Международный эндокринологический журнал 1 (49) 2013

Актуальность проблемы

Частота различных видов аденом гипофиза, по данным различных авторов, варьирует в широких пределах, так как нет единых скрининговых методов диа­гностики. На долю неактивных аденом гипофиза (НАГ) приходится от 25 до 43 % всех гипофизарных опухолей. Актуальность проблемы заключается в том, что в общей популяции частота НАГ составляет 50 случаев на 1 млн населения, при этом в одной только Республике Узбекистан частота НАГ ежегодно увеличивается на 0,13 %.

Наследование НАГ является одной из нерешенных проблем в современной нейроэндокринологии. Практически неясной остается роль менделирующих и не менделирующих факторов в наследовании НАГ. Остается нераскрытой проблема взаимодействия семейной предрасположенности и генных пусковых факторов апоптоза, ангиогенеза в патогенезе НАГ. Поэтому основой данного исследования является установление патогенетической роли полиморфных маркеров генов­кандидатов в наследственной предрасположенности к НАГ. Выяснение новых закономерностей этиологии и патогенеза заболеваний человека — конкретная фундаментальная задача в рамках проблемы, на решение которой направлен данный проект, и заключается она в установлении патогенетической роли полиморфных маркеров генов­кандидатов ФНО­&, р53, bcl­2, VGFE и рецептора VGFER­20 в наследственной предрасположенности к НАГ. Данная задача, поставленная в проекте, в мировой практике ранее не решалась. В настоящий момент ведутся широкие исследования по выявлению наследственных факторов в патогенезе НАГ.

В настоящее время в диагностике НАГ все большее значение придается оценке семейного анамнеза. Роль генетических факторов в патогенезе НАГ практически не изучена.

Цель исследования: изучение генеалогической роли наследственных факторов и распространенности НАГ в Республике Узбекистан, основанных на определении структуры пробандов с панмиксией и инбридинга у родственников I и II степени и наличии полиморфных маркеров генов­кандидатов у больных НАГ.

Материал и методы исследования

В обследование включен 71 больной с НАГ интра­селлярной локализации (размер опухоли от 3 мм и более). Больные были в возрасте от 18 до 70 лет (средний возраст 44,50 ± 3,85 года).

Диагноз НАГ верифицировали на основании тщательно собранного анамнеза, изучения динамики комплексного течения заболевания, результатов магнитно­резонансной томографии (МРТ), а также ИФА­исследования, определения в сыворотке крови содержания гипофизарных гормонов: ПРЛ, ЛГ, ФСГ, СТГ, АКТГ и ТТГ. Применялись клинические, биохимические, функциональные и генетические методы исследования (ФНО­&, проапоптического белка гена р53, антиапоптического белка гена bcl­2, активности факторов ангиогенеза — VGFE и VGFER­2, еNOS­3).

В диагностике НАГ и установлении наследственной предрасположенности важное место занимал сбор семейного анамнеза. Вместе с тем сходный эффект могут провоцировать и факторы среды. Так, увеличение числа случаев НАГ среди родственников может объясняться суммарным действием этих факторов [1, 11]. Случаи заболевания НАГ регистрировали у родственников I степени родства (родители, родные братья и сестры, дети). Семейный анамнез считали отягощенным при наличии у больного двух или более пораженных родственников.

Критерии исключения: больные НАГ с высоким уровнем пролактина, а также другие виды аденом — соматотропиномы, гонадотропиномы, болезнь Иценко — Кушинга, тиреотропиномы, больные после лучевой терапии и с сопутствующими заболеваниями эндокринной системы, в том числе с сахарным диабетом, а также с множественными эндокринными неоплазиями (MEN I).

Результаты исследования и их обсуждение

Как следует из полученных данных (рис. 1), наибольшее число поступивших (выявленных) больных НАГ приходится на возраст от 35 (23,9 %) до 40 (25,4 %) лет и в меньшей степени — на возраст до 30 (18,3 %) и свыше 55 (5,6 %) лет. При этом, как следует из рис. 1, несколько преобладали женщины — 41 (57,7 %).

