Международный эндокринологический журнал 5 (53) 2013

Введение и определение

Сахарный диабет (СД) 2-го типа часто сочетается с другими заболеваниями — ожирением, дислипидемией, артериальной гипертензией (АГ). Это объясняется тем, что одной из причин развития этих патологических состояний является инсулинорезистентность (ИР). Однако в последнее время с ИР связывают еще одно заболевание, которое встречается у 60–80 % пациентов с СД 2-го типа, — это неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) (Festi D. et al., 2004; Leite N.C. et al., 2009; Smith B.W. et al., 2011).

В клинической практике врач-эндокринолог часто сталкивается с синдромом цитолиза неясной этиологии, что требует проведения диагностического поиска и установления причины повышения активности транс-аминаз. Известно, что именно НАЖБП является одной из основных причин хронического синдрома цитолиза и самым распространенным заболеванием печени в популяции во всем мире (Chalasani N. et al., 2012).

И в то же время НАЖБП описана сравнительно недавно, и если история изучения диабета насчитывает тысячелетия, то термины «неалкогольная жировая болезнь печени» и «неалкогольный стеатогепатит» получили свою самостоятельность как нозологические единицы только в 1980 г., когда J. Ludwig и соавт. описали морфологические изменения в печени, характерные для алкогольного поражения, у лиц, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах.

Однако уже проведено много исследований, которые свидетельствуют, что НАЖБП не всегда протекает доброкачественно и может быть связана не только с повышенным риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, но и со значительным риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), особенно среди пациентов с СД 2-го типа (Targher G. et al., 2005; Аметов А.С., 2013).

НАЖБП представляет собой группу заболеваний печени, которые развиваются у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах. Понятие НАЖБП включает как простой стеатоз без повреждения гепатоцитов, так и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) с возможным развитием фиброза, цирроза печени, а также гепатоцеллюлярной карциномы. НАЖБП может иметь прогрессирующее течение — от стеатоза (накопления триглицеридов более чем в 5 % гепатоцитов) до НАСГ (стеатоз + воспаление) и цирроза печени (Schuppan D. et al., 2010).

Определение НАЖБП включает два основных критерия, необходимых для установления диагноза: наличие стеатоза, подтвержденного данными визуализационного или гистологического исследования, и отсутствие причин для вторичного накопления жира в гепатоцитах, таких как злоупотребление алкоголем, наследственные заболевания, прием стеатогенных лекарственных препаратов (Nonalcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology, 2012).

Причинами развития вторичного стеатоза печени могут быть:

— макровезикулярный стеатоз:

а) избыточное потребление алкоголя;

б) гепатит С (генотип 3);

в) болезнь Вильсона;

г) липодистрофия;

д) голодание;

е) парентеральное питание;

ж) липопротеинемия;

з) прием лекарственных препаратов (амиодарон, метотрексат, тамоксифен, кортикостероиды и др.);

— микровезикулярный стеатоз:

а) синдром Рейе;

б) острая жировая дистрофия печени беременных;

в) HELLP-синдром;

г) прием лекарственных препаратов (вальпроат, антиретровирусные препараты);

д) врожденные нарушения метаболизма липидов (болезнь Вольмана, дефицит активности лецитин-холестерин-ацилтрансферазы и др.).

Согласно определению, НАЖБП подразумевает развитие патологического процесса в условиях отсутствия злоупотребления алкоголем. Однако точное определение гепатотоксичной дозы до сих пор остается не совсем ясным. В научной литературе, посвященной проблеме НАЖБП, значение гепатотоксичной дозы алкоголя колеблется от 1 алкогольной единицы (около 10 граммов этанола на один прием) до 40 граммов этанола в день (Liagnpunsakul S., 2012). В настоящее время Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA — American Gastroenterological Association) в своих рекомендациях предлагает в клинической практике считать употребление более 21 алкогольной единицы для мужчин и более 14 единиц для женщин в среднем в неделю существенным и рассматривать возможность алкогольного поражения печени. Одна алкогольная единица содержится примерно в 250 мл пива (крепость 4,8 %), 100 мл сухого вина (12 %), 70 мл крепленого вина (18 %) и в 30 мл крепких напитков (40 %).

