Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 1 (09) 2013

Вступ

На сьогодні фармакологічний арсенал для лікування остеопорозу значно розширився. У великій кількості добре проведених клінічних випробувань задокументовано здатність істотно знижувати ризик переломів із сприятливим співвідношенням ризику та користі цілої низки лікарських засобів різних фармакологічних класів із різним способом дії [1]. Остеопороз — дуже поширена проблема старіючого населення, тому збільшується абсолютне число хворих на зазначену недугу, як наслідок демографічної тенденції. Хоча сьогодні лише невелика частина пацієнтів отримує лікування, все-таки спостерігається прогрес: підвищується обізнаність щодо наслідків остеопоротичних переломів у плані особистого страждання та тягаря для системи охорони здоров’я. Унаслідок цього неухильно зростає кількість хворих, які прийматимуть лікарські засоби для лікування остеопорозу тривалий час. З огляду на наявність декількох варіантів лікування у лікаря виникають труднощі у виборі кращого засобу для кожного пацієнта, у той час як масштабні й тривалі дослідження антиостеопоротичних препаратів акцентують увагу на питаннях їх безпеки.

Для порівняння терапії остеопорозу існує мало прямих порівняльних клінічних випробувань і немає жодного, у якому б за критерій первинної оцінки ефективності брали випадки переломів. Щоб вибрати кращий лікарський засіб для терапії певного пацієнта лікарі певним чином зважають на непряме порівняння, із невеликою можливістю віддиференціювати препарат із точки зору ефективності, з урахуванням клінічного профілю пацієнта та переваг препарату. У цьому контексті позаскелетна дія антиостеопоротичних засобів нерідко стає вирішальною в остаточному його виборі — позитивному з точки зору додаткової переваги чи негативному у випадку потенційного ризику для пацієнта. Крім суперечок, пов’язаних із можливістю виникнення несприятливого явища щодо кісткової тканини при тривалій антиостеопоротичній терапії, зростає число публікацій, у яких піднімається питання побічних позаскелетних проявів при лікуванні такими групами медикаментів, як препарати кальцію та бісфосфонати.

Подана стаття є результатом національного консенсусу, що укладений на основі систематичного аналізу та критичної оцінки даних літератури. Вона має на меті надати лікарям інформацію щодо потенційно шкідливої та корисної позаскелетної дії основних фармакологічних засобів для лікування остеопорозу.

Методика

У статті проаналізовано рандомізовані контрольовані дослідження, метааналізи, а також ретроспективні епідеміологічні проспективні дослідження та добре задокументовані клінічні випадки, які відносяться до розгляду позаскелетної дії препаратів для лікування остеопорозу. Статті, пов’язані із застосуванням препаратів кальцію, вітаміну D, бісфосфонатів, селективних модуляторів рецепторів естрогену (SERM), стронцію ранелату, терипаратиду, паратиреоїдного гормону та денесумабу, були відібрані в результаті систематичного пошуку в системі MEDLINE із 1966 по 2011 р. та в базі даних Кохранівського регістру (Cochrane Controlled Register). Після огляду літератури та дискусій радою експертів було прийнято консенсус.

Кальцій

В осіб літнього віку низьке споживання кальцію та дефіцит вітаміну D призводить до негативного балансу кальцію. Це стимулює секрецію ПТГ і індукує пов’язаний із віком вторинний гіперпаратиреоз, що підвищує темпи ремоделювання кісткової тканини й прискорює втрату кісткової маси [2]. Адекватне споживання кальцію та вітаміну D з продуктами харчування та/або із препаратами кальцію та вітаміну D нівелює вторинний гіперпаратиреоз та рекомендовано для профілактики виникнення переломів при остеопорозі [1, 3]. Слід зазначити, що Національний інститут здоров’я (NIH) у США рекомендує вживати 1000 мг кальцію для чоловіків віком 50–70 років і 1200 мг — для чоловіків віком понад 70 років і жінок віком понад 50 років.

У комбінації з вітаміном D препарати кальцію знижують ризик переломів у групі ризику недостатнього вживання кальцію та/або вітаміну D, у тому числі літніх людей або осіб, які проживають у хоспісах та в будинках для людей старечого віку, у хворих на остеопороз, які приймають антирезорбтивні або анаболічні ліки, та осіб, які отримують глюкокортикоїди [4–8]. Переваги найбільш очевидні при добовій дозі кальцію 1000–1200 мг, що доповнюється 800 МО вітаміну D [6, 8]. У даному розділі розглядатимуться докази позитивного та негативного позаскелетного впливу препаратів кальцію [9].

