Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 2 (10) 2013

Продовження. Початок у № 1(9), 2013

Вітамін D

Рахіт і остеомаляція є тими захворюваннями, що традиційно асоціюються з тяжким дефіцитом вітаміну D, останній діагностується при рівні 25(OH) вітаміну D (25(ОН)D) нижче 10 нг/мл (25 нмоль/л). Зростаюча кількість доказів свідчить про те, що легкий ступінь дефіциту вітаміну D (від 10 до 20 нг/мл (25–50 нмоль/л)) і навіть недостатність вітаміну D (визначається як рівень 25(OH)D між 20 і 30 нг/мл (50–75 нмоль/л)) погіршують всмоктування кальцію в шлунково-кишковому тракті й мінералізацію кісткової тканини, патогенетично сприяючи остеопорозу в людей літнього віку [60]. Вітамін D впливає на щільність кісткової тканини та якість кісткової тканини. Крім того, за рахунок збільшення м’язової сили, оптимальний рівень вітаміну D у сироватці крові знижує ризик падіння у літніх людей (див. нижче). Таким чином, вітамін D має подвійну користь — профілактика переломів у літніх людей і підвищення мінеральної щільності кісткової тканини та м’язової сили [61]. Важливість вітаміну D для профілактики та лікування остеопорозу детально було розглянуто в попередньому консенсусі Belgian Bone Club [1].

Крім того, багато досліджень відзначили роль вітаміну D і його метаболітів у патогенезі різних клінічно важливих позаскелетних функцій та захворювань, особливо м’язової функції, серцево-судинних та автоімунних захворювань й деяких поширених видів раку. Основні некласичні впливи вітаміну D будуть розглянуті в цьому розділі. У той час як дані про вплив вітаміну D на кістки та м’язи ґрунтуються на результатах рандомізованих клінічних досліджень, докази про його зв’язок з іншими захворюваннями належать до більш низького рівня. Більшість клінічних досліджень є малими й середніми за розмірами вибірки, а також були класифіковані як вторинні за критеріями інтересу. Цікаво, що висновком метааналізу 18 рандомізованих клінічних досліджень, який включав 57 311 осіб, було те, що додаткове призначення вітаміну D приводить до зниження рівня загальної смертності (ВР = 0,93, 95% ДІ 0,77–0,96 порівняно з контрольною групою), що, можливо, пов’язано із впливом вітаміну D на опорно-руховий апарат, або, як наведено нижче, на різні позаскелетні захворювання [35].

Вітамін D і м’язова функція

Як було показано, рецептори до вітаміну D присутні в м’язовій тканині [62], тому ймовірний прямий вплив вітаміну D на фізіологічні процеси у м’язах [63]. У них вітамін D активує протеїнкіназу С, яка сприяє вивільненню кальцію, підвищенню концентрації кальцію, що має важливе значення для скорочення м’язового волокна [64]. Вплив вітаміну D на потенціал сигнальних шляхів у м’язових волокнах був недавно переглянутий [65]. Дефіцит вітаміну D клінічно вже давно пов’язаний зі зниженням м’язової сили [66], а також із втратою м’язової маси [67]. З віком кількість рецепторів до вітаміну D у м’язах зменшується та знижується кількість волокон другого типу [68]. Лікування літніх людей, які перенесли інсульт, вітаміном D₂ у дозі 1000 МО щодня протягом 2-річного періоду збільшує діаметр м’язових волокон II типу в 2,5 раза [69]. Оскільки м’язова слабкість є основним фактором ризику падінь, то не дивно, що низький рівень вітаміну D асоціюється з підвищеним ризиком падінь, як, зокрема, показано в довготривалому дослідженні [70]. У метааналізі, у який увійшли сім рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень, доведено, що прийом вітаміну D у добовій дозі 700–1000 МО/день приводить до зниження падінь на 19 % (ВР = 0,81, 95% ДІ 0,71–0,92) порівняно з групою, яка приймала кальцій або плацебо [71]. Зазначений ефект не залежав від додаткового прийому кальцію, був значущим протягом 2–5 місяців лікування й тривав 12 місяців після припинення терапії.