Эпидемиология и факторы риска НАЖБП

Эпидемиологические исследования НАЖБП ограничены отсутствием универсального скринингового метода диагностики и наличием различных определений и диагностических критериев НАЖБП. В то же время НАЖБП остается наиболее частой причиной бессимптомного повышения активности печеночных трансаминаз. Например, в США у 70 % взрослых с синдромом цитолиза причиной повышения активности трансаминаз является именно НАЖБП (Clark J.M. et al., 2003).

Распространенность НАЖБП в популяции была изучена в незначительном количестве исследований. Для подтверждения диагноза использовались различные диагностические методы — ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) печени, пункционная биопсия с последующим гистологическим исследованием и биохимическая оценка функцио-нального состояния печени. В целом, основываясь на данных этих исследований, можно утверждать, что распространенность НАЖБП в общей популяции колеблется от 20 до 40 %, тогда как частота НАСГ составляет 3–5 % (Loria P. et al., 2007; de Alwis N.M.V. et al., 2008).

Однако, поскольку развитие НАЖБП тесно связано с ожирением и ИР, распространенность данного заболевания среди пациентов с ожирением, нарушением липидного обмена и СД 2-го типа резко возрастает. Распространенность НАЖБП среди пациентов с морбидным ожирением, подвергшихся хирургическому лечению ожирения, может превышать 90 %, при этом у 5 % пациентов может быть обнаружен невыявленный ранее цирроз печени (Gholam P.M. et al., 2007). При этом стоит также отметить, что у пациентов с НАЖБП в 60–100 % случаев выявляется избыточная масса тела или ожирение, в 20–92 % случаев — гипертриглицеридемия, в 30–70 % — артериальная гипертензия (АГ) (Marchesini G. et al., 2003).

Кроме того, частота НАЖБП увеличивается у детей и подростков в соответствии с ростом распространенности ожирения. Так, НАЖБП встречается у детей с ожирением — от 2,6 до 25 % (Socha P. et al., 2009).

Учитывая значимое сочетание НАЖБП с ИР и другими компонентами метаболического синдрома (нарушения углеводного обмена, центральное ожирение, гиперлипидемия, АГ, гиперурикемия, атеросклероз и поликистоз яичников), указанное поражение рассматривается как печеночное проявление метаболического синдрома (Schwimmer B. et al., 2005; Setji T.L. et al., 2006).

Таким образом, в последние годы проблема НАЖБП привлекает интерес не только гастроэнтерологов и гепатологов, но и эндокринологов, и кардиологов, поскольку НАЖБП значительно чаще выявляется у пациентов с ожирением и нарушениями углеводного и жирового обмена. Практически у всех больных с метаболическим синдромом обнаруживается жировая дистрофия гепатоцитов, а у половины — стеатогепатит, что позволяет считать НАЖБП печеночным компонентом метаболического синдрома.

НАЖБП может развиваться при заболеваниях различной этиологии, не связанных с ИР или ожирением, объединяемых общим патоморфологическим феноменом: жировой инфильтрацией паренхимы печени с присоединением асептического воспаления и последующим фиброгенезом. В этих случаях НАЖБП принято называть вторичной. Вторичная НАЖБП может индуцироваться внешними воздействиями и развиваться на фоне некоторых метаболических расстройств, приема ряда медикаментов и биологически активных добавок, синдрома мальабсорбции.

Патогенез НАЖБП

Хотя отдельные аспекты патогенеза НАЖБП остаются предметом дискуссий, в настоящее время ведущей гипотезой патогенеза НАЖБП является теория «двух ударов», предложенная C.P. Day и O.F.W. James (1998). На первом этапе происходит накопление жира в гепатоцитах и звездчатых клетках в результате повышения поступления в печень свободных жирных кислот (СЖК), снижения скорости бета-окисления СЖК в митохондриях печени, повышения синтеза жирных кислот в митохондриях печени, снижения синтеза или секреции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и экспорта триглицеридов в составе ЛПОНП, что приводит к формированию стеатоза печени («первый удар»).