Проведені дослідження показують зворотну залежність між споживанням кальцію та серцево-судинними захворюваннями. У дослідженні Iowa Women’s Health Study, у якому брали участь 34 486 жінок у постменопаузальному періоді віком від 55 до 69 років, Bostick та співавт. виявили, що ті обстежені, які знаходилися у найвищій квартилі добового вживання кальцію (>1425 мг/добу), порівняно з особами з найнижчої квартилі (< 696 мг кальцію на добу), мали нижчий на 33 % показник смертності від ішемічної хвороби серця (відношення ризиків (ВР) 0,67, 95% довірчий інтервал (ДІ) від 0,47 до 0,94). За даними аналізу, зменшення зазначеного показника залежало від високого загального споживання кальцію, що може бути досягнуто за допомогою дієти, препаратів кальцію або їх поєднанням [10]. Подібно до цього, Knox виявив сильну негативну кореляцію між умістом кальцію в добовому раціоні та показником смертності від ішемічної хвороби серця [11]. У дослідженні стану здоров’я медсестер (Nurses’ Health Study) серед 85 764 жінок віком 39–59 років, що тривало 14 років, встановлено, що жінки, які знаходилися у найвищі квартилі загального споживання кальцію (медіана кальцію — 1145 мг/день), мали більш низький ризик інсульту (ВР = 0,69, 95% ДІ: 0,50–0,95), ніж ті, які знаходилися у найнижчій квартилі (медіана кальцію 395 мг/день) [12].

Щоб пояснити виявлену протекторну дію кальцію щодо судинних захворювань, було оцінено його позитивний вплив на низку чинників ризику судинних захворювань. Зокрема, відзначено зниження рівня артеріального тиску, рівня ліпідів сироватки крові та маси тіла, хоча зазначені дані якоюсь мірою залишаються суперечливими [9].

Зворотний зв’язок між кальцієм і рівнем кров’яного тиску спостерігався в декількох дослідженнях. У метааналізі рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях відзначено, що споживання кальцію з їжею та у вигляді лікарських засобів супроводжувалося зниженням кров’яного тиску, з тенденцією до більшої ефективності споживання кальцію із продуктами харчування. Тим не менше ефект був відносно невеликим, із середнім зниженням систолічного й діастолічного артеріального тиску відповідно від –1,44 мм рт.ст. (95% ДІ: 2,20–0,68) до –0,84 мм рт.ст. (95% ДІ: 1,44–0,24) [13]. Відповідно до цих висновків нещодавні клінічні дослідження засвідчили значно нижчі показники гіпертензії серед жінок віком понад 45 років, які споживали кальцій із їжею не менше 679 мг/добу. У жінок у найвищій квартилі споживання кальцію з їжею (від 1000 до 2560 мг на добу) зниження відносного ризику становило 13 % (ВР = 0,87 при 95% ДІ: 0,81–0,93). Однак у жінок, які приймали препарати кальцію, навіть перебуваючи у найвищому квартилі із рівнем вживання кальцію (1000–2100 мг), ризик гіпертензії не змінювався (ВР = 1,07, 95% ДІ: 0,97–1,18) [14]. У недавньому Кохранівському огляді був зроблений висновок, що є сумнівною будь-яка асоціація між додатковим вживанням кальцію та зниженням артеріального тиску, а низька якість клінічних випробувань і гетерогенність досліджень не дозволяють робити якісь чіткі висновки [15]. Будь-який антигіпертензивний ефект, якщо він реально реєструється, у кращому випадку є незначним і транзиторним [16].

Іншим потенційним кардіопротекторним механізмом кальцію може стати зниження концентрації в сироватці крові ліпідів за рахунок зв’язування кальцію із жирними та жовчними кислотами в кишечнику в результаті порушення всмоктування жирів і прямого впливу на адипоцити із посиленням ліполізу [17–19]. У рандомізованому контрольованому дослідженні, проведеному серед чоловіків, дієта яких була збагачена кальцієм, спостерігалося  значне зниження рівня загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і аполіпопротеїну B [18]. Аналогічні результати отримано в рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні серед жінок у постменопаузальному періоді, у яких додаткове вживання 1000 мг кальцію протягом 12 місяців збільшувало рівень ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) та відношення ЛПВЩ до ЛПНЩ [20]. В іншому рандомізованому дослідженні серед чоловіків і жінок не відзначено суттєвого впливу препаратів кальцію (1000–2000 мг) на рівень загального холестерину та ЛПВЩ [21]. Тому на сьогодні не ясно, чи впливає кальцій на ліпідний профіль та як саме.