Динамика распределения больных НАГ по длительности заболевания с момента установления окончательного диагноза представлена на рис. 2. Следует заметить, что пик установления окончательного диагноза НАГ по данным МРТ­исследования у мужчин отмечается после 26 и более лет с момента установления диагноза, тогда как у женщин — в основном от 5 до 20 лет.

Такое различие в установлении окончательного диа­гноза связано с тем, что женщины более внимательно следят за своим здоровьем и чаще обращаются за консультацией к врачам. У женщин менее четко проявляются симптомы манифестации НАГ, что в большей степени связано (особенно в возрасте более 45–55 лет) с климактерическим периодом и возрастными гормональными перестройками в организме.

Согласно поставленной цели и задачам исследования, больные с НАГ были разделены на две альтернативные группы: первая группа — 50 (70,4 %) пациентов со средовыми факторами, без отягощенного семейного анамнеза и вторая — 21 (29,6 %) с отягощенным семейным анамнезом, в том числе с панмиксией — 9 (2,7 %) и инбридингом — 12 (16,9 %) пациентов.

Общая картина распределения больных НАГ в группах представлена в табл. 1. Из представленных в табл. 1 данных следует, что среди пациентов второй группы чаще встречаются лица в возрасте до 40 лет, с длительностью заболевания до 10 лет. В то же время различий в возрастном аспекте и по длительности заболевания среди обследованных первой группы не наблюдалось.

Анализ полученных результатов показал, что у 50 (70,4 %) обследованных больных из 71 в анамнезе отсутствовали данные о заболеваемости НАГ среди близких и дальних родственников — дедушек, бабушек, отцов, матерей, братьев и сестер и т.д. При анализе историй болезни установлено, что из 50 больных НАГ у 8,0 % выявлены эндокринные заболевания (гипотиреоз), у 12 % — заболевания желудка и кишечника (хронический гастродуоденит — 3 случая, хроническая язва — 2 случая и хронический неспецифический язвенный колит — 1 случай), у 14 % — заболевания печени (хронический гепатит В — 3 случая, гепатит С — 2 случая, гепатохолецистит — 2 случая). У 5 (10,0 %) больных выявлены ранее перенесенные черепно­мозговые травмы (сотрясение головного мозга — 3 случая, сочетанный перелом затылочной кости с переломом кисти рук — 1 случай, сочетанная травма головного мозга с травмой позвоночника — 1 случай), у 14 (28 %) выявлен хронический стресс, обусловленный постоянными ссорами в семье (финансовые затруднения, неудовлетворенность работой не по специальности и т.д.). Среди 50 больных НАГ у 9 (18,0 %) выявлено пристрастие к курению (по 1,5–2 пачки сигарет в день), у 3 (6,0 %) — злоупотребление алкоголем (хронический алкоголизм), а у 2 (4,0 %) — длительное (более 5–6 лет) употребление сильнодействующих лекарственных средств (антидепрессанты, гипотензивные и обезболивающие препараты — пенталгин, напрасен). В условиях экологического неблагополучия (в зоне промышленных предприятий и работы с токсическими веществами — лакокрасочные изделия, производство битума, заправочные бензоколонки) находились 13 (26,0 %) пациентов. В сельской местности проживает 36 (72,0 %) пациентов, в городской — 14 (28,0 %).

Вместе с тем у 21 (29,6 %) больного НАГ из 71 заболевание было связано с генетической предрасположенностью. При оценке генеалогического статуса установлены три семьи, у которых сибсы были от больных родителей, находящихся в близкородственных отношениях: одна семья, в которой отец и мать (двоюродная сестра) были больными НАГ, другая семья — отец и мать — кровные брат и сестра, при этом отец болеет НАГ, и третья семья — отец и мать — двоюродная сестра, в которой мать больна НАГ. Этих больных НАГ мы отнесли к группе инбридинга. Вторую группу составляли больные НАГ, у которых отец был больным НАГ, а мать нет, и/или мать была больна НАГ, а отец — нет. Эти семьи не были в кровном родстве (рис. 3). При генеалогическом анализе пробандов больных с НАГ установлено, что в группе с неотягощенным семейным анамнезом почти в одинаковой степени встречаются мужчины (46 %) и женщины (54 %). Аналогичные данные получены и при изучении соотношения числа мужчин и женщин в группе больных НАГ с отягощенным семейным анамнезом.

