Международный эндокринологический журнал 6 (54) 2013

До органів з ендокринною функцією належать шишкоподібна залоза (ШЗ) й нирки. Нирки виробляють низку гормонів, серед яких: 1,25­дигідроксихолекальциферол, ренін та еритропоетин, що відіграють важливу роль у регулюванні внутрішньосудинного об’єму крові та судинного тонусу. Вони збільшують екскрецію натрію нирками, а надлишкова їх кількість інгібує ензим Na⁺­K⁺­АТФ­азу. ШЗ секретує мелатонін (МТ) — індол, що виконує ендокринну функцію. Синтез цих гормонів має чітку циркадіанну ритміку, контроль якої здійснюють часові гени. Центральними факторами цієї моделі є дві родини генів: родина генів групи Period (Per), зокрема Per1, Per2 та Per3, та родина генів Cryptochrome (Cry) — Cry1 та Cry2, а також гени Clock, Bmal1 i CK1 та інші додаткові групи генів. Зазначені гени переважно експресуються в нейронах супрахіазматичних ядер (СХЯ) гіпоталамуса (Пішак В.П. та співавт., 2012).

Молекулярні механізми генерації циркадіанних сигналів складаються з транскрипційних та трансляційних позитивно­негативних зворотних зв’язків. Базова модель таких зв’язків будується на роботі авторегуляторних петель зворотного зв’язку.

Втрата чи мутація одного з генів призводить до зміни тривалості, сповільнення або взагалі до раптової втрати циркадіанної ритмічності (Oishi K. et al., 2000). Але не завжди мутаційна мінливість супроводжується відсутністю ритму, спочатку виникають явища десинхронозу. У більшості випадків родина генів має певну функціональну надмірність, запас (надлишок), взаємозаміну, що частково компенсує в певних межах дефект одного з генів родини. І лише коли мутаційна зміна торкається двох часових генів, організм втрачає ритмічність (Bae K. et al., 2001; Zheng B. et al., 2001; Albrecht U., 2002).

Світло безпосередньо впливає на експресію часових генів, що забезпечують циркадіанний ритм (Korf H.W. et al., 2003; Miller B.H. et al., 2007). Ці гени регулюють функції клітин, що контролюють експресію генів ключового клітинного циклу поділу й генів апоптозу. Взаємодія МТ із часовими генами (Per, Clock, Bmal, Cry та ін.) визначає фотоперіодичний контроль циркадіанних і сезонних змін фізіологічних функцій організму (Wiechmann A.F., 2002).

Часові гени беруть участь у гормональній регуляції функцій нирок. Молекулярний механізм, що визначає циркадіанний ритм функціонування дистальних сегментів нефрона (дистальні звивисті канальці, сполучні канальці і кортикальні збірні канальці), виявляє циклічний ритм експресії більшості генів, які контролюють пов’язані з іонним гомеостазом процеси в нирках. У клітинах дистального сегмента нефрона наявні чіткі осциляції експресії таких циркадіанних генів, як Clock, Bmal1, Npas2, Per, Cry, а також тих, що входять до складу біологічного годинника Par bZip транскрипційних чинників Dlbp, Hlf i Ref. Дефіцит Clock або зазначених транскрипційних чинників супроводжується істотними змінами експресії ключових регуляторів водно­натрієвого балансу (рецепторів вазопресину V2, аквопорину­2, аквопорину­4 і LENaC).

Фізіологічні й фармакологічні дози МТ справляють судинорозширювальний ефект. При тривалому зниженні вмісту МТ в крові спостерігалося посилення неферментативного вільнорадикального перекисного окиснення біополімерів, напруженість та дисбаланс антиоксидантного захисту, зниження вмісту індикаторів цитолітичного пошкодження. Дослідження показують позитивний вплив МТ на систему NO в підтриманні нормального рівня активності пресорних систем — адренергічної й ренін­ангіотензинової. З’ясовано, що хронічне інгібування NO­синтази й, відповідно, зменшення продукції NO призводить до активації цих пресорних систем, що проявляється підвищенням у крові рівня норадреналіну, адреналіну, реніну й розвитком стійкої гіпертензії, введення екзогенного МТ у фізіологічній дозі спричиняє протилежні явища.

У механізмах регуляції утворення сечі певне значення має діяльність юкстагломерулярного апарату. Тут виробляється фермент із гормоноподібною дією — ренін, що необхідний для утворення ангіотензину ІІ — потужної судинозвужувальної речовини. Одночасно ангіо­тензин ІІ стимулює вироблення альдостерону, а він, у свою чергу, затримує натрій і воду, що також підвищує системний тиск.

Ренін також стимулює продукцію альдостерону в клубочковій зоні кори надниркових залоз, що посилює реабсорбцію натрію й води в дистальних канальцях і збірних трубках. Це призводить до збільшення обсягу циркулюючої крові й в остаточному підсумку до підвищення артеріального тиску. Вплив реніну можна пригнічувати багатьма способами. Інгібітори синтезу простагландинів, такі як ­адреноблокатори, зокрема анаприлін, можуть знижувати секрецію реніну.

Добовий ритм обміну речовин та енергії регулюють СХЯ гіпоталамуса. Циркадіанний осцилятор розташований у дорзомедіальному відділі СХЯ, де сконцентровані аргінін­вазопресинергічні нейрони. У вентролатеральній ділянці СХЯ також міститься багато нейронів, але вони продукують вазоактивний інтестинальний поліпептид, який причетний до гомеостатичної регуляції (Morin L.P. et al., 2006; Nakagawa H., Okumura N., 2010). Встановлено, що експресія продукту активності гена надранньої відповіді c­fos — білка c­Fos — у нейронах СХЯ щурів, утримуваних за умов нормальної фотоперіодики (12.00С:12.00Т), зазнає досить чітких циркадіанних коливань. Уночі індекс концентрації протеїну в ядрах нейронів майже на третину менший, ніж відповідне значення даного параметра вдень, а різниця між середніми нічним і денним значеннями індексу вмісту c­Fos становила близько 25 %. В умовах світлового стресу циркадіанна ритміка активності гена c­fos істотно порушується. Індекс концентрації білка c­Fos у ядрах нейронів СХЯ вдень є меншим, ніж вночі. Найважливішим чинником, що визначає зрушення інтенсивності експресії гена c­fos у нейронах СХЯ в умовах нормальної та експериментально зміненої фотоперіо­дики, логічно було б вважати рівень МТ — гормону ШЗ, що є основним гуморальним медіатором організації циркадіанних ритмів (Пішак В.П., Булик Р.Є., 2008). У разі нормального чергування періодів освітлення та темряви концентрація та вміст c­Fos відчутно підвищуються вдень, коли рівень МТ у крові є мінімальним. Тому можна припустити, що посилення секреції МТ та збільшення його рівня запобігають підвищенню експресії гена c­fos та посиленню синтезу відповідного протеїну c­Fos. Проте в умовах експериментальної функціональної пінеалектомії (світловий стрес) очікуваний на основі таких міркувань ефект — помітне зростання концентрації та кількості імунопозитивного продукту в нейронах СХЯ – не спостерігається. Основ­ним феноменом у таких умовах є порушення добової ритміки цих показників.

Таким чином, участь часових генів у гормональній регуляції функцій нирок незаперечно чітко окреслена послідовністю фізіологічних процесів. Проте залишається остаточно не з’ясованою послідовність механізмів їх репресії й дерепресії залежно від фотоперіоду, періодичність активування, визначення головних і підпорядкованих генних ефектів.