Международный эндокринологический журнал 6 (54) 2013

Актуальность проблемы

Статус гормона роста (ГР) у здоровых лиц является независимым определяющим фактором общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) [13, 18].

Многократные исследования in vitro и in vivo показали, что ГР — липолитический и анаболический гормон, который обладает антинатрийуретическим действием [2, 3].

Гипотеза о том, что дефицит ГР увеличивает риск сердечно­сосудистых заболеваний, поддерживается рядом факторов риска, общих и для синдрома дефицита ГР взрослых (ДГРВ): неблагоприятные профили липидов [7–9], повышенное артериальное давление (АД), патологический состав тела [10], увеличенная масса тела [11], увеличенная свертываемость и увеличенный уровень маркеров воспаления [12], что приводит к ускоренному атероматозу [1, 2].

Ретроспективные исследования показали, что риск преждевременной смерти увеличен у пациентов с гипопитуитаризмом, получающих обычную гормональную заместительную терапию без препаратов ГР, и что повышение риска обусловлено главным образом увеличением сердечно­сосудистой заболеваемости [14]. Повышение смертности и увеличение сердечно­сосудистой и цереброваскулярной заболеваемости были также подтверждены в большом проспективном исследовании [4, 9]. Дефицит ГР является наиболее вероятным объяснением этого [11], хотя может также влиять чрезмерное или недостаточное замещение других гормонов гипофиза [5, 6].

ГР оказывает физиологические эффекты и на липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), и на метаболизм холестерина, что объясняет нарушения липидов, наблюдаемые у больных с ДГРВ. Хотя ГР стимулирует секрецию apoB ЛПОНП, увеличивая внутрипеченочное содержание липидов, предполагалось, что заместительная терапия ГР улучшает профиль липидов, увеличивая удаление частиц ЛПОНП, стимулируя рецепторы ЛПНП и изменяя состав ЛПОНП [13, 14]. Однако поскольку синтез ЛПОНП остается повышенным, серологические уровни ТГ, возможно, не нормализуются во время терапии ГР. Кроме того, ГР стимулирует экспрессию и активность ключевых ферментов, вовлеченных в синтез холестерина и метаболизм желчных кислот. Наоборот, при ДГРВ сниженная активность 7­гидроксилазы холестерина приводит к внутрипеченочному накоплению холестерина. Это снизит количество рецепторов ЛПНП и увеличит активность 3­гидрокси­3­метилглутарил­коэнзим­А­редуктазы, которая впоследствии увеличивает синтез холестерина [21, 22].

Данные KIMS (Pharmacia and Upjohn International Metabolic Database) подтверждают и расширяют предыдущее исследование, которое установило у взрослых с дефицитом ГР неблагоприятный профиль сердечно­сосудистого риска. У пациентов с ДГРВ высокие уровни дислипидемии, увеличен индекс массы тела (ИМТ), неблагоприятное отношение объема талии (ОТ) к объему бедра (ОБ) и высокий риск артериальной гипертензии. Это, вероятно, объясняет повышенную сердечно­сосудистую летальность, наблюдаемую у больных с гипопитуитаризмом. При назначении заместительной терапии ГР в KIMS, так же как и в более ранних исследованиях, отмечено улучшение липидного профиля, структуры тела и АД. Дополнительным преимуществом KIMS перед предыдущим исследованием является то, что в KIMS обследовано намного больше пациентов с измерением концентрации липидов и ИФР­1 в единой центральной лаборатории. При этом эффекты заместительной терапии ГР отслеживаются на протяжении большего времени. Кроме того, исследование проводилось в подгруппах различных пациентов (пожилой возраст, идиопатический ДГРВ, пациенты с краниофарингиомой, пациенты после облучения и т.д.). Кроме того, KIMS позволил более точно рассчитать влияние начальных параметров на эти сердечно­сосудистые параметры риска и их ответ на ГР [4, 8, 11].

В первом документе KIMS, описывающем особенности 1034 взрослых с ДГРВ, возможно, самым поразительным было повышение уровня ОХС и ТГ, особенно у женщин, по сравнению с другими эпидемиологическими исследованиями [8].

Самое большое число взрослых пациентов с ДГРВ, у которых профиль липидов изучался до заместительной терапии ГР, относится к публикации KIMS в 2006 г. [15]. Исходно было проанализировано в общей сложности 2589 взрослых пациентов (51 % — мужчины; средний возраст 44 года) с тяжелым ДГРВ. Как и в предыдущих исследованиях, уровень ОХС был высоким (в среднем 5,9 ± 1,3 ммоль/л). Средняя концентрация холестерина ЛПНП была 3,7 ± 1,1 ммоль/л, что соответствует уровню ОХС для данного возраста и пола. Геометрическим средним для ТГ было 1,8 ммоль/л (10–90­й перцентиль: 0,9–3,8). Средний уровень холестерина ЛПВП составил 1,2 ± 0,4 ммоль/л [21].

Все это указывает на актуальность избранной темы, и послужило причиной для проведения настоящего исследования.