Среди обследованных мужчин было 10 (47,6 %), женщин — 11 (52,4 %). Вместе с тем у больных с панмиксией в популяции среди родителей доминирующим признаком НАГ был женский пол (2 : 1), а среди сибсов, наоборот, мужской (4 : 2). В группе больных с инбридингом среди родителей доминирующим признаком НАГ также был женский пол (3 : 2), а среди сибсов также преобладали женщины (4 : 3).

Следовательно, у больных с неотягощенным семейным анамнезом (первая группа) различий по половому признаку доминирования НАГ нами не выявлено, а в группе больных с отягощенным семейным анамнезом доминирующим признаком НАГ является женский пол как среди родителей, так и среди сибсов.

Интересные данные получены нами при выявлении сопутствующих факторов в группах больных НАГ с отягощенным семейным анамнезом. Установлено 2 (9,5 %) случая гипотиреоза, заболевания желудка выявлены у 8 (38,1 %), в том числе хронический гастрит — 2 (9,5 %), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки — 6 (28,5 %) случаев; заболевания печени обнаружены у 7 (33,3 %) больных. Курение (в основном употребление насвая) и злоупотребление алкоголем — по 2 (9,5 %) случая. Все больные проживали в горных условиях сельской местности (землевладельцы и садоводы, занимающиеся тяжелым физическим трудом).

Таким образом, проведенные исследования показали, что у больных с отягощенным семейным анамнезом сопутствующими заболеваниями являлись поражения ЖКТ, печени и других эндокринных органов. В группе с НАГ без отягощенного семейного анамнеза преобладающими сопутствующими признаками является хронический стресс, курение, заболевания печени, ЖКТ, черепно­мозговые травмы, злоупотребление алкоголем и прием сильнодействующих лекарственных средств. Так или иначе, эти процессы взаимосвязаны между собой и могут оказывать взаимное влияние и усиливать патологический процесс в пораженных органах. Возможно, сопутствующие заболевания и этиологические факторы могут служить причиной ускорения роста опухоли гипофиза и выраженности клинической симптоматики у больных НАГ, а также определяют длительность этого заболевания в группах больных с неотягощенным и отягощенным семейным анамнезом НАГ. В связи с этим одной из важных задач наших исследований была оценка особенностей клинического течения у больных НАГ в группах с отягощенным семейным анамнезом и без такового. В диа­гностике НАГ важное значение отводили определению уровня гормонов гипоталамо­гипофизарной системы.

Анализ результатов исследований показал, что уровень ФСГ, ЛГ, ПРЛ, ТТГ, СТГ и АКТГ определялся как размером опухоли в гипофизе, так и особенностью наследственно­генетической предрасположенности к НАГ. В группах больных со спорадической и наследственной НАГ с размером аденомы до 10 мм все показатели гипоталамо­гипофизарных гормонов (кроме ПРЛ в группе с наследственной принадлежностью) были в пределах границ нормы. С увеличением размера опухоли более 10 мм в группе больных со спорадической НАГ уровень ПРЛ существенно превышал данные в контрольной группе (р ≤ 0,01), а остальные (ФСГ, ЛГ, ТТГ, СТГ и АКТГ) находились в пределах референсных показателей. Вместе с тем у больных НАГ с наследственной предрасположенностью с размером опухоли более 10 мм, а также с гигантскими опухолями все исследуемые гипоталамо­гипофизарные гормоны плазмы крови статистически значимо (р ≤ 0,01) превышали контрольные значения. Сходная динамика прослеживается и в группах больных спорадической НАГ с гигантскими аденомами. Отличительная особенность больных с наследственной предрасположенностью к НАГ заключается в том, что повышенный уровень ПРЛ в сыворотке крови выявляется уже с размером опухоли до 10 мм, а у больных спорадической НАГ — с размерами опухоли более 10 мм и с гигантскими опухолями. Кроме того, у больных с наследственной предрасположенностью к НАГ выявлено снижение уровней ФСГ, ЛГ, ТТГ, СТГ и АКТГ, а также повышение ПРЛ в крови статистически более значимое, чем у больных со спорадической НАГ. Выявление различного уровня гипоталамо­гипофизарных гормонов у больных НАГ с макроаденомой и гигантскими опухолями, как следует из многочисленных данных литературы, связано с нарушением строения селлярных структур, гистологической дифференцировки в зависимости от типа образующих их клеток [9, 28]. Высокая концентрация ПРЛ в плазме крови в большинстве случаев указывает на разрушение или давление опухолью ножки гипофиза [10, 19]. Можно полагать, что выявленный высокий уровень ПРЛ в плазме крови у больных с генетической предрасположенностью к НАГ с микро­ и макроаденомами, а также более значительные различия в изменении уровней ФСГ, ЛГ, ТТГ, СТГ и АКТГ по сравнению с больными в группе со спорадической НАГ обусловлены особенностью нарушения строения селлярных структур в клетках гипофиза на генно­молекулярном уровне.

