Международный эндокринологический журнал 3 (51) 2013

Вступ

Проблема управління цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу із призначенням пероральних цукрознижувальних препаратів (ПЦЗП) стосується багатьох людей, оскільки зростання поширеності цієї недуги свідчить про її глобальну епідемію [1, 2]. Гіперглікемія розглядається не лише як невід’ємна метаболічна ознака ЦД 2-го типу, вона має провідним порушенням, на усунення якого має бути скероване лікування захворювання. Останнім часом у фармакотерапії спостерігається зміщення акцентів у бік комбінації цукрознижувальних препаратів з різним механізмом дії [3, 4]. Результати дослідження UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) дозволили обґрунтувати необхідність широкого використання комбінованої терапії для ефективного контролю глікемії. У цьому дослідженні було чітко продемонстровано: монотерапія ефективна лише обмежений час, через 3 роки після встановлення діагнозу ЦД 2-го типу комбінованої терапії потребують 45 % пацієнтів, через 9 років ця цифра досягає 75 %, а через 9 років монотерапія ефективна лише в кожного четвертого пацієнта [5].

Початок терапії з комбінації цукрознижувальних препаратів сприяє швидшому зниженню глікемії аж до необхідних цільових показників. Очевидно, що важливою складовою успішного лікування ЦД 2-го типу також є раціональність комбінацій лікарських засобів. У цьому контексті, враховуючи складний багатофакторний патогенез захворювання, оптимальним є вплив на різні механізми виникнення гіперглікемії [6, 7]. У клінічній практиці найчастіше використовується комбінація метформіну і похідних сульфонілсечовини, що дає можливість успішно контролювати глікемію [8, 9].

Підвищення прихильності хворого до лікування — одна з найскладніших проблем для лікаря. Саме тому важливим етапом на шляху вдосконалення стратегії фармакотерапії, у тому числі і ЦД 2-го типу, стало створення фіксованих комбінацій препаратів, що значно покращують прихильність пацієнтів до терапії, що зрештою призводить до ще більшої ефективності лікування захворювання [10].

Серед фіксованих комбінацій особливої уваги за-слуговує препарат Дуглимакс. В арсеналі ендокринолога є дві його лікарські форми, що містять в одній таблетці метформін SR і глімепірид в дозах 500/2 мг або 500/1 мг. При застосуванні препарату Дуглимакс реалізується основний сенс комбінованої терапії ЦД 2-го типу: посилення цукрознижувальної активності досягається за рахунок дії компонентами препарату на різні ланки патогенезу захворювання, що значно підвищує результативність лікування. Застосування метформіну і глімепіриду у фіксованій комбінації призводить також до зменшення ризику розвитку небажаних явищ і кращої переносимості лікування хворими на ЦД 2-го типу.

Безперечною перевагою фіксованої комбінації метформіну і глімепіриду є той факт, що зазначені компоненти потенціюють дію один одного при одночасному зниженні ризику виникнення побічних ефектів, у тому числі гіпоглікемії. При цьому фармакокінетика метформіну не змінюється, але пік концентрації глімепіриду настає швидше, що є важливою перевагою Дуглимаксу.

Метою дослідження була оцінка динаміки показника глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) наприкінці періоду спостереження порівняно з початковим рівнем, а також визначення додаткових параметрів ефективності, безпечності і переносимості препарату Дуглимакс виробництва «Кусум Фарм» (Україна) в терапії хворих на ЦД 2-го типу.

Матеріали і методи

Критеріями включення в дослідження були: підписання інформованої згоди на участь у дослідженні; ЦД 2-го типу відповідно до класифікації ВООЗ, виявлений не менше ніж за 30 днів до скринінгу за умови відсутності медикаментозного лікування; вік 35–70 років; хворі початково можуть перебувати на монотерапії дієтою і/або отримувати пероральні цукрознижувальні препарати в середньотерапевтичних дозах: метформін (до 2000 мг/добу), гліклазид модифікованого вивільнення (60 мг/добу), глібенкламід (3,5–7 мг/добу) за умови недостатньої ефективності останніх (рівень HbA1c понад 7 % і менше 10 %). Тривалість попередньої цукрознижувальної терапії була не менше трьох місяців до скринінгу; індекс маси тіла (ІМТ) — від 25 до 40 кг/м²; самоконтроль глікемії, дотримання дієтичних рекомендацій і відвідання лікаря в призначений час.