Дефіцит та недостатність вітаміну D асоціюється зі зростанням частки жиру в м’язовій тканині, про що свідчить виявлений вірогідний негативний зв’язок між рівнем 25(OH)D у сироватці крові та відсотком жиру в м’язовій тканині, досліджений за допомогою комп’ютерної томографії (р < 0,001) [72]. Більшість спостережень не знайшли вірогідного зв’язку між вихідним рівнем 25(OH)D у сироватці крові та м’язовою силою [73]. Проте корекція дефіциту вітаміну D найчастіше супроводжувалася покращенням м’язової сили. Проведені дослідження серед населення Індії показали збільшення м’язової сили та фізичної праце­здатності при корекції дефіциту вітаміну D протягом 6 місяців [74]. Недавнє рандомізоване плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження ефективності вітаміну D у дозі 1000 МО/день, яке проводилося протягом 1 року, показало значне збільшення м’язової сили й рухливості в осіб найнижчого тертиля базового рівня 25(OH)D [75]. Тривалі дослідження, проведені серед людей, які проживають у будинках для осіб літнього віку, показали, що прийом препаратів вітаміну D та кальцію протягом 20 місяців мав кращий ефект у зменшенні частоти падінь і поліпшенні функції м’язів порівняно з монотерапією кальцієм у суб’єктів з рівнем 25(OH)D у сироватці крові нижче 31 нг/мл [76]. Ці дослідження узгоджуються з недавно опублікованим систематичним оглядом та метааналізом, у якому автори підтвердили позитивний ефект додаткового призначення вітаміну D на збільшення сили проксимальної групи м’язів у дорослих із дефіцитом вітаміну D, але не виявили такого впливу в осіб із його оптимальним рівнем [77].

Вітамін D та ризик серцево-судинних ускладнень

Низький рівень 25(OH)D може бути незалежним чинником ризику розвитку серцево-судинних ускладнень, хоч причинно-наслідковий зв’язок й досі не підтверджений великими клінічними дослідженнями. У нещодавно опублікованому огляді наведені докази, що підтверджують зв’язок між дефіцитом вітаміну D та захворюваннями міокарда [78]. У зв’язку з можливою прямою дією вітаміну D, яка зумовлена виявленими рецепторами до вітаміну D й 1-альфа-гідроксилазою в кардіоміоцитах та інших клітинах серцево-судинної системи [79], вітамін D може мати вплив на реалізацію деяких факторів ризику розвитку серцево-судинних ускладнень. Проведені дослідження, починаючи від експериментальних на тваринах до великих клінічних випробувань, показали, що призначення вітаміну D веде до зменшення вираженості запалення [80], покращення функції ендотелію [81], нормалізації секреції й поліпшення чутливості тканин до інсуліну [82]. Крім того, як нещодавно описано, статус вітаміну D пов’язаний з артеріальною гіпертензією [83].

Декілька спостережень показують, що пацієнти із рівнем 25(OH)D нижче 15 нг/мл мають вищий ризик розвитку серцево-судинних ускладнень порівняно з обстеженими, які мають рівень понад 30–40 нг/мл. При ретроспективному аналізі дослідження Health Professionals Follow-up Study, проведеного серед 18 225 чоловіків (чоловіки віком 40–75 років, які не мали серцево-судинних захворювань на початку дослідження), показано, що чоловіки з рівнем 25(OH)D 15 нг/мл і нижче мали підвищений ризик розвитку інфаркту міокарда порівняно з чоловіками з рівнем 30 нг/мл і вище (ВР = 2,42, 95% ДІ 1,35–3,84) [84]. Навіть чоловіки з рівнем 25(OH)D 22,6–29,9 нг/мл мали підвищений ризик (ВР = 1,60, 95% ДІ 1,10–2,32) порівняно з тими, у яких його рівень був понад 30 нг/мл. У когорті нащадків учасників Фремінгемського дослідження рівень 25(OH)D у сироватці крові вивчався серед 1739 осіб, у яких на час спостереження не було виявлено серцево-судинних захворювань. У середині періоду спостереження (5,4 року) серед тих, хто хворів на гіпертонію, спостерігалося 2-кратне збільшення ризику серцево-судинних ускладнень серед учасників із рівнем 25(OH)D нижче 15 нг/мл порівняно з тими, у яких його рівень був 15 нг/мл і вище [34]. У проспективних дослідженнях Ludwigshafen Risk та Cardiovascular Health Study, у яких на початку спостереження було проведено коронарну ангіографію 3300 пацієнтам, через 7,7 року було відзначено тісний зв’язок між статусом вітаміну D та деякими серцево-судинними ускладненнями, такими як смертність від серцево-судинної патології [85], інсульт [86], серцева недостатність та раптова серцева смерть із найнижчим ризиком серед осіб із найвищим рівнем 25(OH)D у сироватці крові [87]. Тим не менше такого зв’язку не було виявлено в інших дослідженнях. У спостереженні the Osteoporotic Fractures in Men Study, до якого було включено 3094 особи, рівень 25(OH)D у сироватці вивчався в 813 чоловіків. Автори не виявили вірогідних зв’язків між кількістю вітаміну D у фактичному харчуванні чи рівнем 25(OH)D у сироватці крові та частотою серцево-судинних захворювань (медіана періоду спостереження становила 4,4 року) [88]. Аналогічні результати отримано у проспективному дослідженні Rancho Bernardo, що тривало 10,4 року та включало 1073 жителі будинку для людей літнього віку. У ньому не виявлено зв’язку між рівнем 25(OH)D та смертністю від серцево-судинної патології [89]. З іншого боку, в одномоментному епідеміологічному дослідженні, проведеному серед 2722 осіб, поширеність гіпертонічної хвороби була вищою в пацієнтів із рівнем 25(OH)D у сироватці крові понад 40 нг/мл (ВР = 2,7, 95% ДІ 1,4–5,2; ВР = 2,0, 95% ДІ 1,4–5,2 і ВР = 1,3, 95% ДІ 1,2–1,6 відповідно для рівнів 25(OH)D у сироватці крові нижче 15, 15–29 і 30–39 нг/мл) [90]. Цей зворотний зв’язок між рівнем 25(OH)D та гіпертонічною хворобою був нещодавно підтверджений у метааналізі 18 досліджень [91]. Отримані результати порушують питання про те, чи може додаткове призначення вітаміну D запобігти розвитку гіпертонії та серцево-судинних ускладнень?