Следовательно, выявление высокого уровня ПРЛ в плазме крови на ранних этапах жизненного цикла у больных с нейроэндокринными расстройствами может служить важным предиктором наследственной предрасположенности к НАГ. Учитывая это, представлялось целесообразным выявить у больных со спорадической и наследственной предрасположенностью к НАГ взаимосвязь между клиническими симптомами заболевания и показателями ПРЛ в зависимости от размера опухоли, а также с показателями клинической симптоматики заболевания.

Анализ результатов исследования показал, что, несмотря на определенную закономерность связи динамики роста размера опухолевого процесса у больных с микро­ и макроаденомами с уровнем увеличения концентрации ПРЛ в плазме крови, нами не выявлена корреляция как между этими показателями, так и с параметрами клинической симптоматики у обследованных больных сравниваемых групп. Вместе с тем сильная корреляция была выявлена между показателем уровня ПРЛ в плазме крови и величиной роста опухоли у больных с гигантскими аденомами, а также с тяжестью клинической симптоматики у больных этих групп.

Следовательно, у больных со спорадической НАГ на стадии микро­ и макроаденомы клиническая симптоматика определяется только ростом опухолевого процесса, а у больных с семейно­генетической предрасположенностью при микро­, макро­ и гигантских аденомах наряду с ростом опухоли — и гормональными расстройствами. Вместе с тем уровень ПРЛ даже в пределах высоких границ нормы у больных НАГ, по нашему мнению, для клинициста должен быть сигналом к отнесению больного к группе риска с семейно­генетической предрасположенностью к НАГ и введению его в алгоритм мониторинга диагностики и проведения КТ гипофиза.

Отсутствие у больных НАГ корреляции гормональной активности с клиническими симптомами заболевания ряд исследователей связывают с потерей контроля функции гипофиза [11–13]. Известно, что регуляция секреции гормонов клетками передней доли гипофиза осуществляется на трех уровнях (гипоталамус — гипофиз — железа­мишень) [18, 19]. Гипоталамический контроль осуществляется с помощью аденогипофизотропных гормонов (рилизинг­гормонов), которые выделяются в воротную систему гипофиза и непосредственно воздействуют на рецепторы клеток передней доли гипофиза. Рецепторные участки поверхностной мембраны клеток связаны с G­белком, они высокоселективны и специфичны для каждого из гормонов гипоталамуса и способны посылать активирующие или угнетающие транскрипцию генов и секрецию гормонов гипофиза сигналы. Периферические гормоны также участвуют в регуляции функциональной активности клеток аденогипофиза — в основном благодаря регуляции по механизму отрицательной обратной связи концентрации тропных гормонов с концентрацией соответствующих им гормонов клеток­мишеней. В самом гипофизе действуют паракринные и аутокринные растворимые факторы роста и цитокины, локально регулируя развитие и функцию соседних клеток. Результатом этих взаимодействий на всех трех уровнях и сложных изменений внутриклеточных сигналов становится продукция тропных гормонов гипофиза: АКТГ, СТГ, ПРЛ, ТТГ, ФСГ и ЛГ. Контроль длительности и интенсивности секреции гормонов клетками гипофиза важен для физиологической интеграции периферических гормональных систем (например, участвующих в формировании менструального цикла), зависящих от продолжительности и характера ритмичной секреции, а также концентрации нескольких взаимодействующих гормонов [19, 21]. По­видимому, у больных с наследственно­генетической предрасположенностью к НАГ регуляция секреции гормонов передней доли гипофиза нарушена в большей степени, чем у больных со спорадической НАГ. Можно также предположить, что у больных с наследственно­генетической предрасположенностью к НАГ рецепторы органов­мишеней более чувствительны к гипоталамо­гипофизарным гормонам, чем у больных со спорадическим НАГ, что определяет связь уровня ПРЛ на ранних стадиях формирования опухолевого процесса с клиническими симптомами заболевания. Кроме того, изменение уровня гипофизарных гормонов может колебаться в зависимости от действия на организм внешних факторов среды [9, 13, 18, 19].

