Международный эндокринологический журнал 4 (52) 2013

Введение

Ранняя диагностика неактивных аденом гипофиза (НАГ) относится к сложным вопросам современной нейроэндокринологии, так как даже высокоинформативные компьютерные и магнитно­резонансные томографы, а также клинико­лабораторные, иммуноферментные гормональные исследования не дают правильный ответ в 30–55 % случаев, а при микроаденомах (размерах опухоли до 1 мм) — в 90–100 % случаев [8, 10, 12]. На стадии микроаденомы НАГ диагностируются редко и чаще всего в качестве случайной находки [4, 6, 13]. Диагноз, как правило, верифицируется уже тогда, когда аденома достигает значительного размера, вызывая нарушения зрения, головную боль и другие неврологические симптомы, связанные с инвазией опухоли в полость черепа и структуры основания черепа [1, 5]. Как показывают литературные источники, НАГ встречается в 25–43 % случаев гипофизарных аденом и до 10 % всех внутричерепных опухолей [4, 8, 9]. В связи с прогрессом медицинской генетики, молекулярной биологии появилась возможность расширить представление о патогенезе НАГ [2, 3, 7]. Молекулярно­генетическими исследованиями установлено, что до 5 % случаев НАГ составляют генетически предрасположенные лица [11, 22]. Вместе с тем в литературе практически отсутствуют сравнительные данные клинического течения и диагностики заболевания в популяциях между спорадическими и семейными случаями НАГ [2, 12]. Проведение исследований в этом направлении позволит улучшить доклиническую диагностику, дифференцированно подойти к тактике лечения больных НАГ.

В связи с вышеизложенным целью исследования было изучить особенности клинической симптоматики, их значение для дифференциальной диагностики в популяции больных со спорадическим и семейным анамнезом НАГ.

Материалы и методы

Исследования проведены на базе РСНПМЦЭ с 2007 по 2013 г. (директор — д.м.н., профессор С.И. Исмаилов). В обследование включен 71 больной НАГ с интраселлярной аденомой гипофиза (размер опухоли от 1 мм и более). Диагноз НАГ верифицировали на основании тщательно собранного анамнеза, изучения динамики течения заболевания, результатов магнитно­резонансной томографии (МРТ), а также ИФА­исследования — определения в сыворотке крови содержания гипофизарных гормонов: пролактина, лютеинизирующего, фолликулостимулирующего, соматотропного, адренокортикотропного и тиреотропного. Для диагностики НАГ важное место в наших исследованиях занимал сбор семейного анамнеза для установления наследственной предрасположенности к этому заболеванию. Семейный анамнез выясняли с помощью стандартной анкеты «Семейный анамнез — изолированные формы аденомы гипофиза» (Familial Isolated Pituitary Adenomas — FIPA, ВОЗ, 2005) [14, 16]. Вместе с тем сходный эффект могут вызывать и факторы среды [20, 21]. Учащение случаев НАГ среди родственников может объясняться суммарным действием неблагоприятных факторов внутренней и внешней среды, тогда как у больных НАГ спорадической формы — в большинстве случаев влиянием агрессивных факторов среды [8, 17, 18]. Случаи заболевания НАГ регистрировали у родственников I степени родства (родители, родные братья и сестры, дети). Семейный анамнез считали отягощенным при наличии у больного двух или более пораженных родственников. Критериями исключения из обследования были больные НАГ с пролактиномами, соматотропиномами, гонадотропиномами, синдромом Иценко — Кушинга, тиреотропиномами, гипогонадизмом и акромегалией, больные после лучевой терапии и с сопутствующими заболеваниями эндокринной системы, в том числе с сахарным диабетом, а также с множественными эндокринными неоплазиями (MEN I) и CNC, которые возникают в связи с мутацией в генах MEN I и PRKAPIA соответственно [2, 15, 23]. Оценку клинической картины у больных НАГ проводили путем анализа основных жалоб на момент установления заболевания. При этом придерживались предложенной схемы­вопросника, отмеченной в монографии Е.И. Маровой [5]. При клиническом обследовании особое внимание обращали на такие нарушения:

— зрительные (снижение остроты зрения, ограничение полей зрения, двоение в глазах, слезотечение);

— расстройство половой функции (у женщин — аменорея, нарушение менструального цикла (олигоменорея, олигопсоменорея), галакторея, избыточный рост волос, у мужчин — снижение либидо или импотенция, простатит, орхит);

— неврологические нарушения (головные боли, нарушение сна, головокружение, нарушение обоняния, снижение памяти, апатия);

— общие  (жажда, слабость и утомляемость, увеличение массы тела, сонливость, вегетативные кризы).