У проведених рандомізованих клінічних дослідженнях є свідчення про користь терапії вітаміном D, проте таких досліджень мало. У невеликому дослідженні ефективності 8-тижневої терапії препаратами кальцію з вітаміном D₃ (800 МО/день) повідомляється про більш ефективне зниження систолічного артеріального тиску порівняно з групою, яка отримувала лише препарати кальцію [92]. У клінічному дослідженні the Women’s Health Initiative, яке включало 36 282 жінок у постменопаузальному періоді, встановлено, що препарати кальцію із вітаміном D₃ не знижували ні рівень артеріального тиску, ні ризик розвитку гіпертонії протягом 7 років спостереження, проте в цьому дослідженні жінки отримували лише 400 МО/день, а прихильність до терапії становила близько 60 % [93]. Висновком недавнього метааналізу восьми рандомізованих клінічних досліджень, проведених серед пацієнтів із середнім базовим артеріальним тиском понад 140/90 мм рт.ст., є те, що вітамін D знижує рівень артеріального тиску вірогідно, проте помірно [94]. Таким чином, результати різних досліджень є суперечливими. На сьогодні існує мало клінічних випробувань, у яких первинними точками дії вітаміну D є вплив на серцево-судинні захворювання. Тому рекомендувати додаткове призначення вітаміну D для профілактики серцево-судинних захворювань чи гіпертонії ще зарано [95].

Вітамін D та імунна система

Рецептори до вітаміну D присутні майже в усіх клітинах імунної системи, у тому числі й активованих Т- і В-лімфоцитах та антигенпрезентуючих клітинах. Імунні клітини також продукують фермент, що активує вітамін D, це сприяє локальному перетворенню неактивного вітаміну D у кальцитріол [96]. Деякі автоімунні захворювання, такі як цукровий діабет 1-го типу чи розсіяний склероз, частіше зустрічаються в країнах із низькою інсоляцією. Дефіцит вітаміну D у ранньому віці підвищує з роками ризик розвитку автоімунних захворювань та інфекцій [96, 97]. Є кілька епідеміологічних досліджень, у яких виявлено зв’язок між дефіцитом вітаміну D та схильністю до респіраторних інфекцій, особливо туберкульозу та грамнегативних інфекцій [98]. У дослідженнях із використанням тваринних моделей автоімунних захворювань доведено роль вітаміну D як потенційного модулятора диференціювання, проліферації та секреції процесів автоімунної реакції [96]. Додаткове призначення пацієнтам препаратів вітаміну D може попередити розвиток деяких автоімунних розладів.

