Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 7 (47) 2012

Вернуться к номеру

Физиологические и фармакологические эффекты глюкагоноподобного пептида-1

Авторы: Кайдашев И.П., Украинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

В обзоре изложены данные о физиологической и фармакологической активности глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). Приведены результаты исследований тканевой распространенности рецептора GLP-1, механизмы передачи сигнала и внутриклеточных регуляторных каскадов. Описаны инкретиновые эффекты, а также влияние GLP-1 на обмен веществ, центральную нервную, сердечно-сосудистую систему. Привлечено внимание к способности GLP-1 и его аналогов влиять на течение воспаления и состояние иммунной системы.

В огляді викладені дані про фізіологічну й фармакологічну активність глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1). Наведені результати досліджень тканинної поширеності рецептора GLP-1, механізми передачі сигналу і внутрішньоклітинних регуляторних каскадів. Описано інкретинові ефекти, а також вплив GLP-1 на обмін речовин, центральну нервову й серцево-судинну систему. Звернено увагу на здатність GLP-1 та його аналогів впливати на перебіг запалення та стан імунної системи.

The review provides the data on the physiological and pharmacological activity of glucagon-like peptide-1 (GLP-1). The results of studies on GLP-1 receptor tissue prevalence, the mechanisms of signal transduction and intracellular regulatory cascades have been brought forward. The incretin effects of GLP-1 on metabolism, central nervous system, cardiovascular system have been described. Attention has been drawn to the ability of GLP-1 and its analogues to influence the course of inflammation and the immune system.


Ключевые слова

GLP-1, физиологическая активность, фармакологическая активность, воспаление.

GLP-1, фізіологічна активність, фармакологічна активність, запалення.

GLP-1, physiological activity, pharmacolpogiсal activity, inflammation.

Желудочно­кишечный тракт (ЖКТ) принимает важное участие в регуляции гликемии, как это было доказано исследованиями, в которых сравнивали продукцию инсулина при пероральном и парентеральном приеме глюкозы и установили более высокую продукцию инсулина при энтеральном поступлении глюкозы [1, 2]. Этот физиологический феномен, получивший название «инкретиновый эффект», изначально реализируется двумя кишечными факторами: глюкагоноподобным пептидом­1(7­37)/(7­36)­амид (GLP­1) и глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом (1­42) (GIP) [3, 4]. Кроме глюкозы и другие компоненты пищи (липиды, аминокислоты и т.д.) могут стимулировать образование инкретинов [5, 6]. В процессе движения по ЖКТ пищевые субстанции прямо взаимодействуют с чувствительными рецепторами и интегральными мембранными каналообразующими и транспортными белками, расположенными на поверхностях апикальных мембран богатых микроворсинками эндокринных клеток открытого типа. Эти клетки расположены в слизистой различных отделов ЖКТ и продуцируют инкретины после стимуляции пищей. В L­клетках, находящихся в кишечнике (преимущественно в подвздошной и толстой кишке), GLP­1 образуется путем посттрансляционного расщепления 160­аминокислотного белка­предшественника проглюкагона с участием прогормон­конвертазы­1/3 [7]. GIP является пептидом, образующимся в результате протеолитического процессинга 153­аминокислотного предшественника, экспрессированного в эндокринных К­клетках, локализованных преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки [8].

Некоторые аспекты физиологической активности GLP

После поступления в кровоток GLP­1 и GIP усиливают утилизацию глюкозы, прямо воздействуя на постпрандиальную секрецию инсулина [3, 9]. Этот процесс опосредуется двумя трансмембранными (7 раз пересекающими мембрану) гетеродимерными рецепторами класса В1 (секретин­подобное семейство), связанными с G­белками (GPCR), которые проводят сигнал после связывания с GLP­1 и GIP соответственно [10, 11]. Оба таких рецептора GPCR соединены с Gas­субъединицей, которая активирует аденилатциклазу, повышающую концентрацию внутриклеточного циклического 3’5’АМР (цАМР). Доказано, что делеция генов GPCR у мышей приводит к нарушению толерантности к глюкозе и дефекту глюкозостимулированной секреции инсулина [12]. Дополнительно к лигандстимулированной продукции цАМР важными для реализации действия инкретинов являются взаимодействия b­аррестина и сигнальные пути, мобилизующие внутриклеточный кальций [13, 14].

Получены результаты, что у больных сахарным диабетом (СД) 2­го типа снижен эффект инкретинов [15]. В соответствии с этими данными была разработана стратегия использования аналогов GLP­1 для стимуляции рецептора GLP­1, так как введение GLP­1 вызывает выраженную секрецию инсулина, приводя к нормогликемии, в отличие от применения GIP [16, 17]. GLP­1 также способен вызывать несколько дополнительных эффектов — ингибирование секреции глюкагона и опорожнения желудка (улучшение пост­прандиального контроля глюкозы), снижение аппетита и потребления пищи [18, 19]. Эти эффекты опосредованы рецепторами к GLP­1, расположенными вне поджелудочной железы — преимущественно в ЖКТ и нервной ткани.

Несмотря на то, что при введении GLP­1 отмечаются выраженные полезные антидиабетические эффекты, его фармакокинетические свойства — быстрое разрушение дипептидилпептидазой­4 (DPP­4) и элиминация — затрудняют его использование как фармакологического агента. DPP­4 представляет собой фермент, связанный с плазматической мембраной, с активным участком, направленным во внеклеточное пространство. DPP­4 расщепляет N­концевой дипептид His7­Ala8 и инактивирует GLP­1 [20]. Удаление этих остатков приводит к потере связывающей  способности с рецептором к GLP­1. DPP­4 на высоком уровне экспрессируется на поверхности эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, поэтому GLP­1 начинает разрушаться немедленно после поступления в кровоток [21]. После расщепления неактивный метаболит GLP­1 выводится почками. В результате быстрого протеолиза после секреции и выведения почками время полужизни GLP­1 составляет от 1 до 2 мин, что ограничивает возможность его практического применения. Для реализации возможности фармакологического применения GLP­1 было применено несколько подходов. Распространенной технологией стала модификация N­конца GLP­1 с целью предотвращения разрушения пептида DPP­4 [22]. Эти попытки закончились получением более стабильных и устойчивых к разрушению агонистов рецептора GLP­1 — эксенатида и лираглутида, одобренных к клиническому применению при СД 2­го типа. Эксенатид является агонистом рецептора GLP­1, состоит из 39 аминокислот, представляя собой синтетическую версию эксендина­4, содержащего N­концевой гистидин, который входит в состав яда ящерицы аризонский ядозуб [23]. Эксендин­4 кроме подобной GLP­1 глюкозорегулирующей активности является устойчивым к действию DPP­4 субстратом, выводится из организма почками. Вследствие этого эксенатид имеет большую длительность действия, чем GLP­1, время его полужизни — около 4 часов [24].

