Международный эндокринологический журнал 7 (47) 2012

Несмотря на проведенные в последние годы клинические исследования, посвященные сахарному диабету (СД), факторам риска и инвалидизирующим осложнениям СД, предупреждение развития и прогрессирования микрососудистых осложнений и нейропатии является основной задачей клинициста.

Наиболее распространенным осложнением СД является диабетическая нейропатия (ДН), которая, по данным эпидемиологических исследований, встречается примерно в 30–40 % случаев у госпитальных больных и до 70 % случаев у амбулаторных пациентов [10, 12, 16]. Так, по данным популяционного исследования KORA­A, среди пациентов с диабетом и предиабетом распространенность полинейропатии составила 28 % у больных СД, 13 % — у лиц с нарушением толерантности к глюкозе и 11,3 % — у больных с гипергликемией натощак [5, 29]. Согласно результатам многоцентровых исследований DCCT (Diabetes Control and Complications Trial, 1999) и UKPDS (UK Prospective Diabetes Study, 1998), частота выявления ДН составляет 1–2 % при впервые выявленном СД 1­го типа и 14–20 % при впервые выявленном СД 2­го типа [23, 27].

Одним из основных факторов риска развития нейропатии является гипергликемия [1, 4, 15]. Исследования DCCT и UKPDS показали четкую связь между гипергликемией и осложнениями СД. Так, в исследовании DCCT было показано, что снижение риска развития ДН на 69 % обеспечивается при достижении компенсации СД с начала заболевания и на 57 % — при компенсации на любом этапе заболевания. Однако риск ДН возрастал в совокупности с другими модифицируемыми факторами риска, такими как длительность заболевания, курение, злоупотребление алкоголем, артериальная гипертензия, ожирение и гиперхолестеринемия. Исследования DCCT и UKPDS продемонстрировали, что интенсивный контроль уровня глюкозы и контроль артериального давления снижают риск осложнений, связанных с СД, в то время как раннее выявление факторов риска способствует уменьшению прогрессирования диабетических осложнений и за счет этого — улучшению качества жизни больных СД [1, 10]. К факторам риска развития сенсорной ДН также можно отнести уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c), длительность нейропатии до первичной диагностики (более 10 лет). Поэтому снижение уровня HbA1c на 1 % позволяет снизить риск ДН на 18 % (UKPDS) и более — 29–35 % (DCCT). Таким образом, первоочередной задачей предупреждения ДН является достижение нормогликемии. Наряду с этим наличие функционально­органических изменений нервной системы требует назначения патогенетически обоснованных препаратов, влияющих на ДН.

Выделяют следующие патофизиологические механизмы ДН [2, 6, 17, 25]:

1. Активизация так называемого полиолового шунта — альтернативный негликолитический путь метаболизма глюкозы, при котором из глюкозы синтезируется сорбитол, превращающийся впоследствии во фруктозу; накопление этих метаболитов ведет к повышению осмолярности межклеточного пространства и отеку нервной ткани. Избыточное накопление сорбитола в эндотелии ведет к микроангиопатическим осложнениям.

2. Снижение уровня миоинозитола (источника энергии аксонального транспорта) и глутатиона (одного из антиоксидантов), сопровождающее активацию шунта, приводит к прекращению передачи нервных импульсов.

3. Неферментативное и ферментативное гликозилирование белков — миелина и тубулина, приводящее к демиелинизации и нарушению проведения нервного импульса.

4. Усиление окислительного стресса (увеличение окисления глюкозы и липидов, снижение антиоксидантной защиты), следствием чего является накопление свободных радикалов, оказывающих прямое цитотоксическое действие.

5. Эндоневральная ишемия с последующим возникновением гипоксии, образованием свободных радикалов (окислительный стресс), повышением активности протеинкиназы С.

6. Нарушение обмена эссенциальных жирных кислот.

7. Выработка аутоиммунных комплексов к различным структурам автономной нервной системы.

Наиболее распространенная форма ДН, с которой встречаются врачи различных специальностей, — диабетическая дистальная симметричная полинейропатия (ДПН); в зависимости от формы она проявляется различными нарушениями чувствительности, вегетативно­трофическими и двигательными расстройствами, а также является предиктором развития синдрома диабетической стопы (A.L. Carrington et al., 2002). ДПН разделяют по стадиям, отраженным в классификациях Международной группы экспертов по ДН (табл. 1).