На втором этапе, на фоне уже существующей жировой дистрофии, происходят реакции окисления СЖК и образуются продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и реактивные формы кислорода (РФК) — оксидативный стресс («второй удар»), что приводит к повреждению клеток печени, формированию стеатогепатита, а в последующем — и фиброза печени.

СД 2-го типа и НАЖБП

ИР присутствует у 66–83 % пациентов с НАЖБП, поэтому в клинической практике очень часто встречается сочетание СД 2-го типа и НАЖБП. Частота НАЖБП среди пациентов с СД 2-го типа, по данным различных исследований, составляет 50–80 %. При этом пациенты с СД 2-го типа имеют более высокий риск развития тяжелого заболевания печени по сравнению с пациентами без диабета. У пациентов с СД 2-го типа и НАЖБП чаще развивается НАСГ — распространенность НАСГ среди пациентов с СД составляет 12,2 % по сравнению с 4,7 % среди пациентов без диабета, а среди пациентов с СД 2-го типа и ожирением частота НАСГ достигает 21–40 % (Angulo P. et al., 2002). Сочетание СД 2-го типа и ожирения увеличивает риск развития НАЖБП: при проведении пункционной биопсии пациентам, ранее не наблюдавшимся по поводу заболевания печени, среди лиц с ожирением и СД 2-го типа стеатоз печени был обнаружен в 100 % случаев, в 50 % — стеатогепатит, в 19 % — цирроз печени (Silverman I.F. et al., 1998). Риск смерти от заболевания печени для пациентов с СД 2-го типа и НАЖБП в 22 раза выше по сравнению с 2–3-кратным увеличением риска смерти для пациентов с НАЖБП без диабета (Younossi Z.M. et al., 2004).

Пациенты с СД 2-го типа и НАЖБП по сравнению с пациентами с СД 2-го типа, но без признаков поражения печени имеют более выраженные метаболические нарушения, включая больший объем висцеральной жировой ткани и выраженность ИР, более тяжелую дислипидемию и более высокий уровень маркеров воспаления — интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли а (ФНО-а) (Toledo F.G. et al., 2006).

Кроме этого, НАЖБП тесно связана с риском развития ССЗ — основной причины смерти пациентов с СД 2-го типа. В исследованиях было продемонстрировано, что у пациентов с СД 2-го типа НАЖБП ассоциируется с увеличением толщины интима-медиа, повышением риска образования атеросклеротических бляшек в сонных артериях, а также большей распространенностью сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Исследование, проведенное в Италии, показало, что НАЖБП у пациентов с СД 2-го типа увеличивает риск ССЗ на 53 % независимо от других факторов риска (Targher G. et al., 2006). Точный механизм подобного влияния НАЖБП на сердечно-сосудистый риск неизвестен. Возможные механизмы могут быть обусловлены увеличением концентрации проатерогенных цитокинов, таких как ФНО-а, и С-реактивного белка и/или атерогенным липидным профилем с низким уровнем ЛПВП и высоким уровнем ЛПНП (Toledo F.G. et al., 2006). Кроме этого, НАЖБП у пациентов с СД 2-го типа связана со специфической ИР кардиомиоцитов и снижением резерва коронарного кровотока, что, в свою очередь, уменьшает порог развития гипоксии и повреждения миокарда (Lautamki R. et al., 2006).

Клиника и диагностика НАЖБП

НАЖБП необходимо подозревать у всех пациентов с СД 2-го типа, учитывая высокую распространенность данного заболевания печени среди лиц, страдающих диабетом. Главная особенность НАЖБП (стеатоза и НАСГ) — малосимптомность. Средний возраст больных на момент диагностики НАЖБП составляет 45–50 лет. Симптомы НАЖБП неспецифичны и лишь отражают сам факт поражения печени, не коррелируя со степенью его тяжести. Астения (общая слабость, повышенная утомляемость и др.) — наиболее частый синдром, выявляемый у пациентов со стеатозом и НАСГ. По данным литературы, в 75 % случаев при осмотре пациента с НАСГ выявляется бессимптомная гепатомегалия. У большинства пациентов другие симптомы, характерные для хронических заболеваний печени, чаще всего отсутствуют.