Следующим агонистом GLP­1­рецепторов стал лираглутид. Для этой молекулы была использована стратегия дериватизации жирными кислотами — прикрепление жирной кислоты к GLP­1 для обеспечения его связывания с сывороточным альбумином. Лираглутид содержит Lys26, ковалентно связанный с пальмитиновой (С16:0) цепью [25]. Вследствие этого связывания с альбумином GLP­1 становится стерически защищенным от деградации DPP­4. Время полужизни лираглутида составляет от 11 до 15 часов. Препарат также был разрешен к клиническому применению при СД 2­го типа.

Рецептор GLP­1, передача сигнала и вторичные посредники

Так как наиболее хорошо охарактеризованным действием GLP­1 в организме является инсулинотропный эффект, первичные исследования передачи сигнала от рецептора GLP­1 в клетку проводились ex vivo на препаратах панкреатических островков, трансформированных b­клеточных линиях и в системах, экспрессирующих рекомбинантный рецептор.

GLP­1 и эксендин­4 являются a­спиральными пептидами, взаимодействующими с GLP­1­рецептором путем связывания с множественными внеклеточными контактными пунктами для индукции передачи рецепторного сигнала [26]. GLP­1­рецептор использует N­концевой внеклеточный домен как аффинную ловушку для распознавания и связывания пептидных лигандов. N­концевой домен GLP­1­рецептора является консервативным для В1 GPCR, образующих a­b­ba белковую складку. Такая структура, названная эктодоменом, представляет собой трехслойную складку, образованную N­концевой a­спиралью: средняя часть — из двух антипараллельных b­цепей и концевая часть — из двух дополнительных антипараллельных b­складок и короткой a­спиральной области (ba) (рис. 1).

GLP­1­рецептор изначально соединен с Gas гетеротримерным G­белком. После связывания с лигандом происходят конформационные изменения, активирующие внутренний обмен гуаниннуклеотидов, что катализирует высвобождение связанного GDP из Gbg. После этого Gas быстро связывает GTP, что приводит к диссоциации Gas и Gbg, активирующих эффекторные пути.

Активированная Gas аллостерически стимулирует мембраноассоциированную аденилатциклазу, которая превращает АТР в цАМР, функционирующий как вторичный посредник внутри клетки.

Подъем уровня цАМР в b­клетках поджелудочной железы является важным событием для глюкозозависимой секреции инсулина, посредством которого GLP­1 и эксендин­4 действуют на b­клетки [27].

В многочисленных исследованиях было показано, что GLP­1­рецептор связан также и с мобилизацией Са2+. Са2+­мобилизация представляет собой Gag­опосредованный процесс. GLP­1­рецептор может вызывать активацию Gag­Gaі­семейств G­белков [28]. Получены также современные данные для клеток НЕК, демонстрирующие существование не зависимой от PLC мобилизации Са2+ после активации GLP­1­рецептора [29].

Эксперименты, проведенные на мышиных b­клетках, показывают, что увеличение концентрации цАМР после связывания GLP­1 рецептора приводит к активации ЕРАС2, стимулируя PLC и Са2+­каналы, индуцируя высвобождение кальция, что необходимо для секреции инсулина [30]. Эти данные обосновывают возможный механизм изолированной активации Gas пути, индуцирующего цАМР­ и PLC/Са2+­зависимый ответ в b­клетках. Такие противоречивые данные могут объясняться различиями в сигнализации через GLP­1­рецептор, зависящими от функционального состояния клеток, на которых этот рецептор экспрессирован. Данный феномен хорошо известен, но еще не достаточно изучен именно для GPCR [31].

Следующим малоизученным направлением является взаимодействие между инкретиновыми рецепторами и b­аррестинами. В исследованиях с помощью метода переноса биолюминесцентной резонансной энергии было показано, что b­аррестин­1 и b­аррестин­2 взаимодействуют с GLP­1­рецептором при его взаимодействии с агонистами [32]. Классически задействование GPCR киназ и b­аррестинов характеризуется как процесс десенсибилизации сигнальной передачи, опосредованной G­белками [33]. Присоединение b­аррестинов блокирует сигнализацию, опосредованную G­белками, и обеспечивает интернализацию рецепторов. Однако появляются данные, предполага­ющие, что активированные рецепторами b­аррестины могут стимулировать сигнальные пути независимо от активации G­белков. Таким образом, b­аррестиновая сигнализация имеет физиологические последствия, отличающиеся от индуцированных G­белок­опосредованной [34].

В клетках линии INS­1Е (b­клеточная инсулома), siRNA, вызывающая выключение b­аррестина­1, снижает уровень секреции инсулина, стимулированный GLP­1. Такой механизм участия b­аррестина­1 в уменьшении действия GLP­1 остается до конца не изученным. В клетках другой b­клеточной инсуломы МIN6 стимуляция GLP­1­рецептора вызывала двухфазную активацию ERK. Этот процесс состоял из начальной транзиторной цАМР­зависимой активации ERK. b­аррестин­1­зависимая активация ERK усиливает фосфорилирование Bad и затем опосредует эффекты агонистов рецептора GLP­1, направленные на усиление выживаемости клеток при апоптозе, индуцированном высоким уровнем глюкозы. В этом эксперименте подчеркнута различность путей GLP­1­опо­средованной секреции инсулина (Gas — цАМР) и антиапоптотической сигнализации (b­аррестин­1 ® р90 RSK ® Bad) [35]. Кроме того, было показано, что у мышей с нокаутированным геном b­аррестина­1 при стимуляции глюкозой секреция инсулина снижалась на 80 % в сравнении с контрольными. Эти результаты подтверждаются данными, что мыши с нокаутированным геном b­аррестина­2 имеют инсулинорезистент­ность [36].