У проспективному фінському дослідженні когорти новонароджених дітей (понад 10 000 дітей, народжених у 1966 році) показано, що призначення вітаміну D у дозі 2000 МО/день протягом першого року життя веде до зниження ризику розвитку цукрового діабету 1-го типу на 78 % (спостереження тривало до кінця 1997 року) порівняно з групою, яка не отримувала препарати вітаміну D або приймала більш низькі дози [99]. Метааналіз чотирьох ретроспективних досліджень «випадок — контроль» і одного когортного спостереження підтверджують ефективність вітаміну D у профілактиці цукрового діабету 1-го типу [100]. Однак більш пізні дослідження з вивчення ефективності додаткового призначення вітаміну D мали негативний результат [101]. Дані показують, що лікування вітаміном D може знижувати ризик розвитку розсіяного склерозу або зменшувати активність загострень [102]. Хоча існують суперечливі результати щодо переваги додаткового призначення вітаміну D при ревматоїдному артриті та системному червоному вовчаку, проте повідомляється про зв’язок між низьким рівнем 25(OH)D у сироватці крові та активністю обох захворювань [103, 104]. Крім того, у дослідженні the Iowa Women’s Health Study встановлено негативний зв’язок між високим рівнем споживання вітаміну D у фактичному харчуванні та ризиком розвитку ревматоїдного артриту [105]. Проте на сьогодні відсутні великі когортні дослідження, які б підтверджували позитивну дію вітаміну D для оптимальної функції імунної системи. Ще недостатньо широкомасштабних клінічних досліджень серед людей, які б підтвердили результати доклінічних чи одномоментних спостережень [96].

Вітамін D та рак: лікування і профілактика

У багатьох експериментальних роботах показано, що кальцитріол стимулює апоптоз, диференціацію та пригнічує ангіогенез і проліферацію пухлинних клітин [106]. Численні дослідження підтверджують, що рівень 25(OH)D у сироватці крові має негативний зв’язок із ризиком багатьох видів раку. Крім того, у деяких дослідженнях, проведених серед хворих на рак, спостерігався зв’язок між низьким рівнем 25(OH)D у сироватці крові та негативним прогнозом захворювання [107, 108]. Метааналіз наявних досліджень показав, що існує тенденція до зниження захворюваності на карциному та аденому товстого кишечника в пацієнтів із рівнем 25(OH)D понад 20 нг/мл у дозозалежній формі [109]. Для раку молочної залози сукупний аналіз двох досліджень за участю 880 пацієнток із раком і 880 осіб групи контролю показав, що жінки з належним рівнем 25(OH)D у сироватці крові мали на 50 % нижчий ризик розвитку раку молочної залози, ніж ті, у кого рівень 25(OH)D у сироватці крові був нижчий за 13 нг/мл [110]. Крім того, велике дослідження «випадок — контроль», проведене серед 1394 жінок у постменопаузальному періоді, хворих на рак молочної залози і 1365 осіб групи контролю, також показало, що рівень 25(OH)D у сироватці крові має вірогідний зв’язок із низьким ризиком раку молочної залози, особливо при рівні 25(OH)D понад 20 нг/мл [111]. Більшість доказів, що стосуються зв’язку між рівнем 25(ОН)D у сироватці крові та раком і його ускладненнями отримано з експериментальних досліджень та одномоментних епідеміологічних спостережень. Проте є декілька важливих чинників, що не дозволяють встановити причинно-наслідковий зв’язок. Більше того, результати проспективних досліджень є гетерогенними й не підтверджують вірогідного зв’язку між статусом вітаміну D і раком молочної залози [112].

На сьогодні відсутні клінічні дослідження, у яких захворюваність на рак або смертність були б первинними точками спостереження для підтвердження причинно-наслідкового зв’язку між статусом вітаміну D і розвитком раку. Одне популяційне рандомізоване клінічне дослідження показало, що додаткове призначення препаратів кальцію та вітаміну D знижує частоту раку, але ці результати були вторинним завданням даного спостереження. Зазначене дослідження включало 1179 здорових жінок у постменопаузальному періоді віком понад 55 років, середній рівень 25(OH)D на початку спостереження становив 29 нг/мл. Призначення вітаміну D у дозі 1100 МО/день сприяло підвищенню рівня 25(OH)D у сироватці крові до 38 нг/мл. Після 4 років лікування основна група мала на 60 % нижчий ризик розвитку раку порівняно з групою плацебо [113]. Проте недавній повторний аналіз показників виявив, що зазначений негативний зв’язок між рівнем вітаміну D і частотою раку зник після врахування показників індексу маси тіла та фізичної активності [9, 112]. В іншому рандомізованому дослідженні (the Women’s Health Initiative) жодного впливу препаратів кальцію та вітаміну D у дозі 400 МО/день на частоту раку товстої кишки та молочної залози не було знайдено (вивчення впливу препаратів на зазначене захворювання було вторинним завданням даного дослідження) [114]. Проте доза вітаміну D 400 МО/день, що використана в зазначеному дослідженні, можливо, була недостатньою для підвищення рівня 25(OH)D у сироватці крові. Нещодавній огляд рандомізованих клінічних досліджень щодо ефективності терапії вітаміном D, де вторинним завданням було вивчити частоту раку, виявив нульові результати [112]. Більше того, останнім часом масштабне дослідження Cohort Consortium Vitamin D Pooling Project of Rarer Cancers не виявило жодного зв’язку між підвищеним рівнем 25(OH)D у сироватці крові та зниженням ризику менш поширених видів раку, включаючи рак ендометрію, шлунка, нирок, підшлункової залози та яєчників [115]. Таким чином, наявні дані щодо ролі вітаміну D у зменшенні захворюваності на рак є суперечливими й непереконливими. На сьогодні ще тривають рандомізовані контрольовані клінічні дослідження з вивчення впливу терапії вітаміном D з метою профілактики раку. Тому перш ніж впроваджувати препарати вітаміну D для зниження ризику захворюваності на рак, очікують їхніх результатів.

