Международный эндокринологический журнал 5 (53) 2013

Вступ

Цукровий діабет (ЦД) визнано неінфекційною епідемією ХХІ століття. На сьогодні в Україні неможливо вести мову про компенсацію пацієнтів із ЦД, адже середній показник глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) при ЦД типу 1 становить близько 9 %, а у пацієнтів, які страждають від ЦД типу 2 — приблизно 8,5 % [1]. Як відомо, саме хронічна гіперглікемія є причиною розвитку та прогресування діабетичних ускладнень [2].

На думку деяких учених [5, 7], низький рівень вітаміну D у сироватці крові пацієнтів, які страждають від ЦД типу 2, може бути прогностичним показником майбутніх макросудинних уражень, хоча зв’язок дефіциту вітаміну D із капілярними ураженнями значно слабший [7]. Макросудинна асоціація може належати до ефектів вітаміну D на артеріальний тиск [10], активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи [6], ендотеліальну функцію [9], судинний фактор ендотеліального росту [4] чи хронічне запалення. Основою профілактики виникнення і прогресування ускладнень ЦД є жорсткий контроль глікемії.

Поряд із відомою роллю вітаміну D в гомеостазі кальцію і кісткового метаболізму деякі дослідження виявили зв’язок між дефіцитом вітаміну D і метаболічними порушеннями, у тому числі абдомінальним ожирінням, інсулінорезистентністю (ІР), дисліпідемією і артеріальною гіпертензією з подальшим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань та ЦД типу 2 [8].

Потенційні механізми дії вітаміну D на метаболізм глюкози крові у пацієнтів, які страждають від ЦД типу 2, схематично можна зобразити так.

— Стимуляція функції b-клітин підшлункової залози здійснюється за рахунок наявності специфічних рецепторів вітаміну D на b-клітинах підшлункової залози:

а) пряма дія вітаміну D на секрецію інсуліну: експресія ферменту 1-a-гідроксилази на b-клітинах підшлункової залози; порушення секреції інсуліну у мишей, позбавлених функціональних рецепторів до вітаміну D; наявність реакції в промоторі гена інсуліну людини на вітамін D; активація транскрипції гена людського інсуліну 1,25-гідроксивітаміном D; дефіцит вітаміну D погіршує глюкозозалежну секрецію інсуліну b-клітинами підшлункової залози щурів in vitro та in vivo; добавки з вітаміном D відновлюють секрецію інсуліну у тварин;

б) непряма дія вітаміну D на секрецію інсуліну: вітамін D сприяє нормалізації рівня позаклітинного кальцію, забезпечує нормальний потік кальцію через клітинні мембрани і адекватність накопичення іонізованого кальцію; регулювання потоку кальцію та іонізованого кальцію в b-клітини шляхом регулювання кальбіндину (цитозольного кальцій-зв’язуючого білка);

в) вплив кальцію на секрецію інсуліну: зміни потоку кальцію можуть мати негативний вплив на секрецію інсуліну; прийом кальцію нормалізує толерантністіь до вуглеводів та секрецію інсуліну у щурів з вітамін-D-дефіцитними станами; у людей, які не страждають від діабету, гіпокальціємія асоціюється з порушенням секреції інсуліну; у хворих на ЦД прийом кальцію збільшує глюкозоіндуковану секрецію інсуліну; у пацієнтів з резистентністю до 1,25-OHD була порушена секреція інсуліну тільки в поєднанні з гіпокальціємією.

— Покращення активності інсуліну:

а) пряма дія вітаміну D на активність інсуліну: наявність рецепторів до вітаміну D у скелетних м’язах; вітамін D стимулює експресію рецепторів інсуліну і підвищує реактивність інсуліну для транспортування глюкози іn vitro; вітамін D безпосередньо активізує фактор проліферації пероксисом, фактор транскрипції, що беруть участь у регуляції метаболізму жирних кислот у скелетних м’язах і жировій тканині;

б) непряма дія вітаміну D на активність інсуліну: вітамін D сприяє нормалізації рівня позаклітинного кальцію; вітамін D забезпечує нормальний потік кальцію через клітинні мембрани й адекватне накопичення іонізованого кальцію.