Согласно классификации стадий ДПН, предложенной Питером Диком, существуют не только симптомные, но и доклиническая (бессимптомная) стадия ДПН, когда поражение нервных волокон выявляется только при объективном обследовании пациента (электромиография, количественное сенсорное и автономное тестирование). Последнее крайне важно, так как в этом случае уже есть необходимость проведения патогенетической терапии ДПН (табл. 2).

В клинической картине ДПН наиболее часто пре­обладает сенсорно­моторный (чаще) или моторно­сенсорный вариант заболевания в зависимости от клинических проявлений [10, 14, 18]. Большинство больных будут беспокоить онемение, жжение, покалывание, ощущение «ползания мурашек», судороги. Болевой синдром нередко занимает одно из ведущих мест при ДПН, приводя к развитию неврозоподобных, депрессивных состояний, нарушению сна. Комбинация между болью, расстройствами сна, психоэмоциональными дисфункциями получила название «триада боли», которая приводит к нарушению физического здоровья, снижению социальной активности, ухудшая качество жизни больных. Хроническая нейропатическая боль (НБ) постоянно беспокоит до 16–26 % пациентов c СД [7, 8, 30]. Согласно Российскому эпидемиологическому исследованию, нейропатическая боль у больных СД варьирует от 0,17 % у молодых лиц до 44 % у больных старше 60 лет, а средняя интенсивность болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) колеблется от умеренной до очень сильной со средней длительностью 4,4 ± 5,9 месяца (Н.Н. Яхно и соавт., 2009). При этом больные предъявляют жалобы на ощущение боли от прикосновения предметов, которое в норме не вызывает боль (например, одежда, постельное белье и т.д.), чаще возникающее или усиливающееся в ночное время и уменьшающееся при дневной активности. Нейропатическая боль имеет ряд особенностей, отличающих ее как клинически, так и патофизиологически от ноцицептивной боли. Она может развиваться и сохраняться при отсутствии очевидного первичного болевого раздражителя, нередко плохо локализована и сопровождается различными нарушениями поверхностной чувствительности, а также проявляется рядом специфических симптомов выпадения, выявляемых при исследовании:

а) аллодинией — ощущением боли при воздействии неболевым, разным по модальности стимулом. Аллодиния вызывается активацией низкопороговых миелинизированных А­b­волокон в центральной нервной системе или снижением порога чувствительности ноцицептивных окончаний на периферии;

б) гипералгезией (интенсивной болью при легком ноцицептивном раздражении в зоне первичного повреждения нерва либо соседних и даже отдаленных зон). Данная боль зачастую связана с активацией толстых миелинизированных А­волокон (в норме активация А­волокон не связана с болевыми ощущениями);

в) гиперпатией (выраженной болевой реакцией на повторные слабые болевые воздействия с сохранением ощущения сильной боли после прекращения болевой стимуляции);

г) болевой анестезией (ощущением боли в зонах, лишенных болевой чувствительности).

Нейропатическая боль мало восприимчива к опиатам в обычных анальгетических дозах, что указывает на отличие ее механизмов от ноцицептивной боли. Если имеется полная блокада ноцицептивных проводящих путей, позволяющих головному мозгу быстро получать информацию о характере и локализации внешних воздействий, то болевые раздражители не воспринимаются в полном объеме и предупреждающие сигналы не достигают таламуса. В результате данной дисфункции развиваются безболезненные потертости, трещины, которые становятся основой возникновения трофических язв. В связи с этим внешние симптомы заболевания проявляются с некоторым запаздыванием, что может привести к ампутации, например, при диабетической стопе [11, 15, 25].

Выбирая стратегию терапии ДН, необходимо помнить, что достижение компенсации СД остается приоритетной задачей в профилактике и лечении осложнений диабета и требует как можно более раннего начала лечебно­профилактических мероприятий. Схема лечения ДПН в первую очередь должна включать в себя коррекцию гипергликемии (НbА1с < 7,0 %) [10, 14]. Однако не следует забывать о нейропатической боли, симптоме, имеющем особое клиническое значение, поскольку именно он вынуждает пациентов обращаться за медицинской помощью. Так, по данным исследования, проведенного в Великобритании, 96 % больных СД жаловались своим врачам на НБ, однако только 65 % получали по поводу нее лечение: антидепрессанты — 43,5 % случаев, антиконвульсанты — 17,4 %, опиоидные анальгетики — 39 %, альтернативные препараты — 30 % [5, 24].