Чтобы определить влияние внешних и внутренних факторов среды, нами проведены исследования по оценке роли семейного анамнеза в патогенезе НАГ. Из 71 обследованного больного с НАГ у 50 (70,4 %) со спорадическим заболеванием выявлено сочетание различных по природе этиологических факторов среды, а у 21 (29,6 %), в том числе у 9 (12,6 %) с панмиксией и у 12 (16,9 %) с инбридингом, — случайное сочетание этиологических факторов с наличием близкородственных браков.

Клинические исследования показали вариабельность фенотипических проявлений семейной НАГ в пределах узкой семьи. У 8 (47,6 %) больных НАГ преобладали макроаденомы с размером опухоли более 10 мм, а гигантские аденомы — у 11 (52,4 %) от общего числа выявленных больных в группе с практически одинаковой частотой встречаемости в популяции женщин и мужчин. У больных со спорадической НАГ в общей группе чаще встречались женщины (54,0 %). В данной группе преобладали больные с размером опухоли до 10 мм (60,0 %) и макроаденомами (34,0 %) с некоторым преобладанием в популяции женщин. Подобный фенотипический полиморфизм преобладания макро­ и гигантских аденом у аутбредных больных, по всей вероятности, обусловлен высокой степенью экспрессивности мутантного гена. Важным фактором увеличения частоты случаев аденомы размером свыше 10 мм в группе с наследственной предрасположенностью к НАГ, по­видимому, выступает инбридинг, в результате которого в генотипе потомства происходит накопление мутантных генов.

Клинический анализ позволил также установить, что у больных инбридинговой группы начальные проявления НАГ отмечались на 3–5 лет раньше, чем у инбредных. Неодинаковыми были и темпы прогрессирования клинических симптомов НАГ. Зрительные, неврологические и гинекологические симптомы у больных НАГ с семейным анамнезом проявлялись в 18–26, до 35 лет, тогда как у больных со спорадической НАГ — в 40–55 и более лет. Вместе с тем на частоту встречаемости НАГ, несомненно, влияли неблагоприятные факторы внешней среды, которые служат причиной ухудшения течения патологического процесса в обеих сравниваемых группах. В группах со спорадической НАГ на первый план выступают хронический стресс (28,0 %), курение (18,0 %), черепно­мозговые травмы (10,0 %), проживание в сельской местности (72,0 %) и экологическое неблагополучие (26,0 %). У больных с генетически наследственной НАГ провоцирующими факторами чаще являются заболевания желудка и кишечника (38,1 %), печени (33,3 %), а также проживание в сельской местности (100,0 %). Высокая частота наблюдения больных НАГ в обеих сравниваемых группах в сельской местности, по­видимому, связана с недостаточной лечебно­профилактической работой.

Проведенный сегрегационный анализ, заключавшийся в индивидуальной оценке сибсов, сцепленных с полом, в потомстве от больных родителей показал, что в случае спорадической НАГ, когда отец и мать здоровы, соотношение мужчин и женщин составляет 23 : 27, то есть наблюдается некоторое преобладание в формировании этого заболевания среди женщин.