Инкретиновый эффект GLP­1

Инкретиновый эффект определяется как усиление инсулиновой секреции, вызываемое гормонами, секретируемыми в ЖКТ. Наиболее четко этот эффект проявляется при сравнении секреции инсулина в ответ на пероральное и внутривенное введение глюкозы для достижения изогликемии [37]. У здоровых людей пероральное поступление глюкозы вызывает 2–3­кратное увеличение секреции инсулина по сравнению с внутривенным введением. Повышение секреции инсулина главным образом зависит от инсулинотропных гормонов ЖКТ [38]. Частичным увеличение концентрации инсулина в крови может быть вследствие снижения захвата инсулина печенью при пероральном поступлении глюкозы, приводя к увеличению поступления инсулина в периферические ткани. При проведении таких исследований более правильно руководствоваться концентрацией С­пептида, так как он не захватывается печенью. Несколько проведенных исследований показали, что во время изогликемического введения глюкозы у здоровых людей концентрация С­пептида в плазме изменялась подобно концентрации инсулина с максимальным увеличением при пероральном приеме глюкозы. Оценка инкретинового эффекта может также проводиться по измерению допеченочной скорости секреции инсулина. Это может быть рассчитано при измерении уровня С­пептида по элиминационной кинетике С­пептида и деконволюции. Истинная допеченочная секреция инсулина также значительно повысилась после перорального введения глюкозы [39].

Наличие инкретинового эффекта предполагалось у многих гормонов, но сегодня установлено, что наиболее важными являются GIP и GLP­1 [40]. Остается не до конца изученным вопрос об относительной роли этих двух гормонов. GIP циркулирует в концентрации, в 10 раз превышающей таковую GLP­1, в то время как GLP­1 оказывает более мощный эффект [41]. Современные данные показали, что оба гормона активно усиливают секрецию инсулина начиная со времени приема пищи (даже на тощаковом уровне глюкозы) примерно в одинаковой степени, причем эффект GLP­1 доминирует при высоких концентрациях глюкозы [42]. Необходимо отметить, что только GLP­1 вызывает торможение секреции глюкагона, как показано в глюкозном клэмп­тесте.

Таким образом, инкретиновый эффект играет важную роль в постпрандиальной секреции инсулина и толерантности к глюкозе как у людей, так и у животных.

Влияние на b-­клетки

Инсулинотропная активность GLP­1 реализуется путем взаимодействия с GLP­1­рецептором на мембране b­клеток [43]. Связывание с рецептором приводит к стимуляции G­белка и образованию цАМР (рис. 2).

Основные эффекты GLP­1 связаны с образованием цАМР. Последовательная активация PKA и цАМР­GEFFII приводит к развитию множества эффектов — изменению активности ионных каналов, повышению концентрации внутриклеточного свободного кальция, усилению экзоцитоза инсулинсодержащих гранул. GLP­1 стимулирует координированные осцилляции [Ca2+] и цАМР, потенцируемые глюкозой. Существенное повышение концентрации цАМР индуцирует ядерную транслокацию каталитической субъединицы цАМР­зависимой протеинкиназы, приводящей к активации CREB, пролиферации клеток и удлинению их жизни. Действие GLP­1 и глюкозы пересекается на уровне КАТР­каналов b­клеток, которые чувствительны к уровню внутриклеточного АТР и, соответственно, к глюкозному метаболизму b­клеток. Также эти каналы могут регулироваться РКА, активированной GLP­1 [44]. Получены результаты, что GLP­1 способствует глюкозозависимой митохондриальной продукции АТР. Клинически важным является то, что препараты сульфонилмочевины, которые связываются и закрывают КАТР­каналы и, соответственно, приводят к деполяризации мембраны и входу кальция, могут нарушать глюкозозависимость GLP­1 [45]. Процесс экзоцитоза инсулина зависит как от уровня цАМР, так и от АТР. Действие GLP­1 на промотор гена инсулина опосредуется РКА­зависимыми и РКА­независимыми механизмами, которые, возможно, на поздних этапах включают митогенактивируемую протеинкиназу. Глюкоза и GLP­1 путем повышения уровня внутриклеточного кальция могут усиливать транскрипцию гена инсулина с участием кальцийневринового и NFAT (ядерный фактор активированных Т­клеток)­зависимого механизмов [46]. GLP­1 для реализации своей активности использует и транскрипционный фактор PDX­1 — ключевой регулятор роста островков, транскрипции гена инсулина, который опосредует глюкозорегулирующий, пролиферативный и цитопротекторный эффекты гормона [47]. GLP­1 также усиливает экспрессию генов глюкозы и GLUT2. Были получены важные результаты, что в отсутствие сигнала GLP­1 в b­клетках развивается «неотвечаемость» на инсулин [48]. При этом возможно, что глюкагон, секретируемый соседними a­клетками, может замещать действие GLP­1 и обеспечивать «глюкозокомпетентность» b­клеток. GLP­1 обладает отчетливым трофическим эффектом, направленным на b­клетки, не только стимулируя пролиферацию b­клеток, но и усиливая дифференцировку новых b­клеток из клеток­предшественников протокового эпителия поджелудочной железы [49]. Современные данные демонстрируют, что GLP­1 ингибирует апоптоз b­клеток человека и животных. Эксендин­4 снижал уровень апоптоза b­клеток мышей при стрептозотоциновом диабете. Введение эксендина­4 NOD мышам до начала развития диабета сохраняло число интактных островков и уменьшало признаки воспаления в оставшихся [50]. Назначение GLP­1 замедляло развитие диабета у 8­недельных мышей db/db, у которых возникает диабет из­за инактивирующей мутации гипоталамического рецептора лептина, вызывающей массивное ожирение [51]. Обнадеживающие результаты были получены при введение GLP­1 и эксендина­4 5­дневным новорожденным крысам линии Goto­Kakizaki (полигенная и гипоинсулинемическая модель диабета 2­го типа), при этом достигалось продолжительное улучшение гомеостаза глюкозы и увеличение массы b­клеток во взрослом возрасте. Следует отметить, что такое трофическое действие GLP­1 наблюдается в условиях гипергликемии, в здоровых организмах ответ с увеличением массы b­клеток является транзиторным [52].