Цель исследования — изучить гормональную и био­химическую характеристику больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) с ДГРВ.

Материал и методы исследования

Нами за период с мая по декабрь 2012 г. согласно договору о сотрудничестве в Центре кардиологии МЗ РУз (отделение ИБС) был обследован 21 взрослый больной с ИБС (из них мужчин — 13 (61,9 %), женщин — 8 (38,1 %)). Средний возраст мужчин составил 58,0 года, женщин — 58,2 года. Давность заболевания колебалась в пределах от 2 месяцев до 25 лет. Группу контроля составили 20 здоровых лиц соответствующего возраста (10 мужчин и 10 женщин).

Методы исследования: общеклинические (определение эндокринного, неврологического и офтальмологического статусов, антропометрия — рост, вес, ОТ, ОБ, ИМТ, оценка ДГРВ по вопроснику); инструментальные (глазное дно, острота зрения, ЭКГ, ЭхоЭКГ, ХМ ЭКГ, УЗИ печени, почек, сонных артерий и др.); гормональные исследования крови (ГР, инсулиноподобный фактор­1, ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ТТГ, АКТГ, пролактин, тестостерон, эстрадиол, прогестерон, кортизол, Т3, Т4) в лаборатории гормональных исследований РСНПМЦ эндокринологии МЗ РУз, которые выполнялись радиоиммунным методом, с использованием наборов фирмы IMMUNOTECH (Республика Чехия); биохимические исследования крови (АЛТ, АСТ, ЛПНП, ЛПВП, ОХС, ТГ, кальций, коагуло­грамма, глюкоза крови, общий билирубин, мочевина и креатинин, СРБ и др.) и мочи.

Исследование липидного обмена: ОХС и ТГ определяли с помощью тестов фирмы Randox на автоанализаторе Centrifichem­600, ХС ЛПВП — на автоанализаторе Technicon AAP (США) после осаждения из плазмы ЛПНП и ЛПОНП фосфорно­вольфрамовой кислотой. Уровень ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП вычисляли по формулам W. Friedwald.

Диагноз ИБС, стабильной стенокардии напряжения устанавливали на основании типичного болевого синдрома, провоцируемого физической нагрузкой, данных анамнеза, типичных изменений ЭКГ и положительной велоэргометрической пробы. Функциональный класс (ФК) стенокардии по NYHA определяли в соответствии с классификацией стенокардии Канадской ассоциации кардиологов (1976 г.). Было установлено, что больные ИБС и пациенты с клиническими признаками ожирения имели признаки НК0 или НКI.

Все данные пациентов были занесены в созданную нами компьютерную базу данных «Объемные образования гипоталамо­гипофизарной системы с дефицитом гормона роста» для дальнейшей статистической обработки (Агентство по интеллектуальной собственности РУз, Сертификат о регистрации BGU 00263 от 25.03. 2011, Ташкент, Шакирова М.Ю., Урманова Ю.М.).

Полученные данные обрабатывали с помощью компьютерных программ Microsoft Excel и Statistica 6. Различия между группами считали статистически значимыми при р 0,05. Вычислялись средние значения (М), стандартные отклонения средних (m).

Достоверность различий в уровне между группами оценивалась по величине доверительного интервала и критерия Стьюдента (р). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Сравнение антропометрических показателей выполнялось в сравнении с данными литературы [3].

Результаты исследований и их обсуждение

В табл. 1 дано распределение больных по полу и возрасту.

Больные были распределены на две основные группы в зависимости от степени тяжести основного заболевания: первая группа — пациенты с ИБС, стенокардией напряжения, ФК II (4 больных, 19,0 %), вторая группа — пациенты с ИБС, стенокардией напряжения, ФК III (17, 81,0 %).

При изучении средних значений гормонов среди обследованных пациентов были установлены следующие нарушения (табл. 2). В первой группе пациентов были достоверно снижены средние уровни тропных гормонов гипофиза в плазме крови — ГР (р < 0,5), хотя уровень ИФР­1 был в пределах нормы (р > 0,05) с тенденцией к нижней ее границе.

Наблюдалось достоверное снижение уровня ЛГ у мужчин (р < 0,05), ФСГ был снижен у женщин (р < 0,5). Кроме того, свободный тестостерон и тироксин были ближе к нижним границам норм (р > 0,5). При этом у пациентов данной группы отмечалась гиперпролактинемия (р < 0,05), а у женщин — снижение средних значений эстрадиола (р < 0,05). Таким образом, снижение средних значений ГР, ЛГ у мужчин и ФСГ у женщин в первой группе пациентов указывает на наличие гипопитуитаризма, а также на тенденцию к развитию вторичного гипогонадизма у мужчин.

Анализ средних значений гормонов у пациентов второй группы выявил также ряд нарушений. В первую очередь, у этих пациентов были достоверно снижены уровни ГР и ИФР­1 плазмы (р < 0,05). Как известно, дефицит ИФР­1 — это маркер ДГРВ [1–5], именно на этот факт обращали особое внимание. Кроме того, были достоверно снижены средние уровни ЛГ у мужчин (р < 0,05), а ФСГ был снижен у женщин (р < 0,05).