В группах с панмиксией соотношение мужчин и женщин по линии, когда болен отец, составляет 3 : 2, по линии матери — 1 : 0. Как видим, в большей степени встречаются сибсы мужского пола. В группе инбридинга при одинаковой доминантной передаче признака от родителей больных НАГ встречаются сибсы­мужчины в соотношении 2 : 1, передача наследственного доминантного признака происходит по линии отца. В случаях, когда болен отец, соотношение равно 1 : 1, а когда больна мать — 1 : 2. В последнем случае преобладает передача наследственного признака НАГ по женской линии. Все это позволяет предположить достаточно высокую пенетрантность мутантного гена как для мужчин, так и для женщин, а среди сибсов инбридинговой группы, где наследование НАГ осуществляется по линии матери, доминантное преимущество мутантного гена идет по женской линии.

Следовательно, выявлено несколько различных по этиологическим признакам НАГ. В семьях с неотягощенным семейным анамнезом НАГ доминантным признаком среди сибсов является женский пол, с панмиксией по линии, когда больны отец и мать, доминируют мужчины. В семье кровнородственного брака, когда больные НАГ — отец и мать, также доминируют сибсы­мужчины, когда болен отец — в одинаковой степени мужчины и женщины, а когда больна мать — доминируют женщины, что позволяет высказать предположение о наличии в большинстве семей доминантного типа наследования патологии, сцепленного с полом.

Клинико­генетическое изучение семейно­наследственной НАГ в сравниваемых популяционных группах выявило существенные различия в клинической симптоматике заболевания. Можно полагать, что фенотипический полиморфизм болезни, по всей вероятности, обусловлен разной степенью экспрессивности мутантного гена. В то же самое время проведенный генеалогический анализ позволяет говорить о возможной генетической гетерогенности семейно­наследственной НАГ. Выявленное в наших исследованиях существование по меньшей мере двух различных типов передачи наследственно­генетических признаков НАГ позволяет отнести этих больных к группе риска с последующим их включением в мониторинг обследования и проведения лечебных и профилактических мероприятий. Чаще отмечается доминантный, сцепленный с полом тип семейного наследования. Значительно реже встречается аутосомно­доминантный тип, особенно среди больных НАГ с инбридингом. На частоту НАГ влияют отрицательные факторы внешней среды, а также сопутствующие заболевания.

Установлено, что в происхождении НАГ большое значение имеет моноклональность [30], в то время как нормальная гипофизарная ткань поликлональна [31]. Необходимо подчеркнуть, что существенных различий в клинической симптоматике в группе с семейно­наследственной НАГ в зависимости от характера ее передачи не установлено.

Согласно современным представлениям, при генных мутациях доминантный тип наследования свойственен заболеваниям, в основе которых лежит аномалия структурных белков, ферментных систем, вследствие чего они не в состоянии полноценно выполнять свои функции. Поэтому не исключена возможность того, что при семейно­наследственных НАГ в результате генных мутаций возникают изменения в белковой молекуле ферментов генов­кандидатов в мембранных структурах гипофиза, вызывающие нарушения в рецепторных зонах, ответственных за процессы пролиферации, координирования генетических мутаций, активность гипоталамических нейрогормонов, регулирующих активацию аденилатциклазы и продукцию цАМФ [23, 24, 32]. Ряд исследователей считают, что время включения мутантного гена и начала заболевания связано с эмбриональным периодом плода [20, 24]. При этом скорость роста аденомы, развитие клинических симптомов заболевания, возможно, определяются степенью и глубиной повреждения структурной организации белков, ферментных систем, которые зависят от генетических особенностей больного [10, 13, 19].

С учетом генетической гетерогенности семейно­наследственных НАГ становится очевидной целесообразность индивидуального анализа особенностей передачи этой патологии в каждой семье для решения вопроса о риске рождения больного ребенка, что является одной из наиболее важных мер по профилактике генетических болезней.

Результаты исследований показали, что у больных сравниваемых групп по показателям в плазме крови ФСГ, ЛГ, ТТГ, СТГ, АКТГ функции гипофиза статистически значимо не различались между собой (рис. 4). Вместе с тем у больных НАГ второй группы концентрация ПРЛ была существенно выше, чем в первой группе больных НАГ, — на 18,8 % (р < 0,01). Следует отметить, что на степень изменения концентрации изучаемых гипофизарных гормонов в плазме крови у больных НАГ в исследуемых сравниваемых группах влияли размеры опухолей, определяемых при КТ­ и/или МРТ­исследованиях.