Влияние на секрецию глюкагона

GLP­1 является мощным ингибитором секреции глюкагона. У больных СД 2­го типа наблюдается как тощаковая гиперглюкагонемия, так и усиление глюкагонового ответа на прием пищи, что подчеркивает важность гиперглюкагонемии для развития гипергликемии у больных. У пациентов, страдающих СД 1­го типа, с абсолютной недостаточностью активности b­клеток (отсутствие С­пептида), GLP­1 сохраняет способность уменьшать уровень глюкозы в крови, преимущественно вследствие выраженного снижения уровня глюкозы в плазме [53]. GLP­1 способен стимулировать секрецию панкреатического соматостатина, что может ингибировать секрецию глюкагона путем паракринных взаимодействий. Получены данные, что до 20 % изолированных a­клеток несут рецепторы к GLP­1 и сам GLP­1 может стимулировать секрецию GLP­1 [54].

Влияние на желудочно­кишечный тракт

Важным эффектом GLP­1 является угнетение процессов секреции и двигательной активности ЖКТ. Изначально было отмечено, что GLP­1 ингибирует гастрин­индуцированную и индуцированную пищей секрецию кислоты, секрецию ферментов поджелудочной железы и опорожнение желудка [55]. Проведенные дополнительные исследования показали, что все эффекты GLP­1, направленные на функции желудка, опосредованы блуждающим нервом [56]. Таким образом, действие GLP­1 и добавочно PYY, секретируемого L­клетками, формирует «эффект подвздошного торможения», т.е. эндокринного угнетения функций верхних отделов кишечника из­за присутствия невсосавшихся питательных веществ в подвздошной кишке [57].

Центральное воздействие GLP­1

Низкие уровни циркулирующего GLP­1 дали возможность обосновать концепцию, что GLP­1 должен действовать локально в собственной пластинке до наступления его разрушения [21]. После высвобождения из L­клеток GLP­1 проходит через базальную пластинку в собственную и поступает в капилляры, эндотелиальные мембраны которых разрушают пептид, так как экспрессируют DPP­4. На своем пути GLP­1 взаимодействует с афферентными окончаниями нервных волокон узловых ганглиев, посылающих импульсы к ядрам солитарного тракта, от которых импульс следует в гипоталамус [58]. Кроме того, показано, что внутрипортальное введение GLP­1 повышает импульсную активность блуждающего нерва и эти импульсы могут рефлекторно передаваться к поджелудочной железе [59]. Дальнейшие исследования инсулиновой секреции, стимулированной GLP­1, в физиологических условиях показали, что нейрональный путь реализации эффектов может быть не менее важным, чем эндокринный, при этом эндокринный путь становится более выраженным после мощной стимуляции L­клеток.

Влияние на аппетит и потребление пищи

Присутствие глюкагона в тканях головного мозга и его возможная роль в регуляции потребления пищи обсуждаются в литературе на протяжении многих лет. После открытия GLP­1 в тканях мозга были проведены многочисленные исследования его влияния на аппетит и потребление пищи, в том числе при внутрижелудочковом его введении в низких дозах [60]. Проглюкагон­продуцирующие нейроны ствола мозга представляют собой связующее звено в системе энтероцептивного стресса и, возможно, употребления пищи и передачи сигнала. Эти нейроны активируются при растяжении желудка (с усилением экспрессии с­fos) [61].

GLP­1­рецепторы экспрессируются многими участками головного мозга, особенно дугообразным ядром и другими структурами гипоталамуса, участвующими в регуляции потребления пищи. Разрушение дугообразного ядра перинатальным введением натрия глутамата отменяет ингибиторный эффект внутрижелудочкового применения GLP­1, направленный на аппетит и потребление пищи [62]. Были получены данные, что периферическое введение GLP­1 вызывает достоверное и дозозависимое уменьшение аппетита и потребления пищи. Этот эффект сохраняется как у людей с ожирением, так и у пациентов с ожирением и СД 2­го типа [63]. Механизм ингибирующего действия периферически вводимого GLP­1 остается окончательно не изученным. Одной из возможностей является проникновение GLP­1 через гематоэнцефалический барьер в области субфорникального органа и других образований.

Центральное введение GLP­1 также влияет на питьевое поведение, например полностью угнетает ангиотензин II­индуцированную жажду у крыс и ингибирует питье у крыс, находившихся на рационе с ограничением воды. Такой же эффект наблюдался и при внутрибрюшинном введении препарата. Кроме того, внутрижелудочковое введение GLP­1 стимулировало почечную экскрецию воды и натрия. Подобные результаты были получены для здоровых добровольцев и больных СД 2­го типа [64], но такое действие наблюдалось при краткосрочном введении и прекращалось — при длительном.

Действие на сердечно­-сосудистую систему

В настоящее время доказано наличие GLP­1­рецеп­тора в тканях сердца [65]. Показано, что GLP­1 увеличивает уровень цАМР в кардиомиоцитах взрослых крыс. При нокауте гена рецептора GLP­1 у мышей снижалась частота сердечных сокращений в покое и увеличивалось конечное диастолическое давление в левом желудочке, снижалась его сократимость. Позднее было показано, что введение GLP­1 ограничивает зону инфаркта миокарда, этот эффект отменялся при введении антагониста рецептора GLP­1, ингибиторов цАМР [66].

GLP­1 увеличивал захват глюкозы миокардом почти в 3 раза путем повышения продукции NO и транслокации GLUT­1, но снижал давление в левом желудочке. В нормальных условиях GLP­1 снижает сократимость и увеличивает чувствительность миокарда к инсулину [67].

Таким образом, GLP­1 имеет физиологические эффекты, направленные на состояние сердечной мышцы. В спокойном состоянии GLP­1 может угнетать сократительность, но после повреждения миокарда GLP­1 увеличивает функциональный резерв сердца. GLP­1 может увеличивать производительность работы сердечной мышцы путем сочетанных влияний на секрецию инсулина и чувствительность клеток к нему. Было показано, что инсулинотерапия оказывает благоприятный эффект на течение инфаркта миокарда у пациентов с СД 2­го типа, также существует возможность прямых эффектов, которые не зависят от инсулина [68]. Нельзя исключить участия других рецепторов в реализации эффектов аналогов GLP­1, так как обнаружено, что GLP­1(9­36)­амид снижает уровень глюкозы в крови людей и свиней независимо от секреции инсулина и глюкагона. Рецептор GLP­1 также экспрессируется тканями легких, однако его функциональная активность остается окончательно неизученной, при этом известно об эффекте усиления секреции макромолекул нейроэндокринными клетками [69].