— Вплив кальцію на активність інсуліну: кальцій необхідний для інсулінопосередкованих внутрішньоклітинних процесів в інсулінозалежних тканинах, таких як скелетні м’язи і жирова тканина з дуже вузьким діапазоном іонізованого кальцію, що необхідний для оптимальної інсулінопосередкованої дії; зміни іонізованого кальцію в первинних тканинах — мішенях інсуліну сприяють змінам активності інсуліну; порушення фосфорилювання рецептора інсуліну, кальційзалежних процесів ведуть до порушення передачі сигналу інсуліну і зниження активності ГЛЮТ-4; зміни іонізованого кальцію модулюють метаболізм адипоцитів, що може сприяти накопиченню тригліцеридів за рахунок активації літогенезу de novo і нездатності пригнітити інсулінопосередкований ліполіз, що призводить до накопичення жиру; у пацієнтів із встановленим ЦД типу 2 порушується клітинний гомеостаз кальцію, включаючи порушення в скелетних м’язах, адипоцитах і печінці.

— Активізація системного запалення:

а) вплив вітаміну D на цитокіни: вітамін D взаємодіє з відповідними елементами вітамін-D промоторної ділянки генів цитокінів, порушує ядерну транскрипцію факторів, залучених в генерування дії цитокінів; вітамін D може пригнічувати активацію ядерного чинника kB, який є важливим регулятором генів, що кодують прозапальні цитокіни, та сприяє інсулінорезистентності; вітамін D перешкоджає генеруванню цитокінів шляхом регулювання експресії кальбіндину; цитозольні кальцій-зв’язуючі білки, знайдені в багатьох тканинах, включаючи b-клітини підшлункової залози. Кальбіндин захищає від цитокін-індукованого апоптозу, що може виникнути після підвищення концентрації іонізованого кальцію в цитоплазмі клітин;

— ефекти кальцію на цитокіни: зміни концентрації іонізованого кальцію можуть призвести до цитокін-індукованого апоптозу.

Сучасний рівень знань став поштовхом до вивчення рівня вітаміну D сироватки крові хворих на ЦД типу 2.

Мета дослідження — встановлення забезпеченості організму хворих на цукровий діабет типу 2 вітаміном D, а також взаємозв’язку дефіциту вітаміну D з макро- і мікросудинними діабетичними ускладненнями.

Матеріали та методи дослідження

В обстеження включені 44 пацієнти, які страждають від ЦД типу 2, віком від 36 до 86 років, середній вік — 58,61 ± 1,72 року: І група — 30 пацієнтів з ожирінням та ІІ група — 14 пацієнтів, які страждають від ЦД типу 2 без ожиріння; а також 24 пацієнти, які не страждають від ЦД типу 2; ІІІ група — 11 пацієнтів, у яких реєстрували ожиріння, та ІV група — 13 пацієнтів без ожиріння віком від 47 до 78 років, середній вік — 63,33 ± 1,72 року, тобто аналогічний пацієнтам, які страждають від ЦД типу 2 (р > 0,05). Індекс маси тіла (ІМТ) в обстежуваних пацієнтів (І та ІІІ груп) був понад 30 кг/м²: середні значення — 36,93 ± 0,78 кг/м² та 37,25 ± 2,66 кг/м² відповідно; тоді як у ІІ та ІV групах — 27,10 ± 0,53 кг/м² та 24,88 ± ± 0,72 кг/м² відповідно. Окружності талії (ОТ) та стегон (ОС), а також співвідношення ОТ до ОС відображені в табл. 1.