Критерії виключення: ЦД 1-го типу; діабетичний кетоацидоз в анамнезі; рівень глюкози плазми натще понад 13,3 ммоль/л на момент скринінгу; порушення функції нирок (креатинін крові > 150 мкмоль/л; ШКФ <60 мл/хв); рівень АлАТ, АсАТ більш ніж утричі вищий за верхню межу норми; будь-які стани, що супроводжуються гіпоксією; інсулінотерапія; прийом препаратів для зниження маси тіла впродовж останніх трьох місяців; вагітність і лактація; участь у будь-яких клінічних випробуваннях лікарських препаратів за останні 30 днів; психічні захворювання; інфаркт міокарда впродовж шести місяців до скринінгу; неконтрольована артеріальна гіпертензія (систолічний артеріальний тиск понад 160 мм рт.ст. і/або діастолічний понад 100 мм рт.ст. на тлі відповідного лікування); системне лікування препаратами кортикостероїдних гормонів; відоме або підозрюване зловживання алкоголем або наркотичними засобами; будь-які вказівки на реакції гіперчутливості або резистентності до препаратів групи бігуанідів і глімепіриду.

Дизайн дослідження

Під спостереженням перебували 35 хворих на ЦД 2-го типу, які були розділені на 2 групи. У пацієнтів першої групи (16 осіб) рівень HbA1c не перевищував 8,0 %. До включення в дослідження 5 пацієнтів перебували на монотерапії ПЦЗП, 6 пацієнтів приймали метформін, 5 осіб були на дієтотерапії.

Другу групу сформували 19 хворих на ЦД 2-го типу, рівень HbA1c від 8,0 до 10,0 %. До включення в дослідження пацієнти цієї групи приймали таку цукрознижувальну терапію: 4 пацієнти перебували на монотерапії ПЦЗП, 10 пацієнтів отримували метформін, 5 осіб були на дієтотерапії.

У кожного пацієнта було 7 візитів до клініки з інтервалом 25–30 днів. Активні речовини (метформін і глімепірид), що входять до складу досліджуваного препарату, є добре вивченими й ефективними, що дозволяло переводити пацієнтів на цю комбіновану терапію з монотерапії метформіном і ПЦЗП у середньотерапевтичних дозах.

Рівні HbA1c від 7 до 10 % вибрані як критерії включення в дослідження у зв’язку з тим, що ці критерії застосовуються в більшості проведених клінічних досліджень на популяції пацієнтів із ЦД 2-го типу. При початковому рівні HbA1c понад 10 % доцільність застосування монотерапії ПЦЗП є сум-нівною.

Пацієнти обох груп були порівнянні за віком (у першій групі середній вік становив 57,7 ± 1,3 року, у другій групі — 53,6 ± 2,1 року) і масою тіла. ІМТ становив відповідно 32,9 ± 2,8 кг/м² і 31,8 ± 3,6 кг/м². Тривалість активного лікування в обох групах становила від п’яти до шести місяців.

Концентрацію глюкози в крові визначали глюкозооксидазним методом. Визначення HbA1с в крові проводили методом високочутливої іонообмінної рідинної хроматографії за допомогою автоматичного аналізатора D-10 та реактивів BIO-RAD (США). Стан ліпідного обміну оцінювали за показниками загального холестерину (ЗХС) і фракцій холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), холестерину ліпопротеїдів низької щільності, а також тригліцеридів і коефіцієнта атерогенності.

Статистичний аналіз проводили на персональному комп’ютері за допомогою пакета прикладних програм Statistica (StatSoft Version 6.0). Для опису розподілу показника визначали середнє значення, стандартну похибку середньої і середнє квадратичне відхилення. Критичний рівень значущості при перевірці статистичних гіпотез приймали за 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення

Згідно з даними, отриманими в результаті дослі-дження, спостерігалося вірогідне зниження рівня глікемії натще в пацієнтів обох груп, що свідчить про належний цукрознижувальний ефект препарату.

Нормалізація глікемії на тлі прийому Дуглимаксу закономірно призвела до зменшення показника HbA1c як у пацієнтів першої, так і в осіб другої групи (табл. 1).

Враховуючи статистично значущі зміни показника HbA1c в обох групах пацієнтів (на 1,09 і 2,17 % відповідно), можна стверджувати, що досліджуваний препарат з успіхом можна використовувати у хворих з рівнем HbA1с від 7 до 10 % з метою компенсації вуглеводного обміну.