Следует отметить, что у больных НАГ выявлялись симптомы, клиническая картина которых требовала участия различных специалистов. В связи с этим для уточнения диагноза НАГ, кроме нейроэндокринолога, требовалось участие узких специалистов: терапевтов, невропатолога, офтальмолога, сексопатолога, гинеколога, онколога, специалиста КТ, рентгенолога и др. Согласно поставленной цели и задачам исследования, больные с НАГ были разделены на две альтернативные группы: первая группа — 50 (70,4 %) пациентов со средовыми факторами без отягощенного семейного анамнеза и вторая — 21 (29,6 %) пациент с отягощенным семейным анамнезом, в том числе с панмиксией — 9 (2,7 %) и инбридингом — 12 (16,9 %) пациентов.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ полученных данных показал, что больные были в возрасте от 18 до 70 лет (средний возраст 44,50 ± 3,85 года). Вместе с тем наибольшее число поступивших больных НАГ приходится на возраст от 35 (23,9 %) до 40 (25,4 %) лет и в меньшей степени в возрасте до 30 (18,3 %) и 55 (5,6 %) и старше лет, что согласуется с литературными данными [19]. Необходимо подчеркнуть, что практически у всех больных НАГ заболевание было выявлено случайно после многократных обращений к врачам. В результате анализа полученных данных установлено, что у больных НАГ редко встречаются отдельные симптомы, чаще они сочетаются и/или в большей степени выявляется многосимптомность заболевания — по 3–5 симптомов одновременно. Сочетание двух­трех симптомов заболевания в первой группе выявлено у 17 (34,0 %), многосимптомность — у 20 (40,0 %) и моносимптомность — у 13 (26,0 %) пациентов. Во второй группе сочетание двух­трех симптомов выявлено у 7 (33,3 %), многосимптомность — у 13 (61,9 %) и моносимптомность — у 1 (4,8 %) больного. Как в первой, так и во второй группе у больных НАГ важными клиническими проявлениями были половые нарушения — у 64 и 90,5 % пациентов соответственно, снижение зрения — у 36 и 76,2 %, головные боли — у 54 и 80,9 %, отсутствие менструаций — у 22,0 и 28,0 %, нарушение менструального цикла — у 18,0 и 23,8 % женщин в возрасте до 50 лет, нарушение половых функций у мужчин до 55 лет — у 24,0 и 38,1 % соответственно.

У женщин первой группы чаще встречается длительность заболевания до 20 лет и более 21 года — 28 и 20 % соответственно, сходная картина в этой группе отмечается и у мужчин — у 20 и 12,5 %. Во второй группе среди женщин с длительностью заболевания до 5, 10 лет — соответственно 14,3 и 28,6 %, а среди мужчин с длительностью заболевания до 5 лет — 19,0 %, до 10 лет — 9,5 %, до 20 лет — 14,3 % пациентов. По размеру опухоли гипофиза у больных с неактивной аденомой в первой группе чаще выявляются аденомы до 10 и 20 мм: у женщин — 34 и 16,0 % соответственно, у мужчин — 26,0 и 18,0 %. У больных второй группы (как у женщин, так и у мужчин) чаще выявляются аденомы до 20 мм и гигантские (28,6 мм) — у 19,0 и 33,3 % (табл. 1).

Следует отметить, что у больных второй группы с наследственными признаками НАГ чаще, чем у больных первой группы (без наследственных признаков), преобладает значительная частота клинических признаков, таких как половые нарушения — 26,5 %, снижение зрения — 40,2 %, головные боли — 26,5 %, двоение в глазах — 15,0 %, зрительный дискомфорт — 12,5 %, обонятельные нарушения — 19,8 %, вегетативные кризы — 12,3 %. Выявлена зависимость частоты клинических признаков от длительности заболевания среди женщин до 5 и 20 лет — 12,3 и 24,6 %, но в меньшей степени до 20 лет и более 21 года — 23,2 и 15,2 %. Среди мужчин такой зависимости не обнаружено.

