Международный эндокринологический журнал 7 (55) 2013

Эпидемический характер прироста количества больных сахарным диабетом (СД) 2­го типа среди населения развивающихся и высокоразвитых индустриальных стран во всем мире уже в настоящее время приводит к появлению множества серьезных проблем в системе здравоохранения. По данным экспертов­эпидемиологов, к 2030 году ожидается, что количество больных СД (преимущественно за счет пациентов с СД 2­го типа) будет составлять 439 млн, то есть до 7,7 % от всего населения мира [1].

Особенностью пациентов с СД 2­го типа является высокая частота сердечно­сосудистых осложнений (инфарктов миокарда, инсультов, событий, связанных с атеросклерозом артерий нижних конечностей и др.) [2]. Кроме того, для больных с СД 2­типа характерна высокая частота микроваскулярных осложнений (нефропатии, ретинопатии и нейропатии) [3]. Развитие макро­ и микроваскулярных осложнений у данной категории больных приводит к существенному увеличению смертности и снижению качества жизни. Поэтому первоочередной задачей врача, ведущего больного с СД 2­го типа, является предотвращение осложнений диабета или замедление их прогрессирования, а самое главное — снижение смертности или продление жизни пациента.

Среди задач, которые приходится решать всем причастным к ведению больных СД 2­го типа, прежде всего требуют решения вопросы подбора сахароснижающей терапии. Пожалуй, ни одна область современной фармакотерапии не развивается столь бурно в последнее время, как терапия, направленная на нормализацию уровня глюкозы в крови. Ежегодно в клиническую практику внедряются все новые и новые препараты, и практикующему врачу все труднее в столь быстро меняющейся ситуации сделать наилучший выбор для своего пациента.

Какие же проблемы приходится решать практикующему врачу при выборе сахароснижающего средства? Основных проблем две: эффективность и переносимость (или безопасность) сахароснижающей терапии.

Эффективность сахароснижающей терапии сегодня рассматривается в двух аспектах. Во­первых, это способность препарата достигать снижения показателей так называемой гликемической триады, а именно: снижать уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c), уровень глюкозы плазмы натощак, а также через 2 часа после еды. Во­вторых, что, на наш взгляд, более важно, эффективность сахароснижающей терапии определяется ее возможностью снижать частоту возникновения макро­ и микрососудистых осложнений, а также смертность пациентов с СД 2­го типа. В этом смысле с современной точки зрения только достижения целевых показателей гликемии, конечно, недостаточно. Необходимо, по­видимому, влияние еще и на другие факторы сердечно­сосудистого риска у данной категории больных.

Большинством диабетологических сообществ мира (Американской диабетологической ассоциацией (ADA), Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD), Международной диабетической федерацией (IDF) и др.) в течение многих лет рекомендуется назначение метформина в качестве первой линии сахароснижающей терапии [4–6]. В чем же причина этого? С точки зрения эффективности метформин, по сути, не отличается от других современных сахароснижающих препаратов. Снижение уровня HbA1c от исходного на фоне назначения метформина составляет в среднем 1,5 %, что сопоставимо с эффективностью других сахароснижающих препаратов, например производных сульфонилмочевины (ПСМ) [7].

Терапия метформином, кроме влияния на уровень глюкозы в плазме крови, оказывает множество других, так называемых плейотропных эффектов на организм больного СД 2­го типа. Одним из важнейших отличий метформина от других сахароснижающих препаратов является его способность повышать чувствительность к инсулину периферических тканей [8]. Именно влияние на инсулинорезистентность является средством реализации других эффектов метформина: способности снижать уровень атерогенных липидов в плазме крови, повышать фибринолитическую активность плазмы крови, оказывать модифицирующее влияние на уровень артериального давления [9–11].

Такое многостороннее влияние на основные факторы риска развития сердечно­сосудистых заболеваний у больных СД 2­го типа может объяснить его доказанное противоатеросклеротическое действие у данной категории пациентов. Антигипергликемическое (то есть направленное на снижение только повышенного уровня глюкозы в плазме крови), а не гипогликемизирующее действие, а кроме того, способность компенсировать относительную инкретиновую недостаточность, характерную для больных СД 2­го типа, профилактическое действие в отношении риска развития злокачественных опухолей различной локализации выгодно выделяют метформин среди других сахароснижающих препаратов [12–14].