GLP­1 оказывает нейропротекторное действие и является перспективной молекулой в разработке препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера [70]. Церебральные GLP­1 рецепторы при стимуляции увеличивают артериальное давление, частоту сердечных сокращений и активируют автономные регуляторные нейроны, с последующей активацией сердечно­сосудистых реакций.

Результаты исследований комплексного действия GLP­1 приведены в работе [71] и обобщены нами в табл. 1.

Действие на иммунную систему и воспаление

Современные данные показывают, что рецептор GLP­1 обнаруживается в иммунных тканях, Т­ и В­клетках мышей [72], а также на Т­ и В­лимфоцитах человека [73]. Продемонстрировано возможное участие GLP­1 в регуляции и миграции Т­лимфоцитов человека и мыши [73, 74]. Были получены результаты о влиянии агонистов GLP­1­рецептора на инвариантные натуральные киллерные Т­клетки (iNKT) у пациентов, страдающих СД 2­го типа. INKT представляют собой довольно небольшую популяцию врожденных Т­клеток с разнообразными иммунорегуляторными функциями. Эти клетки распознают гликолипидные антигены, например a­галактозилцерамид (a­GalCer), которые представляются ГКТС­подобной молекулой CD1d. После стимуляции iNKT начинают быстро продуцировать множество цитокинов, регулирующих про­ (Th1 и Th17) и противовоспалительный (Th2) баланс. Проведенные исследования продемонстрировали, что аналоги GLP­1 (эксендин и лираглутид) вызывают дозозависимое ингибирование секреции цитокинов iNKT клетками, но не влияют на цитолическую дегрануляцию in vitro [75].

Введение GLP­1 и лираглутида снижает ФНО­a­опосредованную экспрессию РАІ­1, ICAM­1 и VCAM­1 в клетках сосудистого эндотелия человека и ингибирует ФНО­a­индуцированный оксидативный стресс [76, 77].

Активация GLP­1­рецептора эксендином­4 снижает накопление моноцитов/макрофагов в сосудистой стенке ApoE мышей, что опосредовано супрессией воспалительного ответа макрофагов через активацию цAMP/PКА­пути, который ингибирует супрессию ФНО­a и МСР­1 [78]. GLP­1 угнетал образование «пенистых» макрофагов, связанных со снижением экспрессии СD36, скавенджер рецептора типа А, который связывает ЛПНП и ацетил­KoА­холестерин­ацилтрансферазу­1 (АСАТ­1) [79].

Тесная связь между GLP­1 и иммунной системой подтверждается важной ролью DPP­4. DPP­4 (или СD26) представляет собой уникальную пептидазу, отщепляющую дипептиды от пептидов и белков, содержащих пролин в предпоследнем положении. DPP­4/СD26 участвует в активации Т­клеток, синтезе ДНК, клеточной пролиферации, продукции цитокинов и сигнализации [80]. DPP­4/СD26 прямо активирует множество белков, например митоген­активированные протеинкиназы (МАРК), которые посредством регулируемой внеклеточными сигналами киназы (ERK) участвуют в клеточной пролиферации. Ингибирование DPP­4/СD26 алоглиптином угнетает ERK­активацию, вызванную Toll­подобным рецептором­4 (TRL­4) [81].

Было показано, что ингибирование DPP­4/CD26 ослабляет повышенную при СД экспрессию IL­6 и IL­1b в атеросклеротических бляшках и уменьшает их инфильтрацию моноцитами/монофагами [82]. У больных СД 2­го типа аналог GLP­1 (эксенатид) и ингибитор DPP­4 проявляли мощный и быстрый противовоспалительный эффект со снижением уровня свободнорадикального окисления и экспрессии mРНК ФНО­a, INK­1, TLR­2, TLR­4, IL­1b и SOCS­3 в мононуклеарных клетках [83].

Обобщая вышеизложенные типы влияния GLP­1 на различные клетки, ткани, органы и системы, можно сделать вывод о широком системном действии данного вещества (рис. 3).

С некоторыми аспектами иммунотропной активности инкретиновых гормонов можно подробно ознакомиться в другом обзоре [84].

Заключение

Полученные сегодня данные экспериментальных и клинических исследований GLP­1, его образования, катаболизма, физиологической и фармакологической активностей открыли широкий путь внедрения в практику. Создание фармакологических аналогов GLP­1, а также ингибиторов DPP­4 дало толчок клиническим исследованиям этих препаратов в области нарушений углеводного обмена, и прежде всего при сахарном диабете. Как показывают проанализированные данные, существует определенный дисбаланс в наших знаниях о действии этих препаратов на углеводный и липидный обмены и о их воздействии на функции иммунной системы. Ясно видны необходимость и перспективность таких дальнейших исследований.


Список литературы

1. Elrick H., Stimmler L., Hlad C.J. Jr, Arai Y. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1964. — Vol. 24. — P. 1076­1082.

2. Nauck M.A., Homberger E., Siegel E.G., Allen R.C., Eaton R.P., Ebert R., Creutzfeldt W. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C­peptide responses // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1986. — Vol. 63 (2). — P. 492­498.

3. Orskov C., Holst J.J., Nielsen O.V. Effect of truncated glucagon­like peptide­1 [proglucagon­(78­107) amide] on endocrine secretion from pig pancreas, antrum, and nonantral stomach // Endocrinology. — 1988. — Vol. 123 (4). — P. 2009­2013.

4. Brown J.C. Gastric Inhibitory Polypeptide // Monographs on Endocrinology. — 1982. — Vol. 24. — P. 1­88.

5. Falko J.M., Crockett S.E., Cataland S., Mazzaferri E.L. Gastric inhibitory polypeptide (GIP) stimulated by fat ingestion in man // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1975. — Vol. 41 (2). — P. 260­265.

6. Thomas F.B., Mazzaferri E.L., Crockett S.E. et al. Stimulation of secretion of gastric inhibitory polypeptide and insulin by intraduodenal aminoacid perfusion // Gastroenterology. — 1976. — Vol. 70 (4). — P. 523­527.