Чаще всего пациентов беспокоят слабость, не-определенный дискомфорт в правом подреберье. Появление же таких жалоб, как кожный зуд, анорексия, диспепсия, развитие желтухи и портальной гипертензии, свидетельствует о далеко зашедшей стадии НАСГ (Angulo P. et al., 2002).

При лабораторном исследовании у пациентов с НАЖБП может наблюдаться повышение активности АЛТ и ACT — обычно не более чем в 3–5 раз (Akbar D.H. et al., 2006). По данным литературы, синдром цитолиза наблюдается у 50–90 % пациентов с НАЖБП, получающих лечение в стационаре (Sanyal A.S. et al., 2002).

Повышение активности трансаминаз не является специфическим маркером НАЖБП и не отражает тяжести повреждения печени. Выраженность синдрома цитолиза не коррелирует со степенью гистологических изменений в печени, что и было продемонстрировано в исследовании пациентов с нормальной активностью трансаминаз и признаками стеатоза: по данным УЗИ, в 59 % случаев при проведении пункционной биопсии был обнаружен НАСГ (Fracanzani A.L. et al., 2008).

Кроме этого, у некоторых пациентов может отмечаться повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), у-глутамилтранспептидазы (ГГТП), уровня ферритина и насыщения трансферрина сыворотки. У 10–25 % пациентов с НАЖБП обнаруживаются антинуклеарные антитела (Sanyal A.S. et al., 2008).

Инструментальные методы (УЗИ, КТ, МРТ, магнитно-резонансная спектроскопия — МРС) позволяют верифицировать гепатомегалию, косвенно оценивать степень стеатоза печени и регистрировать формирование портальной гипертензии. Однако данные методы не дают возможности провести дифференциальную диагностику между стеатозом и НАСГ, а также установить стадию фиброза печени (Smith B.W., Adams L.A., 2012).

Самым доступным методом является УЗИ. Чувствительность и специфичность метода зависят от степени стеатоза и наличия ожирения у пациента. При поражении более 30 % паренхимы печени чувствительность и специфичность имеют максимальные значения — 89,7 и 100 % соответственно (Palmentieri B. et al., 2006). У пациентов с ожирением УЗИ менее информативно — чувствительность и специфичность составляют 49,1 и 75 % соответственно (Mottin C.C. et al., 2004). При этом УЗИ может быть скрининговым методом для выявления стеатоза печени.

Золотым стандартом в диагностике НАЖБП остается пункционная биопсия печени, которая позволяет проводить дифференциальную диагностику между стеатозом и стеатогепатитом, оценивать стадию фиброза и на основании гистологических данных прогнозировать дальнейшее течение заболевания, а также исключать другие причины поражения печени. Морфологические изменения печени у пациентов с НАЖБП включают крупнокапельный стеатоз, баллонную дистрофию гепатоцитов и лобулярное воспаление с инфильтрацией мононуклеарами и нейтрофилами при стеатогепатите. Консенсус AGA, Американской ассоциации изучения болезней печени (AASLD — American Association for the Study of Liver Diseases) и Американского колледжа гастроэнтерологов (ACG — American College of Gastroenterology), опубликованный в 2012 г., предлагает рассматривать вопрос о проведении пункционной биопсии пациентам с подозрением на НАЖБП, имеющим высокий риск стеатогепатита и фиброза. К данной категории относятся пациенты с метаболическим синдромом, в т.ч. и больные СД 2-го типа. Кроме этого, проведение пункционной биопсии необходимо в тех случаях, когда невозможно исключить другие возможные причины стеатоза обычными диагностическими методами. Однако высокая стоимость метода, возможные тяжелые осложнения все же не позволяют активно применять пункционную биопсию в клинической практике. Кроме этого, биопсия может быть неинформативной из-за ошибок забора образцов, малого размера образца взятой ткани, вариабельности интерпретации гистологических изменений.