Дослідження рівня вітаміну D (Vit. D total) та паратгормону сироватки крові проводили за допомогою електрохемілюмінесцентного методу на аналізаторі Eleksys 2010 (Roche Diagnostics, Німеччина) тест-системами Сobas.

Оцінку статусу вітаміну D здійснювали відповідно до сучасної класифікації [3]. Рівень вітаміну D, менший за 50 нмоль/л, розглядається як дефіцит, показники вітаміну D від 50,1 до 74,9 нмоль/л розглядаються як недостатність, значення вітаміну D у межах 75,0–200,0 нмоль/л розцінюються як варіант норми.

Визначення HbA1c в цільній крові визначали іонобмінним хроматографічним методом з використанням тест-системи Cobas Integra 400 plus (Roche Diagnostics, Німеччина).

Показники швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) розраховували за формулою MDRD.

Результати клініко-інструментальних досліджень судин оцінювали за класифікацією А.С. Єфімова (1989 р.). Стадії діабетичних мікро- та макроангіопатій визначали залежно від ступеня вираження порушень гемодинаміки, враховуючи клінічні симптоми та результати інструментальних методів дослідження: реовазографії гомілок і стоп та капіляроскопії нігтьового ложа пальців стоп.

Статистичний аналіз результатів дослідження проводився за допомогою методів варіаційної статистики з розрахунком частотних характеристик показників для якісних параметрів (р) і середніх величин для кількісних даних (середньої арифметичної — Х) з оцінкою їх варіабельності (середнє квадратичне відхилення — q). Статистичну значущість результатів було оцінено при заданому граничному рівні похибки першого роду (a) не вище 5 % (р < 0,05).

Результати та їх обговорення

В усіх пацієнтів, які страждають від ЦД типу 2, виявлено дефіцит вітаміну D: від 5,81 до 47,57 нмоль/л, середнє значення — 20,29 ± 1,35 нмоль/л. У жодного обстежуваного не було виявлено показників вітаміну D, які б відповідали нормі чи недостатності. Показники вітаміну D у пацієнтів, які не страждали від ЦД, були в межах від 11,72 до 47,72 нмоль/л, середнє значення — 33,57 ± 1,71 нмоль/л (р < 0,001). У 80 % пацієнтів І групи виявлено тяжкий дефіцит вітаміну D (< 25 нмоль/л), та тільки у 20 % пацієнтів — помірний дефіцит (25–50 нмоль/л), середнє значення у групі — 19,31 ± 1,39 нмоль/л; у 35,7 % пацієнтів ІІ групи виявлений помірний дефіцит вітаміну D, та у 64,3 % — тяжкий дефіцит вітаміну D, середнє значення у групі — 22,32 ± ± 3,06 нмоль/л, що вірогідно не відрізняється від І групи (р > 0,5). У пацієнтів ІІІ групи середній показник забезпеченості організму вітаміном D становив 29,35 ± ± 2,45 нмоль/л (від 11,72 до 42,76 нмоль/л), у той час як у ІV групі — 37,14 ± 1,95 нмоль/л (від 24,54 до 47,72 нмоль/л), р < 0,05, що можна розцінити як тенденцію до зниження забезпеченості організму вітаміном D у пацієнтів з ожирінням, які не страждають від ЦД типу 2, у той час як даної тенденції не спостерігається у пацієнтів із ЦД типу 2. Хоча у пацієнтів контрольної групи теж виявлений знижений рівень вітаміну D, середнє значення у групі — 33,57 ± 1,71 нмоль/л, але в пацієнтів основної групи показники забезпеченості організму вітаміном D були з високим ступенем вірогідності нижчими.