Загальний висновок. Доведено важливу роль вітаміну D для здоров’я кісток та профілактики остеомаляції й остеопорозу. Зовсім нещодавно встановлено зв’язок між дефіцитом вітаміну D та розвитком хронічних захворювань, у тому числі серцево-судинних, автоімунних та раку. Проте більшість доказів важливості вітаміну D у розвитку зазначених патологічних станів отримано з експериментальних та оглядових досліджень. Рандомізовані контрольовані випробування необхідні, щоб визначити, чи може тривала терапія препаратами вітаміну D мати сприятливий вплив на розвиток та клінічний перебіг позаскелетних захворювань [116].

Бісфосфонати

Бісфосфонати на сьогодні є основними препаратами в лікуванні остеопорозу та інших метаболічних захворювань кісток, зокрема хвороби Педжета, а також онкологічних станів, таких як мієломна хвороба, метастази в кістки скелета, рак-індукованої гіперкальціємії. Їхні ефективність і безпека були ретельно досліджені протягом декількох великих пілотних досліджень, пов’язаних із їхніми основними показаннями. Щоденне використання бісфосфонатів у клінічній практиці з 1969 року підтвердило загальні висновки клінічних випробувань. Їх виражена тропність до скелета частково пояснює хороший профіль безпеки для інших систем організму. У зв’язку з високою спорідненістю бісфосфонатів до кісткової тканини призначення високих фармакологічних доз препаратів виключає їхнє відкладання в інших тканинах. Насамперед кишкова абсорбція при пероральному введенні є слабкою (нижче 1 %), навіть за ідеальних умов застосування препарату (прийом таблетки натще, запивання її повною склянкою води, утримання від їжі протягом 30 хв та перебування у вертикальному положенні тощо) призводить до дуже низької пікової концентрації препарату в плазмі крові. Після внутрішньовенного введення лікарського засобу, при якому пікова концентрація є найвищою, його концентрація в сироватці крові є тимчасовою та швидкоплинною. Подібно до того, що спостерігається при пероральному введенні, концентрація препарату швидко знижується за рахунок швидкої абсорбції препарату кістковою тканиною (± 50 %) та виведення за рахунок клубочкової фільтрації та проксимальної канальцевої секреції (залишок ± 50 %) [117]. Препарати тривало депонуються у скелеті, що залежить від індивідуальної спорідненості кістки до бісфосфонатів. Частина виділених бісфосфонатів зі скелета може повторно відкластися в кісткову тканину, а частина — виділитися з сечею. Навіть якщо їх період напіввиведення є довгим, рівень у плазмі залишається дуже низьким. Проте невелика кількість може виявлятися в організмі людини ще протягом 8 років після припинення прийому препарату [118, 119]. Це пояснює деякі застереження щодо використання бісфосфонатів у жінок дітородного віку. Хоч не зареєстровано жодних несприятливих явищ для плода людини, проте не вистачає великих контрольованих досліджень, щоб підтвердити їх безпечне широке використання [120]. Деякі обмеження щодо використання бісфосфонатів при тяжких станах є виправданими.