Опухоли размером до 20 мм и гигантские аденомы чаще наблюдались у женщин второй группы (в меньшей степени до 10 мм — 29,2 %), а среди мужчин во второй группе опухоли размером до 10 мм встречались реже, чем в первой группе (на 21,2 %), а гигантские, наоборот, чаще (на 31,3 %). Несомненно, на частоту клинических признаков заболевания НАГ влияли размеры опухоли. При анализе частоты жалоб в первой группе на зрительные нарушения выявлено снижение остроты зрения у больных НАГ с опухолью до 10 мм у 10 % обследуемых, до 20 мм — у 70,0 %, с гигантской — у 100 %, у больных второй группы — 50,0; 87,5 и 72,7 % соответственно. У больных первой и второй групп с опухолью до 10 мм не выявлено жалоб на ограничение полей зрения, диплопию, жжение в глазах и слезотечение. В то же время эти симптомы выявлены у больных с размерами опухоли до 20 мм и с гигантскими аденомами. Среди больных первой группы снижение остроты зрения выявлялось у 70,6 %, во второй — у 87,5 %, с гигантскими опухолями в первой и во второй группах — соответственно в 100,0 и 72,7 % случаев.

В первой группе ограничение поля зрения у больных с опухолью до 20 мм и с гигантскими аденомами выявлено у 5,9 и 33,3 % пациентов, случаи диплопии и слезотечения также выявлялись в этих пределах. Во второй группе у больных НАГ с опухолями до 20 мм и гигантскими аденомами выявлены ограничение поля зрения, жжение в глазах и слезотечение (по 12,5 и 9,1 % случаев), диплопия — в 12,5 и 27,3 % случаев и 1 (9,1 %) пациент был с отсутствием зрения (табл. 2).

Необходимо указать, что у больных второй группы при размерах опухоли до 2 мм по сравнению с больными первой группы чаще отмечались жалобы на снижение остроты зрения — на 16,9 %, ограничение поля зрения, диплопию, слезотечение — по 6,6 %, жжение в глазах — на 12,5 %; при гигантских опухолях — на отсутствие зрения и жжение в глазах (на 9,1 %). Вместе с тем у больных второй группы с гигантскими опухолями реже встречались случаи снижения остроты зрения, ограничения поля зрения, диплопии и слезотечения — на 27,3; 24,2; 6,0 и 24,2 % соответственно.

При анализе показателей частоты жалоб на половые нарушения у больных НАГ в зависимости от размера опухоли прослеживается та же тенденция, что и в предыдущих исследованиях — с увеличением размера опухоли увеличивается частота жалоб. Так, среди больных первой группы с размером опухоли до 10 мм у 10 % женщин выявлены жалобы на аменорею, у 16,6 % — на нарушение менструального цикла, у 10 % мужчин отмечались снижение либидо или импотенция; у больных с размерами опухоли до 20 мм жалобы на развитие аменореи предъявляли 35,2 % пациенток, нарушение менструального цикла — 23,5 %, галакторею — 11,8 %, а у мужчин на импотенцию — 47,1 %. С гигантскими опухолями на аменорею жаловались 66,7 % женщин, а у мужчин на импотенцию предъявляли жалобы 33,3 % (табл. 3).

Во второй группе среди 50 % женщин с опухолью до 10 мм регистрировались жалобы на нарушения менструального цикла, та же цифра отмечена и у мужчин с импотенцией.

Среди пациентов с опухолью до 20 мм жалобы на развитие аменореи предъявляли 25,0 % женщин, нарушение менструального цикла — 50,0 %, симптомы галактореи — 37,5 %, а среди мужчин на импотенцию — 25,0 %. При гигантских опухолях гипофиза у женщин выявлено 36,4 % случаев с аменореей, 9,1 % случаев с избыточным ростом волос на лице, шее, груди, руках и ногах, лобковой части, а среди мужчин — 45,5 % случаев с импотенцией.

Проведя сравнительный анализ частоты жалоб на половые нарушения, можем отметить, что у больных второй группы с опухолью до 10 мм чаще, чем в первой группе, встречаются жалобы на нарушения менструального цикла (на 33,4 % среди женщин) и развитие импотенции (на 40,0 % у мужчин). При опухолевом процессе размером до 20 мм у больных второй группы среди женщин чаще выявляются жалобы на нарушение менструального цикла (на 26,5 %), симптомы галактореи (на 25,7 %), а с гигантскими опухолями — на избыточный рост волос у женщин, на импотенцию у мужчин (на 12,2 %).

Интересные данные нами выявлены при изучении частоты жалоб на неврологические нарушения у больных НАГ в группах в зависимости от размера опухоли. В первой группе с опухолью до 10 мм жалобы на головные боли предъявляли 46,7 % больных НАГ, во второй группе — 50,0 %, в этой же группе 50,0 % больных предъявляли жалобы на головокружение.