Однако, несмотря на многообразие препаратов в арсенале врачей, в настоящее время существует не­много активных веществ, оказывающих воздействие на физиологическую регенерацию на уровне периферических нервов. К таким активным компонентам можно отнести эссенциальные составляющие ДНК и РНК — пиримидиновые нуклеотиды (уридин монофосфат и цитидин монофосфат). Данные субстанции играют важную роль в синтезе фосфолипидов и гликолипидов нейроновых мембран — веществ, содержащихся в большом количестве в периферических нервах и влияющих на синтез нуклеиновой кислоты и миелиновых оболочек, а также на метаболические пути, продуцирующие энергию, ускоряя регенерацию нервных волокон. Так, цитидин­5­монофосфат участвует в синтезе сложных липидов — сфингомиелина, главного составляющего миелиновой оболочки, а также в клеточном метаболизме и синтезе белка. В свою очередь, уридин­5­трифосфат, дополняя действие цитидина, играет роль кофермента в синтезе гликолипидов нейронных мембран и миелиновой оболочки. В некоторых исследованиях на животных введение уридина трифосфата и цитидина монофосфата способствовало быстрой регенерации миелиновых оболочек и аксонов, а также увеличивало скорость проведения нервных импульсов по чувствительным и двигательным волокнам [20, 22, 32].

Единственным препаратом, не относящимся к группе НПВС, не влияющим на гликемический профиль, содержащим данные активные составляющие физиологических пиримидиновых нуклеотидов и показанным для лечения поражений периферической нервной системы является Келтикан (Takeda, Япония). Эффективность Келтикана в терапии ДН оценивалась в конт­ролируемом двойном слепом нейрофизиологическом исследовании (V. Galai et al., 1992), по результатам которого выявлена способность Келтикана улучшать показатели электронейромиографии на 120­й день после проведенного курса лечения по сравнению с плацебо. Поэтому применение физиологических пиримидиновых нуклеотидов можно отнести к одному из новых подходов к терапии периферической нейропатии.

Биологическое значение пиримидинов не ограничено нуклеиновыми кислотами. Некоторые пиримидиновые нуклеотиды играют важную роль в процессах обмена углеводов и липидов. Например, витамин В₁ (тиамин) также является пиримидиновым производным. Поэтому еще одним препаратом, применяемым при лечении ДН, является препарат Нейробион (Takeda, Япония), сочетающий в своем составе комплекс из трех витаминов в высоких (терапевтических) дозах: В₁, В₆, В₁₂, которые играют важную роль в деятельности нервной системы. Каждый из них, помимо влияния на белковый, липидный и углеводный обмены, необходим для обеспечения оптимального обмена веществ в нервных клетках, улучшения проведения нервного импульса в синапсах, а также оказания обезболивающего действия после приема высоких доз витаминов [13, 26, 28]. Принимая во внимание то, что в основе развития ДН лежит демиелинизация нервных волокон, приводящая к нарушению проводимости нервных импульсов по пораженным участкам нервного волокна и прогрессированию данной патологии, витамины группы В способствуют улучшению процессов регенерации и ремиелинизации нервных волокон [3, 10].

Необходимой составляющей лечения ДН является метаболическая терапия. Препаратом, активизирующим обмен веществ в тканях, улучшающим трофику, стимулирующим процессы регенерации, является Актовегин (Takeda, Япония). В ряде исследований выявлено положительное воздействие Актовегина на метаболические процессы патогенеза ДН [9, 11, 19, 21]:

— антиоксидантный эффект — благодаря трансформации глутатиона в глутамин;

— антигипоксантный эффект — связан со способностью препарата увеличивать поглощение тканями кислорода;

— влияние на обмен глюкозы — инсулиноподобное действие;

— нейротрофический эффект — за счет блокирования каспазы­3 (индикатор уровня апоптоза), увеличения численности нейронов и синаптических связей;

— вазотропное и реологическое действие вследствие активации ангиогенеза и капиллярного кровотока;

— ранозаживляющий эффект, основанный на гидрофильных свойствах компонентов препарата, их высоком осмотическом потенциале и стимуляции грануляции раневой поверхности;

— противоболевое действие.