Однако, на наш взгляд, ключевым отличием метформина является его способность в монотерапии предотвращать макроваскулярные осложнения СД 2­го типа, не повышая при этом риск гипогликемий и не оказывая влияния на массу тела. Так, по данным канонического исследования UKPDS, которое до сих пор определяет философию ведения больного СД 2­го типа во всем мире, назначение метформина в качестве сахароснижающего препарата первой линии приводит к улучшению гликемического контроля и достоверному снижению частоты инфаркта миокарда на 39 % (р = 0,01), частоты всех связанных с диабетом конечных точек на 32 % (р = 0,0023) и самое главное — к уменьшению смертности, связанной с диабетом, на 42 % (p = 0,017), а также смертности от всех причин на 36 % (p = 0,011) [15]. При этом в исследовании UKPDS было показано, что, несмотря на то, что достигнутые значения уровня гликемии на фоне терапии метформином были сходными с таковыми у пациентов, получавших инсулин, ПСМ, терапия метформином характеризовалась отсутствием повышения частоты гипогликемий и не оказывала отрицательного влияния на вес в отличие от ПСМ и инсулина [15].

Таким образом, впервые именно в UKPDS были определены наиболее важные тенденции для сахароснижающей терапии в будущем: эффективность (относительно жестких конечных точек) и безопасность (относительно набора веса и повышения частоты гипогликемий).

В настоящее время результаты исследования UKPDS время от времени подвергаются критике ввиду небольшого количества пациентов, включенных в группу метформина (всего 342 человека со средним индексом массы тела 31 кг/м²). Это действительно так. Тем не менее следует сказать, что общая популяция больных в исследовании была достаточно большой — всего 4209 пациентов. При этом 1138 из них получали стандартную терапию в виде диеты и физических нагрузок, 1573 — ПСМ, 1156 — инсулин и 342 — метформин. Конечно же, с современной точки зрения данная выборка является весьма небольшой, но тем не менее результат, полученный в UKPDS в группе метформина относительно снижения частоты сердечно­сосудистых конечных точек и смертности, пока ни с каким другим препаратом не удалось хотя бы повторить. В конце концов, необходимо помнить, что на момент написания протокола UKPDS еще не была определена вообще судьба группы бигуанидов, так как предыдущие исследования с фенформином и буформином выявили повышенную частоту смертности в связи с развитием лактат­ацидоза [16]. Так что на тот момент включение хоть какого­либо количества пациентов в группу метформина уже было довольно смелым шагом. В конце концов, в 1977 г. еще не было доказано, нужно ли вообще назначать сахароснижающие препараты или лучше вести больных на фоне диетотерапии и модификации режима физических нагрузок.

Также нередко приходится слышать, что метформин, основываясь на результатах исследования UKPDS, следует рекомендовать на старте сахароснижающей терапии только больным с избыточной массой тела или ожирением. Действительно, согласно плану рандомизации в исследовании UKPDS метформин назначался больным с массой тела, составляющей 120 % «идеальной», тогда как пациентам с нормальным весом рекомендовалось лечение ПСМ или инсулином. Имеет ли такие же преимущества терапия метформином у пациентов с нормальным весом, еще предстоит определить, но уже сегодня широко известен факт, что около 90 % пациентов с СД 2­го типа имеют избыточный вес, а значит, метформин для них является доказанно лучшим выбором в качестве препарата первой линии [17].

Необходимо отметить, что сахароснижающая терапия у больных СД 2­го типа почти всегда является комбинированной, так как, по данным ряда исследований, монотерапия любым из сахароснижающих препаратов эффективна не более чем в течение первых шести лет [15, 18]. В то же время история исследований в области комбинированного лечения, направленного на нормализацию уровня глюкозы в крови, не является столь безоблачной.

В упомянутом ранее исследовании UKPDS, несмотря на выраженные преимущества лечения метформином у пациентов с СД 2­го типа и ожирением в качестве монотерапии, у больных, получавших комбинированную терапию метформином в дополнение к ПСМ, неожиданно было выявлено увеличение смертности, связанной с диабетом, на 96 % (р = 0,039) и общей смертности — на 60 % (р = 0,041). Правда, в последующем, после проведения статистического анализа с поправкой на возраст, пол, принадлежность к определенной этнической группе и другие факторы, было определено статистически незначимое снижение смертности, связанной с диабетом, на 5 % (95% ДИ –33–32, р = 0,78), что совпадает с данными, полученными в более поздних исследованиях, о которых речь впереди [19].