Поэтому в настоящее время все больше внимания уделяется неинвазивным методам, позволяющим оценивать наличие воспаления и возможную стадию фиброза печени у пациентов с НАЖБП. Изменение некоторых рутинных лабораторных показателей может свидетельствовать о тяжелом течении НАЖБП, например маркеров синтетической функции печени — альбумина и протромбинового времени. Повышение уровня билирубина сыворотки также может быть признаком далеко зашедшей стадии НАЖБП. Для того, чтобы увеличить ценность обычных лабораторных тестов и клинических признаков как возможных предикторов фиброза печени, в нескольких исследованиях был проведен многомерный анализ, выявивший возможные факторы риска развития фиброза (Miyaaki H. et al., 2008).

Интересен такой факт: практически во всех исследованиях СД является серьезным предиктором более тяжелого течения НАЖБП с высокой вероятностью наличия или развития у пациента фиброза печени.

Стратегия лечения НАЖБП

Тактика ведения пациентов с НАЖБП требует лечения не только заболевания печени, но и связанных с ним сопутствующих заболеваний — ожирения, дислипидемии, СД 2-го типа.

Изменение образа жизни. Во многих клинических исследованиях было продемонстрировано, что изменение образа жизни может приводить к снижению активности печеночных трансаминаз и уменьшению стеатоза, по данным УЗИ. Снижение массы тела оказывает положительный эффект на течение НАЖБП, т.к. приводит к уменьшению ИР, увеличивает утилизацию глюкозы клетками, ингибирует окисление липидов. Снижение массы тела только на 5–10 % уже приводит к уменьшению гепатомегалии, симптомов НАЖБП и активности АЛТ и ACT (Kadayifci A. et al., 2007). Для пациентов с СД 2-го типа даже незначительное снижение массы тела может способствовать уменьшению стеатоза и ИР. В одном из исследований было продемонстрировано, что снижение массы тела на 2,6 % было связано с уменьшением содержания триглицеридов в печени на 20 % после двух недель диеты и физических нагрузок (Tamura Y. et al., 2005).

Положительный эффект на снижение массы тела и чувствительность к инсулину оказывает и физическая нагрузка, которая увеличивает поступление СЖК в мышечную ткань, где происходит их окисление, и тем самым обеспечивает уменьшение ИР. Степень уменьшения ИР, как правило, коррелирует с интенсивностью физических упражнений. Проведение бариатрических операций пациентам с НАЖБП с целью лечения ожирения и снижения массы тела связано с уменьшением смертности, особенно среди пациентов с СД 2-го типа. Снижение массы тела после бариатрической операции также связано с уменьшением степени стеатоза и воспаления (Selvin E. et al., 2008).

Медикаментозная терапия. Поскольку в основе развития НАЖБП лежит ИР, применение препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, теоретически должно способствовать улучшению течения НАЖБП. К препаратам, повышающим чувствительность к инсулину, относится метформин. Влияние метформина на активность трансаминаз и гистологические изменения в печени пациентов с НАСГ было изучено в нескольких исследованиях. Однако в этих исследованиях не было получено улучшения гистологической картины, включая стеатоз, воспаление и фиброз, у пациентов с НАЖБП (Musso G. et al., 2010).

Метформин при неалкогольном жировом гепатозе

В 2001 г. был установлен основной механизм действия метформина — активация 5'АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК, AMP activated protein kinase) — клеточной киназы, контролирующей энергетический баланс клетки через прямое влияние на транскрипцию генов и ключевые метаболические энзимы. АМФК обнаружена в клеточном ядре и цитоплазме: ядерная АМФК напрямую способна регулировать экспрессию генов; цитозольная АМФК регулирует функции цитозольных и мембранных белков. АМФК является регулятором обмена жирных кислот и глюкозы: активация АМФК стимулирует окисление жирных кислот в печени и кетогенез, подавляет липогенез, синтез холестерина и триглицеридов, подавляет липолиз и липогенез в адипоцитах, стимулирует окисление жирных кислот и захват глюкозы в скелетных мышцах через повышение биосинтеза белков-переносчиков глюкозы, модулирует секрецию инсулина бета-клетками. Предполагается, что дисрегуляция АМФК (снижение экспрессии и активности) ассоциирована с развитием ожирения, предиабета/СД, метаболического синдрома, рака, ишемии миокарда, повреждения миокарда при ишемии-реперфузии и, возможно, гипертрофии миокарда (Steinberg G.R. et al., 2009). Метформин — инсулиновый сенситайзер, который имеет выраженное антидиабетическое действие (снижение HbA1c на 1,0–2,0 %), не сопровождающееся значимым повышением риска гипогликемий; не способствует прибавке массы тела или умеренно ее снижает; умеренно снижает уровень триглицеридов и ЛПНП, экономичен (Nathan D.M. et al., 2009) и, кроме того, имеет дополнительные преимущества, некоторые из которых широко обсуждаются в последнее время.