Також вивчався зв’язок між рівнем уживання кальцію та зниженням маси тіла. Було проведено декілька великих епідеміологічних досліджень, які показали, що споживання кальцію з їжею чи з препаратами може асоціюватися із зниженням маси тіла [22, 23], а зазначений ефект, ймовірно, опосередковано зумовлений тими ж механізмами, які впливають на ліпідний профіль [23]. Тим не менше декілька систематичних оглядів рандомізованих контрольованих досліджень не виявили зворотного зв’язку між рівнем вживання кальцію (як у фактичному харчуванні, так із препаратами кальцію) та масою тіла [24–26], можна припустити, що будь-які висновки мають попередній характер і потрібно ще уточнювати вплив кількості вживання кальцію на масу тіла.

Препарати кальцію потенційно пов’язані із збільшенням ризику серцево-судинних ускладнень

У той час як одноразове вживання кальцію до 800 мг/добу не було пов’язане з розвитком серцево-судинних ускладнень, то безпечність терапії препаратами кальцію щодо серцево-судинної системи була поставлена під сумнів. Замість нейтрального або навіть позитивного ефекту, збільшення рівня вживання кальцію може фактично збільшити ризик ускладнень із боку серцево-судинної системи.

У метааналізі, опублікованому у 2010 році Bolland та співавт. у British Medical Journal, у який було включено більше ніж 12 000 осіб із 15 подвійних сліпих плацебо-контрольованих рандомізованих досліджень, спостерігалося зростання числа випадків інфаркту міокарда приблизно на 30 % у групі пацієнтів, які приймали препарати кальцію (≥ 500 мг на добу), порівняно з групою плацебо [27]. Більш скрупульозний аналіз показав, що відносний ризик виникнення інфаркту міокарда в групі пацієнтів, які приймали препарати кальцію, збільшився на 31 % (ВР = 1,31, 95% ДІ: 1,02–1,67), за даними авторів клінічного дослідження фіксувалося аналогічне збільшення ризику на 27 % (ВР = 1,27, 95% ДІ: 1,01–1,59). Проте не спостерігалося будь-якого істотного збільшення числа ускладнень, які були взяті за кінцеві точки, у тому числі частоти інсульту (ВР = 1,20, 95% ДІ: 0,96–1,50), смерті (ВР = 1,09, 95% ДІ: 0,96–1,23) та поєднання інфаркту міокарда, інсульту й раптової смерті (ВР = 1,18, 95% ДІ: 1,00–1,39).

Проведення зазначеного метааналізу було частково обумовлене отриманими результатами рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження, що увійшло до цієї ж групи та становило 17 % від загального об’єму [28]. У цьому дослідженні терапія препаратами кальцію супроводжувалася значним підвищенням рівня ліпопротеїдів високої щільності, а також збільшенням ризику інфаркту міокарда [20, 28]. Автори припустили, що препарати кальцію можуть різко підвищити рівень кальцію в сироватці крові [29] і, як результат, можуть підвищити кальцифікацію судин [28]. На сьогодні в деяких одномоментних дослідженнях високий рівень кальцію в сироватці крові пов’язують із кальцинозом судин та підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, у тому числі інфарктом міокарда, інсультом і смертю [30, 31]. В іншому метааналізі було встановлено, що інфаркт міокарда не пов’язаний із вживанням кальцію із продуктами харчування, оскільки, відповідно до спостережень, кальцій із молочних продуктів практично не впливає на рівень кальцію в сироватці крові [27].