Казалось бы, еще совсем недавно аксиома «нормализация уровня сахара в крови является решением всех проблем у больных диабетом» не подлежала сомнению. Казалось также, что снижение сахара крови как можно ниже с достижением показателя HbA1c, как можно более близкого к уровню здоровых людей (без диабета), приведет к решению проблемы возникновения макро­ и микроваскулярных осложнений у больных СД 2­го типа. Сегодня же наше понимание возможностей сахароснижающей терапии в этом плане если не изменилось в диаметрально противоположную сторону, то во всяком случае претерпело существенные изменения. Год от года, наблюдая за появляющимися все новыми и новыми крупными исследованиями, посвященными комбинированной сахароснижающей терапии, мы уже, можно сказать, перестали удивляться скромности их результатов в отношении снижения смертности и частоты макроваскулярных событий у больных СД 2­го типа (табл. 1).

После обнародования в 2008 г. результатов исследований ADVANCE, ACCORD и VADT стало ясно, что пределы возможностей сахароснижающей терапии, вероятно, уже обозначены [20–22].

Так, в исследовании ADVANCE удержание гликемического контроля на фоне комбинированной терапии на основе гликлазида МВ с достижением уровня HbA1c ≤ 6,5 % не привело к снижению смертности, уменьшению частоты возникновения инфаркта миокарда, инсульта и других макроваскулярных и микроваскулярных конечных точек, неоднозначны были результаты по снижению частоты диабетической нефропатии [20, 23]. Нередко результаты данного исследования отображаются не совсем корректно, когда речь идет о снижении не только микроваскулярных, но и макроваскулярных осложнений путем указания на позитивный результат первичной конечной точки, которая была комбинированной и являла собой сумму макро­ и микроваскулярных событий. Приходится наблюдать искажение истинных результатов исследования ADVANCЕ, в котором не было отмечено достоверного позитивного влияния на частоту макроваскулярных событий и не было отмечено снижения смертности. Тем не менее истинное понимание результатов исследования ADVANCЕ, несмотря на некоторое разочарование в них, имеет неоспоримое значение для понимания возможностей комбинированной сахароснижающей терапии, применявшейся в группе интенсивного лечения в данном исследовании.

В исследовании ACCORD, несмотря на достоверный позитивный результат в отношении снижения частоты нефатального инфаркта миокарда (ОР 0,76; р = 0,04) на фоне комбинированной терапии розиглитазоном, а также ПСМ (в первую очередь глимепиридом) вместе с другими сахароснижающими препаратами, снижение уровня HbA1c ≤ 6,0 % у всех пациентов, принимавших участие в исследовании, привело в последующем к увеличению смертности в отдельных (не во всех!) группах больных СД 2­го типа [21]. Именно благодаря переосмыслению результатов данного исследования, а также результатов исследований ADVANCE и VADT были четко обозначены те группы пациентов, у которых не следует снижать гликемию до уровня HbA1c ≤ 6,0–6,5 %, чтобы не ухудшить в последующем их прогноз, а наоборот, рекомендовать удерживать гликемический контроль на уровне HbA1c 7–7,5 и даже 8 %. В последующем это нашло отражение в предложении в 2012 г. экспертами ADA и EASD индивидуализированного выбора целевого уровня HbA1c, который необходимо достигать у пациентов с СД 2­го типа при назначении им сахароснижающей терапии с целью улучшения у них клинических исходов (рис. 1) [4].

По­видимому, имплементация в клиническую практику такого индивидуализированного подхода к каждому пациенту позволит в будущем существенно улучшить его прогноз в отношении сердечно­сосудистых исходов и продолжительности жизни независимо от того, какой препарат или их комбинация будут назначены.

Более новые исследования, посвященные изучению эффективности комбинированной сахароснижающей терапии с применением более новых препаратов, также не показали существенных преимуществ интенсивного лечения по сравнению со стандартным. Так, в исследовании SAVOR­TIMI 53, в котором приняло участие 16 492 пациента с СД 2­го типа, применение ингибитора дипептидилпептидазы 4­го типа (DPP­4) саксаглиптина по сравнению с плацебо в течение в среднем 2,1 года не привело к снижению частоты макроваскулярных исходов, а также к снижению смертности. При этом отмечалось статистически значимое увеличение частоты госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью [24].

В исследовании EXAMINE с участием 5380 пациентов с СД 2­го типа назначение другого ингибитора DPP­4 алоглиптина в течение в среднем 1,5 года по сравнению с плацебо также не привело к снижению смертности и макроваскулярных событий. В то же время не отмечалось увеличения частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности [25]. Возможно, скромность данных результатов связана с существенным улучшением помощи больным с сердечно­сосудистыми заболеваниями в современном мире, в связи с чем крупные сердечно­сосудистые события встречаются существенно реже, в том числе у больных СД 2­го типа. Сходные результаты наблюдались также в исследовании ORIGIN в отличавшейся от двух предыдущих исследований популяции больных, которые получали инсулин гларгин [26].