7. Rouille Y., Kantengwa S., Irminger J.C., Halban P.A. Role of the prohormone convertase PC3 in the processing of proglucagon to glucagon­like peptide 1 // J. Biol. Chem. — 1997. — Vol. 272 (52). — P. 32810­32816.

8. Buchan A.M., Polak J.M., Capella C. et al. Electronimmunocytochemical evidence for the K cell localization of gastric inhibitory polypeptide (GIP) in man // Histochemistry. — 1978. — Vol. 56 (1). — P. 37­44.

9. Dupre J., Ross S.A., Watson D., Brown J.C. Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1973. — Vol. 37 (5). — P. 826­828.

10. Thorens B., Porret A., Buhler L. et al. Cloning and functional expression of the human islet GLP­1 receptor. Demonstration that exendin­4 is an agonist and exendin­(9­39) an antagonist of the receptor // Diabetes. — 1993. — Vol. 42 (11). — P. 1678­1682;

11. Usdin T.B., Mezey E., Button D.C. et al. Gastric inhibitory polypeptide receptor, a member of the secretin­vasoactive intestinal peptide receptor family, is widely distributed in peripheral organs and the brain // Endocrinology. — 1993. — Vol. 133 (6). — P. 2861­2870.

12. Preitner F., Ibberson M., Franklin I. et al. Gluco­incretins control insulin secretion at multiple levels as revealed in mice lacking GLP­1 and GIP receptors // J. Clin. Invest. — 2004. — Vol. 113 (4). — P. 635­645.

13. Sonoda N., Imamura T., Yoshizaki T. et al. Beta­Arrestin­1 mediates glucagon­like peptide­1 signaling to insulin secretion in cultured pancreatic beta cells // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2008. — Vol. 105 (18). — P. 6614­6619.

14. Islam M.S. Calcium signaling in the islets // Adv. Exp. Med. Biol. — 2010. — Vol. 654. — P. 235­259

15. Nauck M., Stockmann F., Ebert R., Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non­insulin­dependent) diabetes // Diabetologia. — 1986. — Vol. 29 (1). — P. 46­52.

16. Krarup T., Saurbrey N., Moody A.J. et al. Effect of porcine gastric inhibitory polypeptide on beta­cell function in type I and type II diabetes mellitus // Metabolism. — 1987. — Vol. 36 (7). — P. 677­682.

17. Nauck M.A., Kleine N., Orskov C. et al. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon­like peptide 1 (7­36 amide) in type 2 (non­insulin­dependent) diabetic patients // Diabetologia. — 1993. — Vol. 36 (8). — P. 741­744.

18. Wishart J.M., Horowitz M., Morris H.A. et al. Relation between gastric emptying of glucose and plasma concentrations of glucagon­like peptide­1 // Peptides. — 1998. — Vol. 19 (6). — P. 1049­1053.

19. Gutzwiller J.P., Goke B., Drewe J. et al. Glucagon­like peptide­1: a potent regulator of food intake in humans // Gut. — 1999. — Vol. 44 (1). — P. 81­86.

20. Deacon C.F., Johnsen A.H., Holst J.J. Degradation of glucagon­like peptide­1 by human plasma in vitro yields an N­terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1995. — Vol. 80 (3). — P. 952­957.

21. Hansen L., Deacon C.F., Orskov C., Holst J.J. Glucagon­like peptide­1­(7­36)amide is transformed to glucagon­like peptide­1­(9­36)amide by dipeptidyl peptidase IV in the capillaries supplying the L cells of the porcine intestine // Endocrinology. — 1999. — Vol. 140 (11). — P. 5356­5363.

22. Siegel E.G., Gallwitz B., Scharf G. et al. Biological activity of GLP­1­analogues with N­terminal modifications // Regul. Pept. — 1999. — Vol. 79 (2–3). — P. 93­102.

23. Eng J., Kleinman W.A., Singh L. et al. Isolation and characterization of exendin­4, an exendin­3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas // J. Biol. Chem. — 1992. — Vol. 267 (11). — P. 7402­7405.

24. Kolterman O.G., Kim D.D., Shen L. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of exenatide in patients with type 2 diabetes mellitus // Am. J. Health Syst. Pharm. — 2005. — Vol. 62 (2). — P. 173­181.

25. Knudsen L.B., Nielsen P.F., Huusfeldt P.O. et al. Potent derivatives of glucagon­like peptide­1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration // J. Med. Chem. — 2000. — Vol. 43 (9). — P. 1664­1669.

26. Underwood C.R., Garibay P., Knudsen L.B. et al. Crystal structure of glucagon­like peptide­1 in complex with the extracellular domain of the glucagon­like peptide­1 receptor // J. Biol. Chem. — 2010. — Vol. 285 (1). — P. 723­730

27. Leech C.A., Chepurny O.G., Holz G.G. Epac2­dependent rap1 activation and the control of islet insulin secretion by glucagon­like peptide­1 // Vitam. Horm. — 2010. — Vol. 84. — P. 279­302.

28. Montrose­Rafizadeh C., Avdonin P., Garant M.J. et al. Pancreatic glucagon­like peptide­1 receptor couples to multiple G proteins and activates mitogen­activated protein kinase pathways in Chinese hamster ovary cells // Endocrinology. — 1999. — Vol. 140 (3). — P. 1132­1140.

29. Coopman K., Huang Y., Johnston N. et al. Comparative effects of the endogenous agonist glucagon­like peptide­1 (GLP­1)­(7­36) amide and the small­molecule ago­allosteric agent «compound 2» at the GLP­1 receptor // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2010. — Vol. 334 (3). — P. 795­808.

30. Yada T., Itoh K., Nakata M. Glucagon­like peptide­1­(7­36)amide and a rise in cyclic adenosine 3’,5’­monophosphate increase cytosolic free Ca2+ in rat pancreatic beta­cells by enhancing Ca2+ channel activity // Endocrinology. — 1993. — Vol. 133 (4). — P. 1685­1692.

31. Kenakin T. Efficacy in drug receptor theory: outdated concept or under­valued tool? // Trends Pharmacol. Sci. — 1999. — Vol. 20 (10). — P. 400­405.

32. Jorgensen R., Kubale V., Vrecl M. et al. Oxyntomodulin differentially affects glucagon­like peptide­1 receptor beta­arrestin recruitment and signaling through Galpha(s) // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2007. — Vol. 322 (1). — P. 148­154.