Бісфосфонати й гостра фаза реакції на введення

Після першого внутрішньовенного введення азотовмісних бісфосфонатів (n-БФ) (наприклад, памідронова, золедронова чи ібандронова кислота) близько 25 % пацієнтів мають грипоподібні симптоми, що супроводжуються транзиторною лихоманкою, міалгіями та/або артралгіями, що тривають від 2 до 3 днів. Гостра фаза реакції на введення препарату пов’язана з виділенням у сироватку крові запальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини (TNF-a) і IL-6, але не IL-1 [121]. Походження цих прозапальних речовин пов’язують із моноцитами і/або макрофагами [122], а також із gd Т-клітинами у периферичній крові людини, які можуть стати тригером для активації клітин-попередників [123]. З подальшим введенням n-БФ реакція на введення стає слабкішою та може повністю зникнути. Також гостра фаза реакції на введення бісфосфонатів спостерігається після вживання високих доз оральних форм препарату, зокрема щомісячного прийому ібандронату [124]. Призначення ацетамінофену може зменшити прояви постінфузійного синдрому [125]. Було висловлено припущення, що одночасне призначення статинів може запобігти розвитку зазначеної реакції [123, 126], але ще не систематизовано дані щодо їхнього профілактичного ефекту [127]. Навпаки, супутня терапія глюкокортикоїдами не полегшує його [128]. Тяжкий дефіцит 25(OH)D можна розглядати як чинник на користь появи гострої фази реакції на введення n-БФ у пацієнтів, які ще не отримували бісфосфонати, але це ще належить підтвердити [129].

Бісфосфонати та біль у скелетних м’язах

Випадки тривалого болю в скелетних м’язах були зареєстровані [130] у 20–25 % пацієнтів, які приймали алендронову, ризедронову чи золедронову кислоту [128, 131]. Більшість пацієнтів спостерігали поступове зменшення болю після припинення прийому препарату. Декілька пацієнтів реєстрували відновлення болю після заміни препаратів. Немає чіткого пояснення причини виникнення та зв’язку між БФ і появою болю в скелетних м’язах. Тому дане питання ще є відкритим [132].

Бісфосфонати та ризик ниркової недостатності

Відповідно до того, що бісфосфонати виводяться нирками, їх не рекомендують призначати в пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 30 мл/хв, що зазначено в короткій характеристиці бісфосфонатів, яка подана до European Marketing Authorisation (Європейського товариства з маркетингу). У всіх основних дослідженнях бісфосфонатів хронічні захворювання нирок були критерієм виключення, визначення швидкості клубочкової фільтрації проводили за формулою Miller і співавт. [133]. Проте в цих великих дослідженнях декілька пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок, але без інших порушень метаболізму кальцію, особливо сироваткового кальцію, фосфору, лужної фосфатази, вітаміну D і паратгормону все ж були включені. Заборона введення бісфосфонатів при клубочковій фільтрації нижче 30 мл/хв розрахована теоретично [133–135]. Навіть якщо не вистачає клінічних досліджень і немає чітких рекомендацій у популяції з хронічними захворюваннями нирок, багато лікарів пропонують знижувати дозу або зменшити частоту введення бісфосфонатів [135]. Показаннями до призначення бісфосфонатів при хронічних захворюваннях нирок є запобігання втраті кісткової маси в пацієнтів після трансплантації нирок. Проте в цих хворих не доведено зниження ризику переломів [136–138]. Крім того, у деяких пацієнтів із внутрішньовенним застосуванням памідронової кислоти розвивався синдром адинамічної кістки [137]. Кальцифілаксія є рідкісним ускладненням хронічних захворювань нирок. Опубліковані клінічні випадки застосування бісфосфонатів вказують на потенційну користь застосування бісфосфонатів у лікуванні [139, 140]. Розвиток протеїнурії та некрозу проксимальних канальців описано лише в мишей і щурів при парентеральному застосуванні памідронату натрію та клодронату в дозі, вищій у 5–20 разів порівняно з дозою, яка призначалася в клінічних дослідженнях в людини [141]. Тим не менше гостра ниркова токсичність була відзначена в людей після швидкої інфузії високих доз неазотовмісних  бісфосфонатів (не-n-БФ) [142]. Погіршення функції нирок, діагностоване на підставі дослідження рівня креатиніну в сироватці крові, спостерігалося в 15 % пацієнтів, які отримували 4 мг золедронової кислоти протягом 15 хв у клінічних випробуваннях із дослідження її ефективності при лікуванні кісткових метастазів (6,7 проти 11,5 % порівняно з групою плацебо) [143]. Таблетовані бісфосфонати у дозах, зареєстрованих для лікування постменопаузального остеопорозу, не мають несприятливого впливу на функцію нирок. При внутрішньовенній інфузії золедронової кислоти протягом 15 хв спостерігалося короткострокове підвищення рівня креатиніну протягом 9–11 днів у малій підгрупі пацієнтів [144]. Тому видається обґрунтованим «наводнення» пацієнтів та уникнення призначення інших фармацевтичних засобів із метою зниження ризику пошкодження функції нирок. Пацієнтів зі швидкістю клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв в ідеалі слід виключати. Крім того, можуть також реєструватися й інші захворювання кісткової тканини [144]. Оскільки не існує прямого порівняльного дослідження, не можна стверджувати, що призначені внутрішньовенно n-БФ, такі як памідронат динатрію чи ібандронова кислота, будуть мати інший нирковий профіль безпечності, ніж золедронова кислота [144].