Экспертами в области диабетологии данные результаты последних исследований сегодня расцениваются как «в целом позитивные», ведь на фоне назначения данных препаратов не отмечалось увеличения частоты макроваскулярных событий и смертности, что рассматривается как хорошая новость. Но, согласитесь, от данной формулировки вряд ли веет оптимизмом. Тем не менее, по­видимому, именно использование такой современной сахароснижающей терапии в полном объеме с достижением и удержанием индивидуальных целевых значений гликемии в течение длительного времени без повышения риска гипогликемий и набора веса в сочетании с применением других жизнесохраняющих технологий (ранняя госпитализация с проведением экстренной реваскуляризации, назначение со­временной антигипертензивной, липидоснижающей и антикоагулянтной терапии) является залогом успеха в данной области медицины.

Однако сегодня пока еще дискутируется тот факт, что эффективность современной сахароснижающей терапии у отдельного пациента зависит не только от выбранного конкретно для него целевого значения HbA1c, но и, конечно же, от вида препарата. Все имеющиеся сегодня препараты для нормализации уровня глюкозы в плазме крови имеют свои достоинства и недостатки. При этом искусство врача и состоит в том, чтобы, взвесив все «за» и «против», выбрать для больного наилучшее лечение. Среди ключевых побочных эффектов сахароснижающих препаратов, на которые следовало бы обратить внимание, прежде всего следует остановиться на повышении риска гипогликемии и увеличении веса.

По данным ряда исследований, терапия инсулином и инсулиновыми секретагогами (ПСМ и глинидами) приводит к увеличению количества гипогликемий. Снижение сахара крови менее критического уровня 3,9 ммоль/л никогда не проходит бесследно для организма человека, в том числе для больного СД 2­го типа. Так, согласно данным исследования ADVANCE интенсивная сахароснижающая терапия, основанная на применении гликлазида МВ, характеризовалась более высокой частотой тяжелых (то есть потребовавших сторонней помощи) гипогликемий, что в конечном счете привело к увеличению относительного риска больших макроваскулярных событий (ОР 2,88; 95% ДИ 2,01–4,12), больших микроваскулярных событий (ОР 1,81; 95% ДИ 1,19–2,74), смерти от сердечно­сосудистых причин (ОР 2,68; 95% ДИ 1,72–4,19) и смерти от любой причины (ОР 2,69; 95% ДИ 1,97–3,67) (р < 0,001 для всех сравнений) (рис. 2) [27].

Сходные результаты относительно влияния комбинированной сахароснижающей терапии с включением ПСМ на частоту гипогликемий были получены и в других исследованиях [21–26]. Возможно, именно увеличение количества гипогликемий и связанное с этим побочным эффектом увеличение смертности на фоне комбинированной терапии с включением секретагогов и инсулина не позволило в конечном итоге достичь позитивных результатов в вышеупомянутых крупных исследованиях. Таким образом, напрашивается вывод, что терапия, направленная на нормализацию уровня сахара в крови, как на этапе монотерапии, так и в последующем на этапе комбинированной терапии должна как можно дольше не повышать риск гипогликемий.

Среди других важных факторов, которые, на наш взгляд, могли повлиять на клинические исходы пациентов с СД 2­го типа в крупных исследованиях, следует особо отметить наблюдавшееся в группе интенсивного лечения повышение массы тела. Так, в исследовании ACCORD прибавка веса более 10 % от исходного наблюдалась у 27,8 % пациентов в группе интенсивной терапии и у 14,1 % в группе стандартного лечения (р < 0,001) [21]. Также повышение веса по сравнению с исходным уровнем наблюдалось в группе интенсивной терапии в исследовании UKPDS (среди пациентов, получавших ПСМ и инсулин) на 1,7 кг, а также в исследовании VADT (на фоне комбинированной терапии) — на 8,1 кг [15, 21]. В то же время в исследовании ADVANCE в конце наблюдения не было отличия в весе у пациентов групп стандартного и интенсивного лечения, по­видимому, в связи с более редким назначением глитазонов, чем в исследованиях ACCORD и VADT [20, 22].