Незважаючи на значне зниження забезпеченості організму вітаміном D, в обстежених пацієнтів не виявлено змін умісту паратгормону: у пацієнтів, які страждають від ЦД типу 2, середній рівень паратгормону в сироватці крові становив 29,47 ± 2,24 пг/мл та знаходився в межах від 16,85 до 50,13 пг/мл, а у пацієнтів, які не страждають від ЦД, — 38,27 ± ± 3,59 пг/мл (від 15,12 до 64,0 пг/мл), тобто рівні вірогідно не відрізнялися між собою (р < 0,1) при нормативних показниках — 15,0–65,0 пг/мл. Відмічений вірогідний негативний кореляційний зв’язок (r = –0,492) між ІМТ пацієнтів та рівнем паратгормону сироватки крові пацієнтів, які страждають від ЦД типу 2. У пацієнтів, які не страждають від ЦД, даний зв’язок не простежується.

Показники HbA1c були вірогідно вищими в пацієнтів із тяжким дефіцитом вітаміну D — 9,84 ± 0,27 % порівняно з пацієнтами, у яких був зафіксований помірний дефіцит вітаміну D — 8,13 ± 0,43 % (р < 0,001). У наукових дослідженнях встановлено, що вітамін D модулює секрецію інсуліну та є додатковим фактором у подоланні ІР та ожиріння.

Пацієнти основної та контрольної груп не страждали від тяжкої печінкової чи ниркової недостатності, що могло б вплинути на забезпеченість організму вітаміном D, про що свідчать показники, наведені в табл. 2.

Середні показники ШКФ у пацієнтів, у яких виявлений помірний та тяжкий дефіцит вітаміну D, становили відповідно 79,56 ± 4,91 мл/хв та 74,58 ± ± 2,42 мл/хв, що статистично не відрізнялися між собою (р > 0,5).

При аналізі можливого впливу дефіциту вітаміну D на порушення проникності капілярів не виявлено статистичної різниці показників вітаміну D у пацієнтів із вираженим та помірним порушенням проникності капілярів: 21,83 ± 2,62 нмоль/л та 18,48 ± 1,94 нмоль/л відповідно (р < 0,5). У пацієнтів із порушенням пульсового артеріального кровонаповнення понад 20 % (за даними реовазографії) середні показники забезпеченості організму вітаміном D становили 17,79 ± 1,94 нмоль/л, у пацієнтів із порушенням пульсового артеріального кровонаповнення до 20 % — 23,28 ± 2,40 нмоль/л (р < 0,05), що можна розцінити як тенденцію до збільшення частоти макросудинних уражень при дефіциті вітаміну D.

При оцінюванні результатів сироваткових показників вітаміну D у пацієнтів, оглянутих офтальмологом, виявлено вірогідно нижчі показники забезпеченості організму вітаміном D пацієнтів із проліферативною формою діабетичної ретинопатії порівняно з пацієнтами, у яких не виявлено діабетичної ретинопатії: 15,475 ± 0,045 нмоль/л та 21,675 ± ± 2,192 нмоль/л відповідно (р < 0,02). Кореляційної залежності між тривалістю захворювання на ЦД та показниками забезпеченості організму вітаміном D не виявлено.

Висновки

1. У всіх пацієнтів, які страждають від цукрового діабету типу 2, виявлено дефіцит забезпеченості організму вітаміном D, причому у 80 % із них відмічено дефіцит тяжкого ступеня.

2. У групах пацієнтів, які не страждають від цукрового діабету, виявлено статистично нижчі показники вітаміну D у пацієнтів з ожирінням порівняно з пацієнтами без ожиріння, у той час як у групах пацієнтів із цукровим діабетом дані тенденції відсутні, що свідчить про те, що цукровий діабет типу 2 та дефіцит вітаміну D тісно пов’язані між собою.

3. Показник глікозильованого гемоглобіну статистично вищий у пацієнтів із дефіцитом вітаміну D тяжкого ступеня.

4. Виявлено тенденцію до збільшення частоти макросудинних уражень нижніх кінцівок (за даними РВГ) при дефіциті вітаміну D.

5. Дефіцит вітаміну D сприяє погіршенню перебігу судинних уражень сітківки.