Опираясь на вышеперечисленные факты, целью нашего исследования мы определили оценку эффективности комплексного применения препаратов Келтикан, Нейробион и Актовегин (Takeda, Япония) у пациентов с ДН по сравнению с другими патогенетически обоснованными препаратами (альфа­липоевая кислота, витамины группы В, симптоматическая терапия при болевом синдроме). Исследование проведено на базе кафедры факультетской терапии и эндокринологии ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», находящейся в ГУ «Днепропетровская городская клиническая больница № 9» ДОС.

Дизайн исследования

Нами обследовано 46 пациентов с ДН: 27 мужчин (59 %) и 19 женщин (41 %). Средний возраст пациентов составил 57,5 ± 1,5 года. Средний стаж заболевания СД — 7,0 ± 0,7 года. Все пациенты в случайном порядке были разделены на 2 группы в зависимости от назначенного курса лечения ДН. Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту, длительности течения СД, клинической симптоматике, сопутствующей патологии, получаемой сахароснижающей терапии. Клиническая характеристика групп представлена в табл. 3.

Схема применяемой терапии ДН выглядит следующим образом (рис. 1): 1­й группе пациентов была назначена ступенчатая терапия препаратом Актовегин 1200 мг/сут внутривенно капельно в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием препарата по 2 таблетки 3 раза в день на протяжении 6 недель, а также Нейробион 3 мл (1 ампула) внутримышечно 1 раз в день ежедневно в течение 10 дней с переходом на таблетированный прием по 1 таблетке 3 раза в день на протяжении 6 недель. Келтикан пациенты 1­й группы получали в режиме 1 капсула 3 раза в сутки в течение 8 недель.

Пациенты 2­й группы получали a­липоевую кислоту, витамины группы В в стандартных дозировках, а также симптоматическую терапию (преимущественно НПВС) при болевом синдроме.

Все пациенты получали стандартную сахароснижающую терапию, основанную на рекомендациях МЗ Украины. Четыре человека находились на инсулинотерапии. Модификацию исходной схемы терапии сопутствующих заболеваний мы не проводили.

Исключающими из исследования критериями были: повышенная чувствительность к каким­либо составляющим препарата, наличие хронических заболеваний сердечно­сосудистой системы и других соматических заболеваний в стадии декомпенсации.

У всех пациентов было выполнено клиническое (измерение артериального давления, определение индекса массы тела, осмотр нижних конечностей), а также лабораторное обследование, включающее общеклинические анализы, HbA1c, уровень гликемии натощак, определение аланинаминотранс­феразы, аспартатаминотрансферазы, креатинина, скорости клубочковой фильтрации. Нейрофизиологическое обследование в начале и конце исследования заключалось в проведении оценки коленного и ахиллового рефлексов, оценке тактильной (с помощью волосковых монофиламентов весом 10 г), болевой (при помощи укола иглы), температурной (с помощью термического наконечника Tip­term), вибрационной (использовались биотензиометр и градуированный камертон с частотой 128 Гц), проприоцептивной (устойчивость в позе Ромберга) чувствительности.

В качестве основных показателей состояния больных и эффективности после проведенного лечения использовалась оценка:

— по общей шкале невропатических симптомов (TSS), определяющая степень выраженности позитивных невропатических симптомов ДН в баллах (интенсивность, частота парестезий, онемение, жгучая боль);

— комбинированной шкале симптомов нейропатии нижних конечностей (NIS­LL) для количественной оценки неврологического дефицита при ДН. По данной шкале оценивали: мышечную силу (сгибание/разгибание в тазобедренном и коленном суставах, тыльное/подошвенное сгибание в голеностопном суставе и разгибание/сгибание большого пальца стопы), сухожильные рефлексы (коленный и ахиллов), а также тактильную, болевую, вибрационную чувствительность и суставно­мышечное чувство;

— функционального состояния периферических нервов (определяли порог вибрационной чувствительности — VPT);

— качества жизни согласно опроснику SF­36, в котором 100 баллов соответствует полному здоровью;

— болевого синдрома с помощью ВАШ.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием Excel 2007 и пакета прикладных программ Statistica. Данные представлены в виде средней величины ± стандартное отклонение.