Анализ полученных данных показал, что у больных первой и второй групп отмечается динамичное снижение почти всех изучаемых нами гипофизарных гормонов (кроме ПРЛ) с увеличением размера опухоли. Уровень ПРЛ с увеличением размера опухоли возрастал. Так, у больных первой группы с размером опухоли до 10 мм все исследуемые показатели, характеризующие функцию гипофиза, были в пределах конт­рольных значений. Схожие результаты выявлены нами и при изучении гипофизарных гормонов у больных с размером опухоли более 10 мм. Наиболее выраженное снижение гипофизарных гормонов выявлено у больных НАГ с гигантскими размерами опухоли (рис. 5). Только у больных НАГ первой группы с гигантскими размерами опухоли отмечено статистически значимое снижение по сравнению с группой контроля гипофизарного гормона ФСГ на 14,1 % (р < 0,05), ЛГ — на 24,7 % (р < 0,01), повышение ПРЛ на 43,4 % (р < 0,001), снижение ТТГ, СТГ и АКТГ на 11,9 % (р < 0,05), 19,7 % (р < 0,01) и 10,0 % (р < 0,05) соответственно.

У больных НАГ второй группы с наследственно отягощенным семейным анамнезом прослеживалась такая же динамика гормонов гипофиза, как и у больных первой группы. Однако у больных НАГ с размером опухоли более 10 мм и гигантскими размерами опухоли исследуемые концентрации гормонов в плазме крови существенно отличались от аналогичных параметров больных первой группы.

Таким образом, у больных с наследственно­генетическим анамнезом НАГ более выражены клинические симптомы заболевания, нарушена экскреция гипоталамо­гипофизарных гормонов.

Эти данные могут служить основанием для включения их в мониторинг обследования и выявления предрасположенности лиц к НАГ, что будет иметь принципиальное значение не только для оценки распространенности, но и для ранней диагностики, прогнозирования и повышения эффективности лечения, разработки мер профилактики этого заболевания.

Выводы

1. Результаты углубленного обследования выявили два типа наследования НАГ — с панмиксией (73,2 %) и инбридингом (26,8 %). Существенных различий в клинической симптоматике семейно­наследственного НАГ в зависимости от характера его передачи не установлено. На частоту распространенности НАГ влияют неблагоприятные факторы внешней среды, а также сопутствующие заболевания. У больных НАГ с инбридингом чаще (67,7 %) встречаются женщины с размером опухоли от 8 до 10 мм, а у больных с панмиксией — в равной степени мужчины и женщины с размером опухоли до 8 мм (при МРТ­исследованиях).

2. Клинический анализ позволил установить, что у больных с инбридингом начало проявления симптоматики диагностируется на 3–5 лет раньше, в основном в молодом возрасте — до 28–35 лет, чем в группе больных НАГ с панмиксией. Размеры опухоли, установленные при МРТ­исследованиях, совпадают с тяжестью клинического течения заболевания. У больных НАГ с размером опухоли от 8 до 10 мм преобладают зрительные нарушения: снижение остроты зрения (70,0 %), сужение поля зрения (54,8 %), головная боль (65,5 %), слабость, утомляемость (46,7 %). У больных НАГ уровень гормонов в крови ФСГ, ЛСГ и ПРЛ находится в пределах контрольных значений. Вместе с тем у больных НАГ с инбридингом уровень ПРЛ крови в основном находится в пределах верхних границ контроля, а у больных НАГ с панмиксией — в пределах средних и нижних границ контроля.

3. Проведенный анализ, заключавшийся в индивидуальной оценке сибсов, сцепленных с полом, в потомстве от больных родителей показал, что в группе с панмиксией соотношение мужчин и женщин по линии, когда НАГ больна мать, составляет 5 : 9, по линии отца — 0 : 2 и в случаях, когда отец и мать здоровы, — 4 : 24. При этом чаще встречаются сибсы женского пола, чем мужского, — в 2,4 раза. В группе инбридинга в случаях доминантной передачи признака от родителей среди больных НАГ в равной степени встречаются сибсы как мужского, так и женского пола в соотношении 3 : 4, а среди сибсов, родители которых здоровы, соотношение женщин и мужчин составляет 7 : 3 с доминантным преимуществом мутантного гена по женской линии.