33. Freedman N.J., Lefkowitz R.J. Desensitization of G protein­coupled receptors // Recent Prog. Horm. Res. — 1996. — Vol. 51. — P. 319­351.

34. Rajagopal S., Rajagopal K., Lefkowitz R.J. Teaching old receptors new tricks: biasing seven­transmembrane receptors // Nat. Rev. Drug Discov. — 2010. — Vol. 9 (5). — P. 373­386.

35. Quoyer J., Longuet C., Broca C. et al. GLP­1 mediates antiapoptotic effect by phosphorylating Bad through a beta­arrestin 1­mediated ERK1/2 activation in pancreatic beta­cells // J. Biol. Chem. — 2010. — Vol. 285 (3). — P. 1989­2002.

36. Luan B., Zhao J., Wu H. et al. Deficiency of a beta­arrestin­2 signal complex contributes to insulin resistance // Nature. — 2009. — Vol. 457 (7233). — P. 1146­1149.

37. Perley M.J., Kipnis D.M. Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose: studies in normal and diabetic subjects // J. Clin. Invest. — 1967. — Vol. 46 (12). — P. 1954­1962.

38. McIntyre N., Holdsworth C.D., Turner D.S. Intestinal factors in the control of insulin secretion // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1965. — Vol. 25 (10). — P. 1317­1324.

39. Mari A., Schmitz O., Gastaldelli A. et al. Meal and oral glucose tests for assessment of beta­cell function: modeling analysis in normal subjects // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 283 (6). — P. 1159­1166.

40. Vilsboll T., Holst J.J. Incretins, insulin secretion and type 2 diabetes mellitus // Diabetologia. — 2004. — Vol. 47 (3). — P. 357­366.

41. Nauck M.A., Heimesaat M.M., Orskov C. et al. Preserved incretin activity of glucagon­like peptide 1 [7­36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type 2 diabetes mellitus // J. Clin. Invest. — 1993. — Vol. 91 (1). — P. 301­307.

42. Vilsboll T., Krarup T., Madsbad S., Holst J.J. Both GLP­1 and GIP are insulinotropic at basal and postprandial glucose levels and contribute nearly equally to the incretin effect of a meal in healthy subjects // Regul. Pept. — 2003. — Vol. 114 (2–3). — P. 115­121.

43. Holst J.J., Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 287 (2). — P. 199­206.

44. Light P.E., Manning Fox J.E., Riedel M.J., Wheeler M.B. Glucagon­like peptide­1 inhibits pancreatic ATP­sensitive potassium channels via a protein kinase A­ and ADP­dependent mechanism // Mol. Endocrinol. — 2002. — Vol. 16 (9). — P. 2135­2144.

45. De Heer J., Holst J.J. Sulfonylurea compounds uncouple the glucose dependence of the insulinotropic effect of glucagon­like peptide 1 // Diabetes. — 2007. — Vol. 56 (2). — P. 438­443.

46. Lawrence M.C., Bhatt H.S., Easom R.A. NFAT regulates insulin gene promoter activity in response to synergistic pathways induced by glucose and glucagon­like peptide­1 // Diabetes. — 2002. — Vol. 51 (3). — P. 691­698.

47. Li Y., Cao X., Li L.X., Brubaker P.L. et al. Beta­Cell Pdx1 expression is essential for the glucoregulatory, proliferative, and cytoprotective actions of glucagon­like peptide­1 // Diabetes. — 2005. — Vol. 54 (2). — P. 482­491.

48. Holz G.H., Kuhtreiber W.M., Habener J.F. Induction of glucose competence in pancreatic beta cells by glucagon­like peptide­1(7­37) // Trans. Assoc. Am. Physicians. — 1992. — Vol. 105. — P. 260­267.

49. Zhou J., Wang X., Pineyro M.A., Egan J.M. Glucagon­like peptide 1 and exendin­4 convert pancreatic AR42J cells into glucagon­ and insulin­producing cells // Diabetes. — 1999. — Vol. 48 (12). — P. 2358­2366.

50. Yang Z., Chen M., Carter J.D. et al. Combined treatment with lisofylline and exendin­4 reverses autoimmune diabetes // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2006. — Vol. 344 (3). — P. 1017­1022.

51. Wang Q., Brubaker P.L. Glucagon­like peptide­1 treatment delays the onset of diabetes in 8 week­old db/db mice // Diabeto­logia. — 2002. — Vol. 45 (9). — P. 1263­1273.

52. Bock T., Pakkenberg B., Buschard K. The endocrine pancreas in non­diabetic rats after short­term and long­term treatment with the long­acting GLP­1 derivative NN2211 // APMIS. — 2003. — Vol. 111 (12). — P. 1117­1124.

53. Creutzfeldt W.O., Kleine N., Willms B. et al. Glucagonostatic actions and reduction of fasting hyperglycemia by exogenous glucagon­like peptide I(7­36) amide in type I diabetic patients // Diabetes Care. — 1996. — Vol. 19 (6). — P. 580­586.

54. Ding W.G., Renstrom E., Rorsman P. et al. Glucagon­like peptide I and glucose­dependent insulinotropic polypeptide stimulate Ca2+­induced secretion in rat alpha­cells by a protein kinase A­mediated mechanism // Diabetes. — 1997. — Vol. 46 (5). — P. 792­800.

55. Wettergren A., Schjoldager B., Mortensen P.E. et al. Truncated GLP­1 (proglucagon 78­107­amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man // Dig. Dis. Sci. — 1993. — Vol. 38 (4).  — P. 665­673.

56. Wettergren A., Wojdemann M., Meisner S. et al. The inhibitory effect of glucagon­like peptide­1 (GLP­1) 7­36 amide on gastric acid secretion in humans depends on an intact vagal innervations // Gut. — 1997. — Vol. 40 (5). — P. 597­601.

57. Read N., French S., Cunningham K. The role of the gut in regulating food intake in man // Nutr. Rev. — 1994. — Vol. 52 (1). — P. 1­10.

58. Holst J.J., Deacon C.F. Glucagon­like peptide­1 mediates the therapeutic actions of DPP­4 inhibitors // Diabetologia. — 2005. — Vol. 48 (4). — P. 612­615.