Выраженная ИР, сопровождающая абсолютное большинство пациентов с СД 2-го типа, — устранимый фактор, предрасполагающий к развитию поражения печени. В связи с этим применение метформина как препарата, повышающего чувствительность к инсулину, вполне оправданно патогенетически. Более того, печень — первейший орган-мишень для действия метформина, АМФК — ключевой медиатор влияния метформина на глюконеогенез и липогенез в печени. АМФК-зависимая супрессия липогенных энзимов (прежде всего, ацетил-КоА-карбоксилазы), снижение плазменного уровня триглицеридов и уменьшение внутриклеточного содержания липидов в гепатоцитах способно предотвращать статогепатоз, что продемонстрировано в экспериментальных работах.

Применение метформина у пациентов с НАСГ способствует уменьшению гепатомегалии, болевого абдоминального, диспептического синдромов, снижению уровней трансаминаз, улучшению показателей липидного спектра, а также морфологических изменений по результатам биопсии печени (активность воспаления, замедление прогрессирования фиброзных изменений в печени) (Zhou G. et al., 2001). Экспериментальные и клинико-морфологические исследования убедительно доказали безопасность и эффективность метформина в качестве терапии у пациентов с НАЖБП (Blaszyk H. et al., 2005; Marchesini G. et al., 2001; Nair S. et al., 2004).

Клинические исследования эффективности метформина при НАЖБП

Проведенные клинические исследования подтверждают эффективность применения метформина у пациентов с НАЖБП (табл. 1).

Большинство работ посвящено изучению эффективности различных доз метформина на биохимические показатели печени, гистологию и компоненты метаболического синдрома. В 2001 г. Marchesini et al. провели первое пилотное нерандомизированное исследование с использованием метформина (1,5 г в сутки в течение четырех месяцев) у 20 пациентов с НАСГ без СД. Авторы установили достоверное улучшение показателей инсулинорезистентности, уровня аминотранс-фераз, морфологии и объема в группе больных, получающих метформин, по сравнению с пациентами, которые находились только на диетическом режиме. Однако в этом наблюдении не проводилось гистологическое исследование печени. Другое небольшое исследование было посвящено применению метформина по сравнению с диетой у 17 рандомизированных пациентов без СД (доза препарата составляла 850 мг дважды в сутки) и не установило разницы в показателях биопсии печени у обследованных лиц обеих групп. Напротив, показатели AЛT, AСT, ИМТ и инсулинорезистентности достоверно улучшились только в группе, получающей метформин (Uygun A. et al., 2004).

В шести открытых исследованиях (табл. 1) изучалась гистология печени вместе с уровнями аминотрансфераз сыворотки и маркерами ИР у пациентов с НАЖБ на фоне лечения метформином (доза препарата составляла от 1,4  до 2,0  г/сут с длительностью применения от 24 до 48 недель) в качестве монотерапии или с другими лекарственными средствами. Во всех случаях наблюдалось улучшение показателей, характеризующих ИР. В то же время только 3 исследования продемонстрировали достоверное улучшение гистологической картины воспаления, стеатоза и фиброза после применения метформина. Напротив, другие, более поздние наблюдения, проведенные на небольшом количестве пациентов, не установили преимуществ лечения метформином (доза от 1,5 до 1,7 г/сут на протяжении 6–12 месяцев) в плане влияния на стеатоз печени, уровень аминотрансфераз и маркеры ИР по сравнению с контрольными группами (Haukeland J.W. et al., 2009; Omer Z. et al., 2010; Nar A. и Gedik O., 2009). На результаты последних исследований могли повлиять различная длительность наблюдений, доза метформина и разные временные периоды между первой и второй биопсиями печени.