Бісфосфонати та ризик офтальмологічних ускладнень

Після терапії n-БФ (в основному при застосуванні алендронової, памідронової та золедронової кислоти) зареєстровано менше 1 % випадків іриту, епісклериту й склериту, а також кон’юнктивіту [145–147]. Вони видаються не ексклюзивними ускладненнями для n-БФ, проте про них рідко повідомлялося при застосуванні бісфосфонатів першого покоління [148]. Запалення очей усувалось при призначенні глюкокортикоїдів, але у деяких пацієнтів воно знов з’являлося після застосування іншого препарату бісфосфонатів. У тяжких випадках увеїту та склериту краще відмінити внутрішньовенні бісфосфонати [149].

Бісфосфонати та ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту

Проблеми з травленням є причиною припинення прийому таблетованих форм бісфосфонатів, в основному через подразнення стравоходу та побічну дію з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту [150]. Вони погано всмоктуються у шлунково-кишковому тракті, абсорбується лише близько 1 %. Більше того, їх всмоктування зменшується ще більше, якщо вони приймаються під час їжі та з такими напоями, як кава, молоко, апельсиновий сік тощо. З огляду на це рекомендують їх приймати натщесерце, запивати склянкою води й залишатися у вертикальному положенні принаймні 30 хвилин після ковтання таблетки до сніданку. Ці заходи допомагають запобігти виникненню більшості побічних ефектів із боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту [151]. Крім того, призначення препарату один раз на тиждень чи на місяць, ще більше знижує частоту симптомів із боку верхніх відділів травного тракту [152–157]. Було висловлено припущення, що багато розладів із боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту могли бути вже до початку терапії бісфосфонатами [158], а лікарі та пацієнти іноді недоречно приписують шлунково-кишкові ускладнення терапії бісфосфонатами [159]. Незалежно від того, пов’язані шлунково-кишкові симптоми в окремих пацієнтів з прийомом пероральних бісфосфонатів чи ні, слід пам’ятати, що такого зв’язку не повідомлялося при застосуванні внутрішньовенної терапії.

Дослідження, що ґрунтується на даних загальної бази досліджень практикуючих лікарів (General Practice Research Database), що містить анонімні записи пацієнтів, близько шести мільйонів жителів Великої Британії, зареєстрували у два рази вищі показники захворюваності на рак стравоходу при 5-річному призначенні таблетованих бісфосфонатів [160], але це не було підтверджено в іншому аналізі тієї ж бази даних [161]. Зростання частоти раку шлунка та товстої кишки не було відзначено. Крім того, у пацієнтів із синдромом Барретта, які прий­мали пероральні бісфосфонати, не спостерігалося підвищення ризику розвитку аденокарциноми стравоходу [162]. Проте навіть якщо ще не зроблено остаточного висновку на підставі цих досліджень, рекомендується провести дослідження верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, якщо в пацієнта, який приймає бісфосфонати, розвивається дисфагія та біль.

Бісфосфонати та розвиток серцево-судинних ускладнень

В основному плацебо-контрольованому дослідженні з вивчення ефективності золедронової кислоти серед жінок у пост­менопаузальному періоді з остеопорозом фібриляція передсердь як зареєстроване серйозне небажане явище частіше реєструвалася в групі, яка приймала активне лікування (1,3 проти 0,5 %, р < 0,001). У дослідженні HORIZON recurrent fracture подібного співвідношення не відзначалося: у ньому частота «серйозної» фібриляції передсердь була однаковою як в основній, так і в групі плацебо (1,1 проти 1,3 %) [163]. Post hoc аналіз попереднього основного клінічного дослідження з вивчення ефективності алендронової, ризедронової та ібандронової кислоти, що включало близько 30 000 пацієнтів, не показав чіткого зв’язку їх прийому з фібриляцією передсердь [164–166]. Цілком можливо, що багато пацієнтів, які почали приймати бісфосфонати, мали підвищений ризик розвитку серцево-судинних ускладнень вже до початку терапії [167, 168]. Крім того, будь-який потенційний ризик розвитку серцево-судинних ускладнень повинен розглядатися через призму переваг терапії бісфосфонатами. До останніх зараховують добре задокументоване зниження частоти переломів і, звичайно, інші переваги, зокрема зниження смертності після перелому шийки стегна на тлі терапії золедроновою кислотою, причому зниження смертності на 30 % пов’язане не тільки зі зниженням частоти переломів [163, 169].