59. Nakabayashi H., Nishizawa M., Nakagawa A. et al. Vagal hepatopancreatic reflex effect evoked by intraportal appearance of tGLP­1 // Am. J. Physiol. — 1996. — Vol. 271 (5, Pt 1). — P. 808­813.

60. Tang­Christensen M., Larsen P.J., Goke R. et al. Central administration of GLP­1­(7­36) amide inhibits food and water intake in rats // Am. J. Physiol. — 1996. — Vol. 271 (4, Pt 2). — P. 848­856.

61. Vrang N., Phifer C.B., Corkern M.M., Berthoud H.R. Gastric distension induces c­Fos in medullary GLP­1/2­containing neurons // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2003. — Vol. 285 (2). — P. 470­478.

62. Tang­Christensen M., Vrang N., Larsen P.J. Glucagon­like peptide 1(7­36) amide’s central inhibition of feeding and peripheral inhibition of drinking are abolished by neonatal monosodium glutamate treatment // Diabetes. — 1998. — Vol. 47 (4). — P. 530­537.

63. Zander M., Madsbad S., Madsen J.L., Holst J.J. Effect of 6­week course of glucagon­like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta­cell function in type 2 diabetes: a parallel­group study // Lancet. — 2002. — Vol. 359 (9309). — P. 824­830.

64. Gutzwiller J.P., Tschopp S., Bock A. et al. Glucagon­like peptide 1 induces natriuresis in healthy subjects and in insulin­resistant obese men // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89 (6). — P. 3055­3061.

65. Bullock B.P., Heller R.S., Habener J.F. Tissue distribution of messenger ribonucleic acid encoding the rat glucagon­like peptide­1 receptor // Endocrinology. — 1996. — Vol. 137 (7). — P. 2968­2978.

66. Bose A.K., Mocanu M.M., Carr R.D. et al. Glucagon­like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury // Diabetes. — 2005. — Vol. 54 (1). — P. 146­151.

67. Nikolaidis L.A., Elahi D., Hentosz T. et al. Recombinant glucagon­like peptide­1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing­induced dilated cardiomyopathy // Circulation. — 2004. — Vol. 110 (8). — P. 955­961.

68. Zarich S.W. The role of intensive glycemic control in the management of patients who have acute myocardial infarction // Cardiol. Clin. — 2005. — Vol. 23 (2). — P. 109­117.

69. Richter G., Feddersen O., Wagner U. et al. GLP­1 stimulates secretion of macromolecules from airways and relaxes pulmonary artery // Am. J. Physiol. — 1993. — Vol. 265 (4, Pt 1). — P. 374­381.

70. Perry T.A., Greig N.H. A new Alzheimer’s disease interventive strategy: GLP­1 // Curr. Drug Targets. — 2004. — Vol. 5 (6). — P. 565­571.

71. Holst J.J. The physiology of glucagon­like peptide 1 // Physiol. Rev. — 2007. — Vol. 87 (4). — P. 1409­1439.

72. Hadjiyanni I., Baggio L.L., Poussier P., Drucker D.J. Exendin­4 modulates diabetes onset in nonobese diabetic mice // Endocrinology. — 2008. — Vol. 149 (3). — P. 1338­1349.

73. Marx N., Burgmaier M., Heinz P. et al. Glucagon­like peptide­1(1­37) inhibits chemokine­induced migration of human CD4­positive lymphocytes // Cell. Mol. Life Sci. — 2010. — Vol. 67 (20). — P. 3549­3555.

74. Hadjiyanni I., Siminovitch K.A., Danska J.S., Drucker D.J. Glucagon­like peptide­1 receptor signalling selectively regulates murine lymphocyte proliferation and maintenance of peripheral regulatory T cells // Diabetologia. — 2010. — Vol. 53 (4). — P. 730­740.

75. Hogan A.E., Tobin A.M., Ahern T. et al. Glucagon­like peptide­1 (GLP­1) and the regulation of human invariant natural killer T cells: lessons from obesity, diabetes and psoriasis // Diabetologia. — 2011. — Vol. 54 (11). — P. 2745­2754.

76. Liu H., Dear A.E., Knudsen L.B., Simpson R.W. A long­acting glucagon­like peptide­1 analogue attenuates induction of plasminogen activator inhibitor type­1 and vascular adhesion molecules // J. Endocrinol. — 2009. — Vol. 201 (1). — P. 59­66.

77. Shiraki A., Oyama J., Komoda H. et al. The glucagon­like peptide 1 analog liraglutide reduces TNF­a­induced oxidative stress and inflammation in endothelial cells // Atherosclerosis. — 2012. — Vol. 221 (2). — P. 375­382.

78. Arakawa M., Mita T., Azuma K. et al. Inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells and attenuation of atherosclerotic lesion by a glucagon­like peptide­1 receptor agonist, exendin­4 // Diabetes. — 2010. — Vol. 59 (4). — P. 1030­1037.

79. Nagashima M., Watanabe T., Terasaki M. et al. Native incretins prevent the development of atherosclerotic lesions in apolipoprotein E knockout mice // Diabetologia. — 2011. — Vol. 54 (10). — P. 2649­2659.

80. Hegen M., Kameoka J., Dong R.P. et al. Cross­linking of CD26 by antibody induces tyrosine phosphorylation and activation of mitogen­activated protein kinase // Immunology. — 1997. — Vol. 90 (2). — P. 257­264.

81. Ta N.N., Li Y., Schuyler C.A. et al. DPP­4 (CD26) inhibitor alogliptin inhibits TLR4­mediated ERK activation and ERK­dependent MMP­1 expression by U937 histiocytes // Atherosclerosis. — 2010. — Vol. 213 (2). — P. 429­435.

82. Ta N.N., Schuyler C.A., Li Y. et al. DPP­4 (CD26) inhibitor alogliptin inhibits atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E­deficient mice // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2011. — Vol. 58 (2). — P. 157­166.

83. Chaudhuri A., Ghanim H., Vora M. Et al. Exenatide exerts a potent antiinflammatory effect // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2012. — Vol. 97 (1). — P. 198­207.

84. Alonso N., Julian M.T., Puig­Domingo M., Vives­Pi M. Incretin hormones as immunomodulators of atherosclerosis // Front. Endocrinol. — 2012. — Vol. 3. — P. 112.


Вернуться к номеру