В настоящее время проводится проспективное рандомизированное исследование по изучению эффективности дополнительного назначения небольших доз метформина (500  мг 2 раза в сутки) к диетическому лечению (1300 ккал) у 50 пациентов с ожирением без СД (Mazza A. et al., 2012). Авторы установили, что метформин в сочетании с гипокалорийной диетой улучшает или даже ликвидирует проявления стеатоза печени по сравнению с группой на монотерапии диетой. Лечение метформином также содействовало достоверному улучшению метаболических параметров (увеличение чувствительности к инсулину, уменьшение гликемии натощак) по сравнению с группой на диете. При этом уровень иммунореактивного инсулина и индекс HOMA-IR уменьшались в обеих группах, однако достоверность различий показателей была достигнута только в группе приема метформина (гликемия натощак — с 92,4 ± 9,9 до 89,1 ± 9,3 мг/дл и индекс HOMA-IR — с 3,3 ± 1,6 до 2,4 ± 1,2).

К началу указанного исследования нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) была приблизительно у 35 % пациентов с НАЖБП в обеих группах. При завершении исследования установлено отсутствие НТГ у 86 % пациентов, леченных метформином, и у 62 % больных, находившихся на монотерапии диетой. Лечение метформином было более эффективным по сравнению с диетой в плане уменьшения пропорции пациентов, у которых встречались диагностические критерии метаболического синдрома (уменьшение на 20 % в группе приема метформина против 4 % в группе на диете). Авторы предлагают возможность использования метформина в низких дозах у пациентов с НАЖБП, особенно в сочетании с другими компонентами метаболического синдрома (Garinis G.A. et al., 2010).

Потенциальная роль метформина была также изучена у детей и подростков с НАЖБП. Результаты, полученные в этой популяции, аналогичны другим исследованиям у взрослых и подчеркивают эффективное воздействие метформина на биохимические показатели печени и обмена веществ при отсутствии данных относительно влияния на гистологию печени.

Первое исследование было проведено J.B. Schwimmer и соавт. (2005 г.), которые использовали метформин (1 г/сут) у 10 детей с инсулинорезистентностью с подтвержденным данными биопсии стеатогепатитом на протяжении 24 недель. Не так давно K.J. Naideau и соавт. (2009 г.) исследовали 50 подростков с ожирением и инсулинорезистентностью, получающих метформин (850 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев) или плацебо. В обоих исследованиях лечение метформином привело к улучшению показателей аминотрансфераз, чувствительности к инсулину по сравнению с группами не получавших метформин.

В другом небольшом наблюдательном исследовании, проведенном в течение 24 месяцев у 10 детей с избыточным весом и ожирением с НАЖБП (Nobili V. et al., 2006), применение метформина (1,5 г/сут) не оказалось более эффективным, чем модификация образа жизни, однако достоверно улучшило метаболические параметры и индекс HOMA-IR. Cходные результаты были получены в большом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании под названием TONIC (Treatment of Nonalcoholic Liver Disease in Children — «Лечение неалкогольной болезни печени у детей»). Лечение метформином (1 г/сут) было назначено 57 детям с НАЖБП на протяжении 96 недель. Исследование не продемонстрировало преимуществ метформина по сравнению с плацебо в улучшении данных гистологии печени (Lavine J.E. et al., 2010).

Несмотря на противоречивые результаты клинических исследований (возможно, в силу небольшого числа обследованных, кратковременности), можно констатировать, что метформин, улучшая метаболические показатели при НАЖБП, является многообещающим препаратом в управлении этой болезнью печени. Безусловно, необходимы дальнейшие большие рандомизированные контролируемые исследования с использованием гистологических конечных точек для подтверждения эффективности этого лекарственного средства в лечении НАЖБП.

Заключение

НАЖБП имеет высокую распространенность среди пациентов с СД 2-го типа. Однако очень часто значение НАЖБП для прогноза жизни больного с СД 2-го типа недооценивается, а диагноз НАЖБП не ставится. При этом уже известно, что пациенты с СД 2-го типа и НАЖБП в целом имеют более агрессивное, чем лица без СД, течение заболевания печени с высоким риском развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Пациенты с СД 2-го типа и НАЖБП имеют и более высокий риск ССЗ, а также смертности. Свое-временное выявление и жесткий контроль метаболических факторов риска остаются основным направлением лечения СД 2-го типа и НАЖБП.