Известно, что в ряде случаев ожирение является причиной СД 2­го типа, а также фактором его прогрессирования. Для больных СД 2­го типа характерно так называемое абдоминальное ожирение с развитием выраженной инсулинорезистентности и связанной с ней гиперинсулинемии, нарушением углеводного и жирового обмена, артериальной гипертензией, гиперкоагуляцией и повышением протромботического потенциала крови и другими патогенетическими моментами, которые существенно повышают сердечно­сосудистый риск [29–33].

В связи с этим назначение сахароснижающих препаратов, которые приводят к увеличению веса (ПСМ, глиниды, инсулин, тиазолидиндионы), является менее выгодным, а потому пока скорее вынужденным в связи с необходимостью достижения целевых значений гликемии, что требует полифармакотерапии. В то же время использование препаратов, не оказывающих влияния на вес (метформин, ингибиторы DPP­4, агонисты GLP­1, акарбоза, ингибиторы SGLT­2, прамлинтид) или снижающих его (агонисты GLP­1), более выгодно для пациента, так как не приводит к усугублению резистентности к инсулину и прогрессивному повышению сахара крови, липидов, артериального давления и других сердечно­сосудистых факторов риска.

Таким образом, в руках врача, назначающего ту или иную сахароснижающую терапию и выбирающего между препаратами, которые повышают вес и риск гипогликемии, и препаратами, которые не влияют на вес или снижают его и не повышают риск гипогликемии, имеются действенные рычаги, благодаря которым можно либо ускорить, либо замедлить движение пациента по пути сердечно­сосудистого континуума.

С появлением новых сахароснижающих препаратов, имеющих новые механизмы действия, связывают свои надежды на лучшее оказание помощи больным СД 2­го типа многие современные диабетологи. Надо сказать, что все новые препараты, по сути, идут уже по проторенной метформином дорожке. Препараты с инкретинопосредованным механизмом действия (агонисты GLP­1 и ингибиторы DPP­4), блокаторы натрий­глюкозного котранспортера 2­го типа (блокаторы SGLT­2), агонисты рецепторов жирных кислот на ­клетках (агонисты GPR40) и другие новые препараты сулят нам те же выгоды, что и терапия метформином: существенное снижение сахара крови и отсутствие риска гипогликемий и повышения веса. Надо также сказать, что все новые препараты тестируются в первую очередь как дополнение к метформину. Именно благодаря увеличению количества сахароснижающих препаратов, имеющих улучшенный профиль безопасности и влияющих на сахар крови посредством новых механизмов действия, сегодня у нас есть возможность длительно вести пациента не только эффективно, но и безопасно. Возможно, данный подход, направленный на сокращение использования препаратов, повышающих риск гипогликемии и вес, и расширение использования препаратов, не влияющих на данные факторы риска сердечно­сосудистых осложнений, а также индивидуализированый выбор целей гликемического контроля уже в ближайшем будущем позволят существенно сократить частоту макроваскулярных осложнений и снизить смертность среди больных СД 2­го типа (рис. 2).

В настоящее время ведется ряд крупных проспективных исследований по изучению эффективности и безопасности монотерапии метформином и комбинированной терапии метформином с другими сахароснижающими препаратами. Одним из них является исследование GRADE (Glycemic Reduction Approaches in Diabetes. A comparative Effectiveness Study), спонсором которого выступил Национальный институт здоровья США (NIH). В данном исследовании, в котором примут участие около 5000 пациентов, будет дана оценка долгосрочных преимуществ и рисков комбинированной терапии метформином вместе с наиболее широко используемыми сахароснижающими средствами (ПСМ — глимепиридом, ингибитором DPP­4 — ситаглиптином, агонистом GLP­1 — лираглутидом и инсулином гларгин) [34]. В другом исследовании под названием GLINT (Glucose lowering in Non­diabetic Hyperglycaemia Trial) будет изучена способность метформина предотвращать макроваскулярные события у 11 834 пациентов с преддиабетом (с уровнем HbA1c 5,5–6,5 %) в Великобритании [35]. Наконец, в начале 2015 г. будут оглашены результаты крупного (14 000 пациентов с СД 2­го типа) исследования TECOS по комбинированной сахароснижающей терапии (с включением в том числе метформина), в котором в настоящее время изучается эффективность и безопасность ситаглиптина по сравнению с плацебо [36].

Новые данные, полученные в новых исследованиях, несомненно, дополнят наши представления о возможностях и рисках современной сахароснижающей терапии. Однако накопленный багаж научных данных относительно эффективности и безопасности метформина как на старте лечения повышенного уровня глюкозы в крови, так и в дальнейшем позволяет рекомендовать метформин как одно из ключевых звеньев оказания помощи больным СД 2­го типа.