У той час як метааналіз Болланда і співавт. слід інтерпретувати як важливий сигнал, який вказує, що кальцій (без вітаміну D) може потенційно збільшити ризик розвитку інфаркту міокарда, проте слід звернути увагу на декілька обмежень і навіть невідповідностей, які потрібно взяти до уваги. По-перше, результати статистичних досліджень були лише «прикордонно» значущі (ВР 1,31, 95% ДІ: 1,02–1,67; p = 0,035), із широким 95% довірчим інтервалом, що своєю нижньою межею наближається до 1, зазначений факт вказує на те, що результати потрібно інтерпретувати з обережністю. Крім того, усі дослідження, які були включені до аналізу, були розроблені для оцінки впливу препаратів кальцію на мінеральну щільність кісткової тканини і ризик переломів. У жодному включеному дослідженні не було ускладнень із боку серцево-судинної системи як первинних, так і вторинних кінцевих точок. У результаті захворювання серцево-судинної системи не розглядалися за стандартизованою схемою, що могло призвести до завищення або заниження показників. По-третє, у той час як метааналіз отримав свідчення про підвищення ризику інфаркту міокарда, не спостерігалося підвищення частоти інсульту, смерті або комбінування інфаркту міокарда, інсульту й раптової смерті. Крім того, клінічні дослідження, у яких призначали комбіновані препарати кальцію і вітаміну D (їх приймають у більшості випадків люди старечого віку із метою запобігання переломам), були виключені із метааналізу. У цьому контексті слід відзначити, що ряд великомасштабних досліджень кальцію в поєднанні з вітаміном D не реєстрував збільшення ризику серцево-судинних ускладнень [32, 33]. Можливо (але це ще не доведено) що корекція дефіциту вітаміну D може протидіяти будь-яким потенційно шкідливим ефектам препаратів кальцію щодо серцево-судинної системи [34, 35]. Нарешті за винятком деяких невеликих за об’ємом клінічних спостережень із тієї ж групи [28] окремими дослідженнями із препаратами кальцію не показано значного збільшення ризику серцево-судинних ускладнень. Зокрема, останнє рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження Lewis та співавт., яке не включене у зазначений метааналіз, не виявило вищого ризику смерті або первинної госпіталізації із приводу ускладнень атеросклерозу судин у пацієнтів, які приймали препарати кальцію [36]. Множинний аналіз виявив кардіопротекторний ефект препаратів кальцію у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями. Тим не менше метааналіз Bolland та співавт. слід взяти до уваги, проте не як беззаперечний доказ, а як сигнал безпеки. Необхідно провести дослідження з препаратами кальцію, які б були спрямовані на ретельну оцінку серцево-судинних ускладнень та були незалежними й засліпленими.

Кальцій і ризик розвитку раку

Існує багато суперечок щодо впливу кальцію на ризик розвитку раку, хоч в одномоментних дослідженнях не виявлено жодного впливу — ні протекторного, ні підвищеного ризику раку [37]. Оскільки зазначена тема є багатоплановою та висновки суперечливими, у цьому розділі лише коротко опишемо зв’язок між рівнем вживання кальцію та розвитком раку товстого кишечника, раку молочної залози і раком передміхурової залози, бо вони найчастіше обговорювалися за останні роки [9].

У той час як за кількома одномоментними дослідженнями було зроблено висновок, що споживання кальцію не впливає на ризик розвитку раку товстого кишечника [38], низка когортних досліджень довела протекторну дію високого рівня вживання загального кальцію (фактичне харчування плюс препарати кальцію) [37, 39, 40]. Одне з головних досліджень, що фінансувалося NIH, мало проспективний характер й тривало 7 років, включало 293 907 чоловіків і 198 903 жінок віком 50–71 рік, відзначило зниження ризику розвитку раку товстого кишечника в найвищій квартилі порівняно з найнижчою за рівнем вживання загального кальцію та становило 0,79 (95% ДІ: 0,70–0,89) у чоловіків та 0,72 (95% ДІ: 0,61–0,86) у жінок [37]. Крім того, в метааналізі рандомізованих контрольованих клінічних досліджень пацієнтів, оперованих із приводу аденоми товстого кишечника і рандомізованих за рівнем додаткового вживання кальцію (1200, 1600 або 2000 мг) або плацебо, додаткове призначення кальцію було асоційоване зі зниженням ризику рецидивів аденоми, що вважається попередником раку товстого кишечника [41]. Відповідно до цих даних, Американський коледж гастроентерології рекомендує вводити препарати кальцію карбонату в дозі 3 г (1200 мг кальцію) для профілактики повторних аденом товстого кишечника [42].