С опухолью до 20 мм в первой группе жалобы на головную боль, нарушение сна, головокружение предъявляли 58,8; 17,6 и 11,8 % соответственно, а во второй группе в 62,8 % случаев больные предъявляли жалобы на головную боль и нарушение сна, 50,0 % — на головокружение и по 12,5 % — на отсутствие обоняния, снижение памяти. У больных с гигантскими опухолями НАГ в первой группе в 100,0 % случаев регистрировались жалобы на головную боль, головокружение и в 66,7 % — на нарушение сна. Во второй группе в 100,0 % случаев предъявляли жалобы на головные боли, нарушение сна, головокружение и по 9,1 % случаев — на отсутствие обоняния, снижение памяти и апатию (табл. 4).

Следует указать, что жалобы выявлялись чаще у больных второй группы, чем первой. У больных с размером опухоли до 10 мм во второй группе головные боли с головокружением регистрировались чаще на 3,0 и 50,0 %, чем в первой группе; с размером опухоли до 20 мм жалобы на головную боль — на 4,0 %, нарушение сна — на 45,2 %, головокружение — на 38,2 %, отсутствие обоняния и снижение памяти — на 12,5 %. Среди больных с гигантскими опухолями в гипофизе жалобы на нарушение сна встречались у 33,3 %, отсутствие обоняния, снижение памяти и апатию — по 9,1 %. При изучении данных частоты жалоб на общие соматические нарушения выявлено, что в первой группе с опухолью до 10 мм отмечались симптомы слабости и быстрой утомляемости (23,3 % случаев), снижение памяти (10,0 %), во второй группе эти показатели составили 100,0 и 50,0 % соответственно.

При размере опухоли до 20 мм в первой группе жалобы на жажду предъявляли 5,9 % больных НАГ, на слабость и утомляемость — 52,9 %, по 11,8 % случаев — на увеличение и/или снижение массы тела и сонливость. Во второй группе жалобы на жажду предъявляли 37,5 % пациентов, слабость и утомляемость — 75,0 %, увеличение массы тела — 37,5 %, снижение массы тела — 50,0 %, сонливость — 25,0, вегетативные кризы — 12,5 %. У больных с гигантскими размерами опухоли в первой группе жалобы на жажду предъявляли 33,3 %, слабость и утомляемость — 100,0 %, сонливость и вегетативные кризы — по 34,3 %, а во второй группе жалобы на жажду — 36,4 %, слабость — 100,0 % пациентов, увеличение массы тела и/или снижение массы тела, сонливость — по 18,2 %, вегетативные кризы — 45,5 %. У больных НАГ первой и второй групп встречались случаи снижения уровня артериального давления (АД). В первой группе этот показатель был выявлен у 3,33 % больных НАГ с размером опухоли до 10 мм, во второй группе — в 100,0 % случаев. С опухолью до 20 мм и гигантскими аденомами в первой группе снижение АД было выявлено в 17,6 и 66,7 % случаев, а во второй группе — в 62,5 и 81,8  % случаев (табл. 5).

Как и в предыдущих исследованиях, у больных второй группы жалобы на общие вегетативные нарушения отмечались значительно чаще, чем в первой группе. У больных НАГ с размерами опухоли до 10 мм частота жалоб на слабость, снижение массы тела и АД составляла 76,7; 40,0 и 96,7 % соответственно. С опухолью до 20 мм жалобы на жажду, слабость и утомляемость, увеличение и/или снижение массы тела, сонливость, вегетативные кризы, снижение АД предъявляли соответственно 31,6; 22,1; 25,7; 38,2; 13,2; 12,5 и 44,5 % пациентов.

