1200 ЕД/мл (группа лечения, n = 12; группа плацебо, n = 8) свидетельствовали о снижении концентрации антител в этой группе до 60 % в группе лечения по сравнению с 10% повышением в группе плацебо.

Средние концентрации TgAb в начале исследования не были идентичными в обеих группах, что связано с первичной рандомизацией в соответствии с уровнем TPOAb. Концентрация TgAb у пациентов, получавших селен, снизилась до 91,2 % по сравнению с исходным значением (100 %) в начале исследования, или, в абсолютных цифрах, — со среднего уровня 1507 ± 390 ЕД/мл до 1375 ± 484 ЕД/мл, что статистически незначимо (P = 0,33). В группе плацебо концентрация TgAb снизилась с 1089 ± 225 ЕД/мл до 742 ± 161 ЕД/мл (P = 0,014, тест Wilcoxon; P = 0,015, t-тест; табл. 1).

Снижение концентрации антител менее 50 ЕД/мл отмечали у 9 пациенток, получавших селен, по сравнению с 2 пациентками группы плацебо (P = 0,015, х²).

Значения Т₄ и Т₃, ТТГ были неизменными в обеих группах; все эти показатели были в пределах нормальных значений.

В начале исследования плазменные концентрации селена были идентичны в обеих группах (в группе лечения 0,87 ± 0,15 μмоль/л; в группе плацебо 0,91 ± ± 0,15 μмоль/л); затем этот показатель значимо вырос в группе лечения — до 1,09 ± 0,12 μмоль/л (Р = 0,001) и не изменился в группе плацебо (0,92 ± 0,23 μмоль/л) к концу исследования (рис. 2).

Позитивную динамику эхогенности щитовидной железы наблюдали у 9 пациентов группы лечения по сравнению с 2 пациентами группы плацебо. Это были те же пациенты, у которых отмечали снижение концентрации антител менее 50 ЕД/мл, за исключением 1 пациентки из группы плацебо.

При оценке субъективного благополучия улучшение отмечали 25 пациенток группы лечения по сравнению с 6 группы плацебо, отсутствие изменений имело место у 10 пациенток группы лечения и у 26 — плацебо и ухудшение состояния — у 1 пациентки группы лечения и у 1 — группы плацебо (рис. 3).

Обсуждение

В этом рандомизированном проспективном слепом исследовании мы смогли показать, что концентрация тиреоспецифичных TPOAb значимо снизилась — со 100 до 63,6 % у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом, которые получали селен в дозе 200 μг (2,53 μмоль) в день в течение 3 месяцев. Еще более важно то, что у 9 из 36 пациенток отмечали полную нормализацию концентрации TPOAb, равно как и эхогенности щитовидной железы на фоне терапии селеном по сравнению с 2 (из 34) пациентками из группы плацебо.

В отличие от концентраций TPOAb уровень TgAb в группе лечения снизился незначительно, в то время как в группе плацебо — весьма существенно. Это может быть связано с тем, что в начале исследования уровни TgAb в группе плацебо были и так значительно ниже по сравнению с группой лечения. Изменение уровня TgAb определили как вторичную конечную точку исследования, так как эти антитела менее специфичны для аутоиммунного тиреоидита. Считают, что они отражают процессы воспаления в щитовидной железе и являются цитотоксическими при наличии комплемента. Tg, в отличие от тиреоидной пероксидазы, в норме секретируется в кровь и потому не обязательно является антигеном, экспрессируемым только при тиреоспецифическом аутоиммунном ответе. Поэтому уровень TgAb является менее важным в патогенезе аутоиммунного тиреоидита, равно как и в вопросах его диагностики.

Селензависимые ферменты обладают разнонаправленным действием не только на щитовидную железу, но и на иммунную систему. Было показано, что при тяжелом дефиците селена недостаточность активности GPx может способствовать окислительному повреждению тироцитов и затем щитовидной железы и развитию фиброза. Сообщалось, что у крыс дополнительный прием селена позволял предотвратить такое окислительное повреждение. Можно предположить, что даже при мягком дефиците селена этот механизм является важным средовым фактором, который инициирует или поддерживает аутоиммунный тиреоидит у людей, генетически восприимчивых к развитию органоспецифических аутоиммунных процессов. Иммуномодулирующие эффекты селензависимых ферментов, таких как GPx и TxR, играют роль в органоспецифических иммунных реакциях. Это было показано на модели селендефицитных мышей, у которых повреждение легких на фоне вирусной инфекции было значительно более выраженным, чем у животных с нормальным уровнем этого вещества. То же самое справедливо в отношении мышей с миокардитом, инфицированных вирусом Коксаки. Интенсификация окислительного стресса в воспаленных тканях приводит к повышению экспрессии фактора B, особенно при дефиците селена, что приводит к интенсификации экспрессии хемокиновой мРНК. Кроме того, было показано, что у селендефицитных мышей уровень CD⁸⁺-лимфоцитов значимо ниже, чем у животных с адекватным уровнем этого вещества, и что цитокиновый паттерн склоняется в сторону паттерна, подобного Т-хелперу 2, и это приводит к интенсификации воспалительных процессов в легких после вирусной инфекции. Селензависимые ферменты оказывают антиокислительный и противовоспалительный эффекты. Это связано с тем, что GPx снижает уровень гидропероксидов и липидных и фосфолипидных гидропероксидов, уменьшая таким образом количество свободных радикалов и реактивных форм кислорода. Снижение концентрации гидропероксидов в тканях приводит к снижению образования воспалительных простагландинов и лейкотриенов. Селензависимые ферменты также подавляют респираторный взрыв и формирование супероксидов.