Результаты исследования
и их обсуждение

Изучение показателей согласно общей шкале нейропатических симптомов продемонстрировало, что основными жалобами пациентов с ДПН в 1­й и 2­й группах являются болевой синдром, жжение.

При оценивании интенсивности и частоты встречаемости основных симптомов ДПН по шкале TSS выявлен лучший эффект схемы терапии в 1­й группе (Келтикан, Актовегин, Нейробион) в сравнении со схемой, применяемой во 2­й группе (альфа­липоевая кислота, витамины группы В, симптоматическая терапия): среднее значение баллов по шкале TSS уменьшилось на 3,84 ± 1,21 в 1­й группе и лишь на 1,12 ± 0,76 — во 2­й группе. Среди отдельных симптомов шкалы TSS в наибольшей степени уменьшалась боль.

Данный анализ показал, что неврологическая симптоматика более значительно регрессировала в 1­й группе пациентов на фоне сочетанного приема препаратов Актовегин, Келтикан, Нейробион по сравнению со 2­й группой больных ДН, получавших альфа­липоевую кислоту, витамины группы В, симптоматическую терапию. Анализ и динамика отдельных симптомов представлены в табл. 4 и на рис. 2.

Счет баллов по шкале NIS­LL уменьшился на 2,23 ± ± 3,08 в 1­й группе, получавшей Келтикан, Актовегин, Нейробион, и только на 1,46 ± 3,27 — во 2­й группе. Результаты свидетельствуют, что сочетанное применение препаратов Келтикан, Актовегин, Нейробион (Takeda, Япония) при ДПН приводит к значительному улучшению в отношении позитивной невропатической симптоматики и неврологического дефицита.

Изучение функционального состояния периферических нервов, оцененное по VPT, также показало значительное улучшение в 1­й группе (табл. 5).

Изначально средний порог VPT был сопоставим для 1­й группы — 44 вольта и для 2­й группы — 42 вольта. Однако уже после завершения инфузионной терапии среднее значение VPT в 1­й группе снизилось по сравнению с исходным на большую величину (–11 В), чем во 2­й группе (–4 В), а к концу исследования — на 16 и 8 В в 1­й и 2­й группах соответственно. Динамика порога VPT отражена на рис. 3.

В процессе исследования показано более выраженное улучшение качества жизни в 1­й группе (Актовегин, Келтикан, Нейробион) по сравнению со 2­й группой (альфа­липоевая кислота, витамины группы В, симптоматическая терапия) согласно опроснику SF­36 (рис. 4).

По субъективной шкале боли пациенты оценили себя во время первого визита от 7 до 9 баллов (средняя оценка 7,80 ± 1,14 балла) в 1­й группе и от 5 до 7 баллов (в среднем 6,5 ± 1,2 балла) во 2­й группе.

Динамика болевого синдрома по ВАШ отражена на рис. 5 и 6.

Группы пациентов, получавших Актовегин, Келтикан, Нейробион и альфа­липоевую кислоту, витамины группы В, симптоматическую терапию, имели сравнимый профиль безопасности.

Выводы

Сочетанное действие препаратов Актовегин, Келтикан, Нейробион (Takeda, Япония) способствует:

— быстрому улучшению неврологических симптомов;

— уменьшению симптоматики и/или ограничению отдаленных последствий денервации;

— улучшению качества жизни пациентов;

— восстановлению трудоспособности;

— снижению потребности в анальгетиках;

— возможности применения с другими лекарственными средствами.

Также данные препараты имеют благоприятный профиль безопасности и удобство применения.

Таким образом, примененная нами стратегия комплексного лечения ДН препаратами Актовегин, Келтикан, Нейробион (Takeda, Япония) является примером простой и одновременно результативной терапии болевого синдрома при диабетической нейропатии, не оказывает отрицательного влияния на углеводный обмен и может быть рекомендована в повседневной врачебной практике.