Таким образом, анализ полученных результатов исследований показал, что у больных НАГ первой и второй группы наблюдаются значительные зрительные, половые, неврологические и общие соматические нарушения, что может быть связано с развитием гипофизарной недостаточности различной степени выраженности вследствие давления нормальной гипофизарной ткани или гипофизарной ножки, в результате чего, можно полагать, гормоны не достигают гипофиза. У пациентов с размером опухоли до 20 мм и с гигантскими аденомами, по мнению большинства исследователей, чаще встречаются жалобы на зрительные и неврологические, а также половые и общесоматические нарушения. Установлено, что давление зрительного нерва или оптической хиазмы приводит к ограничению полей зрения (квадрантопсия или гемианопсия, главным образом битемпоральная). В других случаях могут наблюдаться диплопия или офтальмоплегия. Предполагается, что возникновение зрительных нарушений является первым симптомом заболевания НАГ. Следует подчерк­нуть, что среди важных симптомов, которые не учитываются нейроэндокринологами и терапевтами, являются частые и сильные головные боли, связанные с давлением на твердую мозговую оболочку. Внутричерепная гипертензия с головной болью, тошнотой, рвотой, возникающими внезапно, как правило, сопровождается быстрым снижением зрения, гипотензией, что является типичной картиной апоплексии гипофиза вследствие геморрагического инфаркта опухоли, а в некоторых случаях первым проявлением НАГ. Можно полагать, что увеличение частоты жалоб с прогрессированием роста опухоли, различие симптомов заболевания соответствуют степени компрессии или инвазии соседних структур. В связи с этим, как правило, диагноз врачами устанавливается, когда размеры опухоли уже были большие, вызывающие нарушения зрения, головную боль и/или гипопитуитаризм, а микроаденомы (опухоли до 10 мм) идентифицируются редко из­за незначительных симптомов заболевания. Незначительные клинические симптомы заболевания и эндокринологические проявления могут не вызывать беспокойства у больных НАГ, особенно на ранних стадиях заболевания. Нарушения половых функций гинекологами и сексопатологами расцениваются как случаи снижения фертильности, что у женщин связывают с нарушениями менструального цикла (вторичная аменорея, олигоменорея), у мужчин — со снижением либидо или импотенцией. Поэтому больные на ранних стадиях процесса редко обращаются за медицинской помощью. В связи с ростом опухолевого процесса, как часто отмечено у больных НАГ с размером опухоли до 20 мм и гигантскими аденомами, выявляются признаки вторичного гипотиреоза, в том числе такие, как апатия, гипотермия, сухость кожи, жажда, брадикардия, гипотензия и др., или вторичной надпочечниковой недостаточности (слабость, быстрая утомляемость, гипотензия). Важными гипоталамическими проявлениями у больных НАГ в сочетании с вторичным гипотиреозом являются увеличение и/или снижение массы тела, сонливость, вегетативные кризы, головокружение, отсутствие обоняния, снижение памяти и апатия.

В целом мониторинг показал, что у больных НАГ имеется целый спектр нарушений, который должен нацеливать эндокринолога на проведение специальных обследований головного мозга с помощью рентгенологических (КТ) и МРТ­исследо­ваний.

Важно подчеркнуть, что у больных НАГ второй группы (как у мужчин, так и у женщин) с размером опухоли до 20 мм и с гигантскими аденомами жалобы на расстройство зрения, нарушение половых функций, неврологические и другие клинические симптомы возникают значительно чаще и диагностируются значительно раньше — в основном в возрасте 30–40 лет. К сожалению, этот аспект особенностей клинического течения у больных с семейно­наследованным НАГ среди нейроэндокринологов упущен из виду, что определяет актуальность проблемы. В наших исследованиях в диагностике опухоли гипофиза особое место занимали данные КТ и МРТ, которые являются высокоинформативным методом диагностики, дающим информацию о состоянии окружающих структур и опухолевом распространении. При этом практически у всех больных с макроаденомой опухоль хорошо визуализируется в хиазмально­интраселлярной области, о чем свидетельствует обычно гомогенное усиление после введения контрастного вещества. Некротических или кистозных образований на КТ нами не обнаружено. Важно отметить, что увеличение опухоли, визуализированное при МРТ­исследовании, совпадает с динамикой клинического течения заболевания.

Выводы

Проведенные клинические исследования показали, что у больных в популяции между спорадическими и наследственными НАГ имеются особенности как по степени тяжести клинического течения, так и по срокам выявления симптомов заболевания.

У больных с семейным НАГ основные клинические симптомы заболевания имеют следующие особенности:

— зрительные, половые нарушения, головные боли, вегетативные кризы, климакс наступают в возрасте до 20–25 лет, а время установления диагноза — 10–20 лет;

— чаще выявляются аденомы > 10 мм, которые прогрессируют быстрее в гигантские аденомы, с более тяжелым течением заболевания, чем у больных с несемейной НАГ;

— семейная форма НАГ и развитие клинических симптомов в раннем возрасте должны быть объектом диагностического скрининга и рассматриваться в качестве одного из модифицирующих факторов возникновения этого заболевания.