Несмотря на то что повреждение тканей после вирусной инфекции не сравнимо с органоспецифическими аутоиммунными процессами, авторы четко показали весомое влияние селена на иммунную функцию. Эти механизмы также могут играть роль в снижении воспалительной активности при органоспецифических аутоиммунных ответах и объяснять улучшение состояния пациентов с аутоиммунным тиреоидитом в нашем исследовании. В пилотном неслепом исследовании отмечали значимое снижение TPOAb и ингибиторных Ig, связывающихся с тироцитами, но не TgAb, у пациентов с тиреоидитом Хашимото и болезнью Грейвса, что сопоставимо с полученными нами данными о пациентах с аутоиммунным тиреоидитом.

О благоприятном влиянии селена в дозе 200 μг (2,53 μмоль) в день также сообщали по результатам двойных слепых исследований с участием пациентов с ревматоидным артритом и астмой. При болезни Крона плазменный уровень селена и активность GPx обратным образом коррелируют с активностью заболевания.

Мы не наблюдали каких-либо нарушений функции щитовидной железы на фоне приема селена. Это может быть связано с тем, что дефицит селена был лишь умеренным, а активность дейодиназы снижается только при тяжелом дефиците. По данным ранее проведенного исследования с участием пациентов со сниженной органификацией йода в щитовидной железе, прием 100 μг (1,26 μмоль) после подострого или послеродового тиреоидита не оказывал какого-либо влияния на синтез тиреоидных гормонов. Щитовидная железа является одним из органов с наибольшей концентрацией селена, но при мягкой недостаточности этого элемента активность дейодиназы не нарушается, в отличие от активности GPx. Поэтому в образцах тканей пациентов с аутоиммунным тиреоидитом и нетоксическим зобом не отмечали разницы в показателях концентрации селена в зонах с его достаточным количеством. Наши пациенты имели мягкий дефицит селена (0,89 μмоль/л), но известно, что у лиц со столь низкими концентрациями селена нарушается активность GPx. Средняя плазменная концентрация селена, необходимая для оптимальной активности GPx, составляет 1,20 μмоль/л (диапазон 1,12–1,44 μмоль/л). Это может служить объяснением противовоспалительной активности селена при отсутствии его влияния на уровни тиреоидных гормонов.

Мы также оценивали качество жизни наших пациентов. Изменение концентрации антител или активности воспаления в щитовидной железе, конечно, не оказывает влияния на качество жизни, но существуют работы, в которых было показано, что малое потребление селена связано со значительно большей частотой сниженного настроения и депрессии. Пациенты, получавшие селен, сообщали о значительно лучшем самочувствии по сравнению с теми, которые принимали плацебо, что подтверждает упомянутые выше данные. Причина неизвестна, но есть указания на то, что селен является важным элементом в функционировании головного мозга. При дефиците селена нарушается обмен некоторых нейромедиаторов, низкие его концентрации связывают со старением и когнитивным снижением.

Вывод из данной работы состоит в том, что даже при мягком дефиците селена дополнительный прием этого важного микроэлемента оказывает значимое влияние на воспалительную активность при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы. Интересно было бы определить, эффективна ли терапия селеном у пациентов с впервые диагностированным аутоиммунным тиреоидитом, и еще более любопытно уточнить, влияет ли она на естественное течение болезни Грейвса или, возможно, даже предотвращает ее развитие. Важно также изучить вопрос о том, влияет ли прием селена на течение других органоспецифических аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет 1-го типа. Результаты нашей работы должны способствовать проведению дальнейших клинических исследований, направленных на уточнение благоприятных эффектов селена.

Перевод с англ. Константина Кремца.
Оригинал статьи опубликован в J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 1687-1691