Незважаючи на дані зазначених одномоментних досліджень і клінічних випробувань із профілактики аденоми товстого кишечника, досі неясно, чи запобігають раку товстого кишечника препарати кальцію, оскільки не проведено великомасштабних довгострокових рандомізованих контрольованих випробувань. Тільки одне велике рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження Women’s Health Initiative (WHI), у якому взяли участь 36 282 жінки в постменопаузальному періоді, не виявило жодного впливу щоденного прийому 1000 мг кальцію і 400 МО вітаміну D протягом 7 років на ризик розвитку раку товстого кишечника [43]. У висновку Кохранівського огляду зазначено, що на сьогодні не існує достатньо доказів, щоб рекомендувати препарати кальцію для профілактики раку товстого кишечника і ще необхідні додаткові дослідження [44].

Також не встановлений зв’язок між впливом кальцію і раком молочної залози. Деякі одномоментні дослідження серед жінок пременопаузального віку виявили зворотний зв’язок між рівнем вживання кальцію і раком молочної залози [45–47], а інші не виявили [37, 48]. Подібно в дослідженнях серед жінок постменопаузального періоду відзначено протекторний ефект [47], але більшість досліджень мали негативний результат [37, 45, 46, 48]. Також невідомо, яку роль відіграє джерело надходження кальцію (з їжею чи у вигляді препаратів) [48]. У цілому не визначено безпосереднього впливу кальцію на захворюваність раком молочної залози.

У чоловіків епідеміологічні дослідження показали, що вищий рівень вживання загального кальцію може бути пов’язаним із підвищеним ризиком розвитку раку простати. У цих дослідженнях рівень вживання загального кальцію коливався від більше ніж 1500 мг до більше ніж 2000 мг/добу [49–51]. Кальцій може потенційно пригнічувати активну форму вітаміну D (1,25-OH₂-D₃), що, як відомо, справляє антипроліферативний ефект на клітини раку простати [50, 52]. Тим не менше інші дослідження не змогли підтвердити цей зв’язок і не виявили жодного або встановили лише слабкий зв’язок між рівнем споживання кальцію і ризиком розвитку раку простати [37, 53–55], навіть при дуже високих дозах вживання кальцію [37, 54]. Як і при раку товстої кишки, так і при раку молочної залози переконливих доказів не вистачає і потрібно більше досліджень.

Кальцій та ризик сечокам’яної хвороби

Оскільки більшість ниркових каменів складаються з оксалату кальцію, їх зв’язок із рівнем вживання кальцію викликає теоретичний інтерес. У проспективному дослідженні Nurses’ Health Study жінки, які приймали додатково препарати кальцію (від 1 до ≥ 500 мг/добу), мали невелике, але вірогідне збільшення ризику симптоматичних ниркових каменів (ВР = 1,20, 95% ДІ: 1,02–1,41) порівняно з тими, які не приймали препаратів [56]. Однак жінки із верхньої квінтилі за вмістом кальцію у фактичному харчуванні (медіана кальцію 1303 мг/добу) мали нижчий ризик (ВР = 0,65, 95% ДІ: 0,50–0,83) порівняно із тими, які були в найнижчій квінтилі (медіана кальцію 391 мг/добу). Інші клінічні дослідження також відзначили вірогідне підвищення ризику утворення каменів у нирках у людей, які додатково отримували препарати кальцію (1000 мг/добу) [32], і найнижчий ризик у людей, у яких дієта була багата кальцієм [57, 58].

Нижча частота утворення каменів у нирках у людей із високим умістом кальцію в добовому раціоні, імовірно, обумовлена тим, що в кишечнику кальцій, який надходить із продуктами харчування, з’єднується з оксалатами, що знижує кишкову абсорбцію оксалатів та їх екскрецію з сечею. З іншого боку, препарати кальцію не зв’язують оксалатів, що надходять із продуктами харчування, якщо їх приймають без їжі. Поєднання сталої екскреції оксалатів та збільшення абсорбції кальцію і його виведення із препаратів підвищує ризик каменеутворення [59].

Препарати кальцію, особливо в поєднанні з вітаміном D, добре впливають на опорно-руховий апарат. Також їх пропонували для захисту від раку товстої кишки і молочної залози та зниження ризику судинних ускладнень. У той же час були порушені питання безпеки кальцію щодо потенційного збільшення серцево-судинних ускладнень, раку передміхурової залози і сечокам’яної хвороби. Хоча ці міркування безпеки повинні бути прийняті всерйоз, проте сьогодні наявні дані не є переконливими. У майбутньому пріоритетними повинні стати добре продумані довгострокові дослідження для оцінки серцево-судинних ускладнень та інших кінцевих точок.

Продовження в наступному номері