Национальные рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2011) указывают, что терапевтические мероприятия при лечении пациентов с метаболическим синдромом должны быть направлены на основные звенья патогенеза данного синдрома. При этом главными целями лечения таких больных следует считать: снижение массы тела, достижение хорошего метаболического контроля, достижение оптимального уровня АД, предупреждение острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений. Основными звеньями патогенеза метаболического синдрома и его осложнений являются: ожирение, ИР, нарушение углеводного обмена, дислипидемия, АГ. Поскольку метформин влияет практически на все патогенетические звенья, его использование у больных с НАЖБП является оправданным.

Основными свойствами метформина являются способность снижать глюконеогенез и уменьшать продукцию глюкозы печенью, тормозить всасывание глюкозы в тонком кишечнике, снижать ИР и улучшать секрецию инсулина на фоне минимального риска развития лактацидоза.

Метформин не оказывает влияния на секрецию инсулина, чем и обусловлено отсутствие гипогликемических эпизодов при его назначении. Это относится не только к больным с СД, но и пациентам с нормогликемией. Повышение чувствительности тканей к инсулину в результате терапии метформином уменьшает гликемический индекс, способствует снижению массы тела, уровня АД и улучшению функции эндотелия сосудов у больных с ожирением и АГ.

Наряду с действием метформина на углеводный обмен он также оказывает благоприятное влияние на липидный обмен. Метформин восстанавливает чувствительность гепатоцитов к инсулину и приводит к снижению продукции в печени холестерина липопротеинов очень низкой плотности, следствием чего является снижение уровня ТГ. Благоприятное влияние на метаболизм липидов плазмы обусловлено гиполипидемическим и антиатерогенным действием метформина. Снижая концентрацию, окисление СЖК (на 10–17 % и 10–30 % соответственно) и активизируя их реэстерификацию, метформин не только улучшает чувствительность к инсулину, но и способствует профилактике прогрессирования нарушений секреции инсулина у больных с метаболическим синдромом. В целом нормализация концентрации СЖК приводит к устранению эффектов липотоксичности на всех уровнях, включая печень, жировую и мышечную ткань и островки Лангерганса. Лечение метформином ассоциируется с позитивными изменениями в липидном спектре: снижением концентрации ТГ на 10–20 %, ХС ЛПНП — на 10 % и повышением концентрации ХС ЛПВП на 10–20 %. Восстановление чувствительности гепатоцитов к инсулину приводит к снижению продукции в печени ХС ЛПОНП, следствием чего является снижение уровня ТГ.

Результаты исследования DPP (Diabetes Prevention Program) с участием 3234 пациентов с высоким риском развития СД 2-го типа установили, что прием оригинального метформина снижал частоту развития СД 2-го типа на 31 % по сравнению с плацебо.

При этом необходимо учитывать все противопоказания к назначению метформина. К ним относятся гипоксические состояния: сердечная, коронарная, дыхательная, почечная, печеночная недостаточность, злоупотребление алкоголем. Лечение метформином начинают с 500–850 мг, принимаемых вечером во время еды или на ночь. Поддерживающая дозировка — по 500–850 мг 1–3 раза в день.

Лечение метформином в сочетании с нефармакологическими методами не только улучшает тканевую чувствительность к инсулину, но и положительно влияет на многочисленные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, замедляя развитие и прогрессирование атеросклеротического процесса.

В настоящее время препарат для специфического лечения НАЖБП отсутствует, как нет и лекарства, которое смогло бы заместить модификацию образа жизни. При этом полученные результаты исследований четко указывают на весомую роль метформина в улучшении метаболических изменений, ассоциированных с НАЖБП.

Учитывая метаболические эффекты и профиль безопасности, метформин рассматривается как многообещающее лекарственное средство в терапии НАЖБП, особенно у пациентов с компонентами метаболического синдрома.