У зв’язку з тим, що одним із побічних результатів терапії ПЦЗП є збільшення маси тіла, ми оцінювали вплив проведеної терапії на ІМТ. Як бачимо з даних, наведених у табл. 2, на тлі лікування відзначалося зниження маси тіла, яке вираженіше проявлялося у пацієнтів другої групи. Ймовірно, це пов’язано з тим, що пацієнти цієї групи отримували більші дози препарату і, відповідно, метформіну. Однак зниження маси тіла за період спостереження не досягло рівня статистичної вірогідності.

Загалом ці показники демонструють сприятливий вплив комбінованого призначення глімепіриду і метформіну на динаміку маси тіла, що має велике значення при тривалому лікуванні пацієнтів із ЦД 2-го типу з наявністю супутньої патології (ожиріння, дисліпідемія, артеріальна гіпертензія).

Зниження маси тіла (табл. 3) призводило до зменшення показника окружності талії (ОТ), який, як відомо, має велике значення в розвитку і прогресуванні супутньої патології при ЦД 2-го типу. Зменшення показника ОТ в обох групах обстежених свідчить про те, що зниження ІМТ у них відбувалося переважно за рахунок вісцерального жиру.

Враховуючи, що в прогресуванні серцево-судинних захворювань у пацієнтів із ЦД 2-го типу важливе значення має стан ліпідного обміну, у нашому дослідженні був оцінений один з головних атерогенних чинників — рівень ліпопротеїнів низької щільності.

В обох групах хворих виявлена тенденція до зниження вмісту ЛПНЩ (табл. 4).

Зміни цього показника, очевидно, пов’язані з низкою чинників: нормалізацією вуглеводного обміну, зниженням маси тіла, зменшенням ОТ, а також з тим, що метформін і глімепірид мають антиатерогенний плейотропний ефект. Слід підкреслити, що терапія гіполіпідемічними препаратами не змінювалася на тлі дослідження.

Серед пацієнтів, які брали участь у дослідженні, було зареєстровано два випадки небажаних явищ, жодне з них не відповідало категорії «серйозні». Вони були пов’язані з диспептичними явищами на тлі прийому метформіну і не потребували корекції дозування препарату. Відомо, що однією з істотних побічних дій цукрознижувальних препаратів є їх здатність провокувати розвиток гіпоглікемічних станів. Результати проведеного клінічного дослідження свідчать про відсутність розвитку гіпоглікемічних станів у пацієнтів на тлі прийому Дуглимаксу протягом періоду спостереження. Це підтверджує вірогідність низького ризику побічних явищ, у тому числі гіпоглікемій, при використанні досліджуваного препарату.

Рекомендований спектр клінічного застосування Дуглимаксу: вперше виявлений ЦД 2-го типу при рівні HbA1c 7,6–9,0 %, коли виникає необхідність швидкого та надійного зниження глікемії (початкова доза — 1 таблетка препарату Дуглимакс 2/500 мг або 1/500 мг 1 раз на добу). Вибір дозувань забезпечує зручну титрацію лікарського засобу до досягнення цільового рівня HbA1c. Для досягнення цільових показників глікемії дозу препарату поступово підвищують кожні 2 тижні. При неефективності монотерапії метформіном в оптимальній добовій дозі 2000–2500 мг Дуглимакс призначають у дозі 1/500 мг по 1–2 таблетки на добу. У разі переведення з окремого застосування метформіну SR і глімепіриду на Дуглимакс розпочинають з дози 1–2 таблетки на добу залежно від попередньої дози зазначених препаратів.

Протипоказання для призначення препарату: ЦД 1-го типу, порушення функцій нирок (ШКФ < 60 мл/хв), захворювання крові, стани гіпоксії будь-якої природи, а також зловживання алкоголем. Слід утриматися від призначення препарату в період вагітності і лактації. Застосування препарату слід припинити до проведення радіоізотопних або рентгенологічних досліджень із уведенням йодовмісної контрастної речовини (не менше ніж за 48 год до і після маніпуляції), а також планових операцій під загальним наркозом.

Висновки

1. Призначення комбінованої протидіабетичної терапії препаратом Дуглимакс упродовж 24 тижнів призводить до істотного зниження рівня глікозильованого гемоглобіну й досягнення цільових показників вуглеводного обміну у хворих на цукровий діабет 2-го типу.

2. На тлі нормалізації вуглеводного обміну використання комбінованої терапії сприяє помірному зменшенню маси тіла і величини окружності талії, зменшенню вмісту ліпопротеїдів низької щільності в сироватці крові.

3. Відзначається добра переносимість і високий ступінь безпечності препарату Дуглимакс упродовж періоду спостереження.