Бісфосфонати та гіпокальціємія

Бісфосфонати, особливо n-БФ, є потужними інгібіторами кісткової резорбції остеокластами. Тому вони можуть викликати гіпокальціємію, гіпокальційурію та в деяких випадках зміну рівня паратгормону. Проте прийом етидронату не викликає зниження рівня кальцію ні в сироватці крові, ні в сечі, оскільки він сприяє швидкому відкладанню кальцію в кісткову тканину, оминаючи ефект гіпокальціємії [170]. При внутрішньовенному введенні потужних n-БФ при лікуванні остеопорозу в звичайних умовах, тобто з додатковим призначенням препаратів кальцію та вітаміну D, рідко спостерігається симптоматична гіпокальціємія, лише при наявності гіпопаратиреозу і/або ниркової недостатності.

Інші побічні ефекти

— Про шкірні реакції, такі як висипка, свербіж і кропивниця, рідко повідомлялося при застосуванні бісфосфонатів. У деяких випадках спостерігався їх рецидив [171]. Зміна бісфосфонатів не завжди супроводжувалася відновленням симптомів, якщо припустити, що індукована бісфосфонатами шкірна реакція, ймовірно, не є клас-залежною [171].

— Дуже рідко повідомлялося про випадки пошкодження слизової оболонки порожнини рота, що не були пов’язані з остеонекрозом щелепи та були зареєстровані при неправильному призначенні n-БФ. Припинення неправильного застосування бісфосфонатів вело до загоєння виразок слизової оболонки, навіть при збереженні перорального прийому препарату та при дотриманні інструкції [172].

— Було декілька повідомлень про випадки транзиторного гепатиту після прийому протягом кількох місяців до декількох років препаратів алендронової та/або ризедронової кислоти. Гепатит був підтверджений при біопсії печінки із дослідженням лікарської токсичності [173, 174]. Одужання наставало одразу ж після припинення прийому препарату чи дещо пізніше.

Бісфосфонати та рак

Бісфосфонати є ефективним засобом терапії з метою запобігання скелетним ускладненням у хворих із метастазами в кістки. Препарати можуть сприяти підтриманню функціональної незалежності пацієнтів та покращенню якості їх життя [175]. Декілька бісфосфонатів показали ефективність у цьому відношенні, але через простий спосіб введення та потенціал дії золедронової кислоти остання найбільш часто використовується в подібних випадках. Поліпшення якості життя та тривалі виживання без ознак захворювання спостерігалося при ад’ювантній терапії золедроновою кислотою. Крім того, на доклінічних моделях показано, що золедронова кислота безпосередньо пригнічує онкогенез та клітинний ріст. Проте досі клінічні результати залишаються дискусійними [160, 176–183].

Синдром SAPHO

Включає в себе синовіт, акне, пустульоз, гіперостоз та остеїт. Синдром є рідкісним захворюванням, в основі якого лежить неінфекційне запальне ураження кістково-суглобового апарату, часто поєднане з пошкодженням шкіри (висипкою), стійке до звичайної протизапальної терапії [184]. Описано декілька клінічних випадків ефективної терапії памідроновою та золедроновою кислотою [185, 186].

Множинний ретикулогістіоцитоз

Множинний ретикулогістіоцитоз — це рідкісне системне захворювання, яке характеризується ерозивним поліартритом, що часто прогресує до мотилюючого артриту, та папульозно-гранульоматозним ураженням шкіри. Полегшення перебігу артриту та зменшення розміру й кількості шкірних гранульом було зареєстровано в одному опублікованому клінічному випадку при призначенні терапії алендроновою, памідроновою та золедроновою кислотою [187].

Гіпертрофічна остеоартропатія

Гіпертрофічна остеоартропатія є інвалідизуючим та стійким до призначених аналгетичних і протизапальних препаратів захворюванням. Симптомами є «барабанні палички», артралгії, проліферація шкіри й кісток (періостальна) верхніх та нижніх кінцівок, часто реєструється карцинома бронхів та серце з праволівим шунтом. У декількох опублікованих клінічних випадках показано полегшення симптомів після призначення памідронової та золедронової кислоти за наявності як доброякісних, так і злоякісних станів [188].

Також потенційно є інші показання для призначення бісфосфонатів, такі як періодонтит, що призводить до локальної втрати кісткової маси. Тим не менше до цих пір немає достатньо доказів, щоб рекомендувати широке використання бісфосфонатів у лікуванні зазначеного захворювання. Крім того, є теоретичні сумніви щодо ризику розвитку остеонекрозу щелепи й це, ймовірно, і відлякує лікарів використовувати їх без чітких показань [189].

Продовження в наступному номері