Отмечалась тенденция к снижению периферических гормонов: свободный тестостерон был ближе к нижним границам нормы (р > 0,5). При этом у пациентов данной группы отмечалась умеренная гиперпролактинемия (р < 0,05), а у женщин — снижение средних значений эстрадиола (р < 0,05). Снижение средних значений ГР, ИФР­1, ЛГ у мужчин и ФСГ у женщин во второй группе пациентов указывает на наличие гипопитуитаризма, а также на тенденцию к развитию вторичного гипогонадизма у мужчин.

Таким образом, изучение гормонального фона пациентов с ИБС, стенокардией напряжения II и III ФК показало, что наиболее выраженные нарушения отмечались у больных второй группы.

Изучение гормонального статуса выявило значительные нарушения в концентрации ГР и ИФР­1 в плазме крови. Было установлено, что частота ДГРВ у обследованных пациентов с ИБС обеих групп составила 15 случаев из 21 (71,4 %). При этом у 8 (53,3 %) пациентов с установленным лабораторно дефицитом ГР отмечалось достоверное снижение концентрации ИФР­1 в плазме крови. Следует подчеркнуть, что уровни ГР колебались в пределах от 0,15 до 0,53 нг/мл у 13 (86,6 %) из 15 пациентов в целом, что указывает на преобладание низких концентраций базальных значений ГР. А уровни ИФР­1 находились в пределах от 58 до 120 нг/мл у 10 (50 %) из 20 больных.

Наличие гиперпролактинемии в группах обследованных можно объяснить субклиническим гипотиреозом. У мужчин обеих групп отмечался гипогонадотропный гипогонадизм, а именно снижение значений ЛГ и низкое содержание свободного тестостерона. Кроме того, у пациентов второй группы имело место недостоверное повышение уровней АКТГ и кортизола (р > 0,5) по сравнению с первой группой больных.

Все вышеуказанные гормональные нарушения в обеих группах пациентов усугубляют степень метаболических нарушений.

В табл. 3 приведены средние значения липидного спектра и других биохимических показателей крови у больных первой группы.

Как видно из выполненных исследований (табл. 3), у пациентов первой группы отмечалось достоверное повышение уровней ОХС, ЛПОНП, коэффициента атерогенности (р < 0,05) и еще более выраженное повышение средних значений ТГ (р < 0,01). Также достоверно повышенными оказались средние значения ЛПНП, ЛПВП, прямого билирубина, мочевины, креатинина крови, а также гликемии натощак. Уровни общего белка, АЛТ, АСТ, ПТИ находились в пределах нормы. Все упомянутые нарушения липидного спектра и других биохимических показателей указывают на значительные нарушения липидного и углеводного обмена.

В табл. 4 приведены средние значения биохимических показателей крови у больных второй группы.

Как видно из выполненных исследований (табл. 4), у пациентов второй группы по сравнению с первой группой отмечалось более достоверное повышение уровней ОХС, ЛПОНП, коэффициента атерогенности (р < 0,01) и более значительное повышение средних значений ТГ (р < 0,01).

Также достоверно повышенными оказались средние значения ЛПНП, ЛПВП, прямого билирубина, мочевины, креатинина крови, гликемии натощак, гликозилированного гемоглобина (HbA1c). В сравнении с больными первой группы эти значения свидетельствовали о более выраженных нарушениях. Уровни общего белка, АЛТ, АСТ, ПТИ находились в пределах нормы. Все упомянутые нарушения биохимических показателей указывают на значительные нарушения обмена веществ.

Выводы

1. В первой группе пациентов были достоверно снижены средние уровни тропных гормонов гипофиза — ГР (р < 0,05) при нормальном уровне ИФР­1 (р > 0,5), а также уровни ЛГ у мужчин (р < 0,05), ФСГ был снижен у женщин (р < 0,05). Во второй группе больных были достоверно снижены уровни ГР и ИФР­1 плазмы (р < 0,05), а также средние уровни ЛГ у мужчин (р < 0,05), ФСГ был снижен у женщин (р < 0,05).

2. Снижение средних значений ГР, ЛГ у мужчин и ФСГ у женщин в первой группе пациентов, а во второй группе — средних значений ГР, ИФР­1, ЛГ у мужчин и ФСГ у женщин указывает на гипопитуитаризм в обеих группах пациентов, а также на тенденцию к развитию вторичного гипогонадизма у мужчин.

3. У пациентов первой и второй групп отмечалось достоверное повышение уровней ОХС, ЛПОНП, коэффициента атерогенности (р < 0,05), более выраженное повышение ТГ (р < 0,01), при этом наиболее выраженные нарушения липидного и углеводного метаболизма были установлены у больных второй группы. Также достоверно повышенными оказались средние значения ЛПНП, ЛПВП, прямого билирубина, мочевины, креатинина крови, а также гликемии натощак.