Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 3 (11) 2013

Остеопороз (ОП) — широко распространенное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением минеральной плотности, нарушением микроархитектоники костной ткани и повышением риска переломов. В структуре заболеваемости по социально­экономической и медицинской значимости ОП является ведущей патологией костно­мышечной системы. По данным 2010 г., прямые расходы на лечение переломов, обусловленных ОП, в 5 ведущих странах Европы (Франция, Германия, Италия, Испания и Великобритания) составили €29 млрд [12]. В этом же году число умерших вследствие остеопоротических переломов в Европейском союзе достигло показателя 43 тыс. В развитых странах с увеличением продолжительности жизни ОП становится наряду с сердечно­сосудистыми и онкологическими заболеваниями одной из главных причин инвалидизации и смерти как женщин, так и мужчин [12].

Самой распространенной формой заболевания является постменопаузальный ОП, удельный вес которого составляет до 80–85 % среди всех видов ОП. До 40 % женщин в постменопаузе страдают вышеуказанным заболеванием, и количество больных ОП, как ожидается, не­уклонно будет расти в связи с увеличением удельного веса среди населения лиц старших возрастных групп [30]. Уже и сейчас наблюдается тенденция роста частоты переломов, ассоциированных с ОП. Статистический анализ показывает, что 40–50 % женщин в течение жизни ожидает как минимум 1 перелом, обусловленный ОП [5].

Главная причина развития постменопаузального ОП — дефицит эстрогенов (Е) — основных гормональных регуляторов метаболизма костной ткани. При этом низкий их уровень является предиктором развития ОП [2, 24]. К настоящему времени получены неопровержимые доказательства [19] прямого влияния Е, в том числе эстрадиола, на функцию клеток костной ткани через присутствующие в остеобластах (ОБ), остеоцитах и остеокластах (ОК) эстрогеновые рецепторы. Протективная роль Е в отношении костной резорбции опосредуется их способностью через лиганд­рецепторные механизмы повышать функциональную активность ОБ и остеоцитов, а также ингибировать остеокластогенез и увеличивать апоптоз ОК [18, 19, 34].

Однако необходимо отметить, что механизмы, обусловливающие потерю костной массы при дефиците Е, не огра­ничиваются моделью прямых регулирующих воздействий данных гормонов на клетки костной ткани и являются значительно более сложными. Существенные успехи последних лет в изучении физиологических и патофизиологических закономерностей костного ремоделирования позволили пересмотреть наши представления о механизмах развития постменопаузального ОП. Полученные данные свидетельствуют о наличии взаимосвязи между иммунной системой и костной тканью и о существенной роли в патогенезе ОП иммунных механизмов [13].

Предположение об участии иммунных факторов в развитии постменопаузального ОП появилось давно. Основанием для этого стала обнаруженная тесная взаимосвязь между иммунной и костной системами организма человека [29]. Как следствие, появилась новая область научных знаний — остеоиммунология, изучающая закономерности взаимодействия иммунной и костной систем организма в норме и при патологии [8, 15].

Более того, важно подчеркнуть, что ОК имеют моноцитарно­макрофагальное происхождение (рис. 1) и представляют собой специализированные клетки иммунной системы в костной ткани, обладающие высокой фагоцитарной активностью [26, 33, 39]. В связи с этим функция их должна определенным образом зависеть от других иммунных факторов и подчиняться физиологическим закономерностям иммунной реактивности.

В регуляции остеокластогенеза и активации иммунной системы участвуют одни и те же цитокины (интерлейкины­1, ­6, фактор некроза опухоли (TNF) и др.), а также общие для клеток обеих систем рецепторы, факторы транскрипции и сигнальные пути [26, 32]. Как выяснилось в последние годы, помимо обеспечения резорбции костной ткани, ОК также воздействуют на дифференцировку предшественников остеобластов, регулируют транспортировку гемопоэтических стволовых клеток из костного мозга в кровь, принимают участие в иммунном ответе и секретируют цитокины, которые влияют на их собственные функции и функции других клеток в иммунных и воспалительных реакциях [25]. ОБ также участвуют в регуляции кроветворения, образования клеток иммунной системы благодаря способности продуцировать гранулоцитарный, макрофагальный и гранулоцитарно­макрофагальный колониестимулирующие факторы (G­CSF, M­CSF и GM­CSF), фактор стволовых клеток (SCF), IL­1, IL­6 и другие цитокины [28].

Исходя из вышеизложенного становится очевидным, что ОК, как и другие клетки моноцитарно­макрофагального происхождения, а также ОБ могут быть участниками воспалительного процесса, в том числе являться клетками­мишенями для воздействия провоспалительных цитокинов. И в доказательство этого можно привести выявленные ассоциации между развитием ОП и наличием хронических воспалительных заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, целиакия, болезнь Крона и др.), которые характеризуются повышенной продукцией провоспалительных цитокинов [21].

Помимо всего прочего, подтверждением общности двух систем организма, иммунной и костной, служит и то, что бисфосфонаты (алендроновая кислота), использующиеся для лечения ОП, оказывают стимулирующее действие на иммунную систему, а деносумаб (анти­RANKL моноклональные антитела) ингибирует не только костную резорбцию, но и иммунный ответ [32].

Кроме того, необходимо указать, что к общим факторам, участвующим в регуляции иммунной и костной систем, как хорошо известно, относятся эстрадиол и другие Е, а эстрогеновые рецепторы экспрессируются не тольо ОБ, остеоцитами и ОК, но и клетками иммунной системы — моноцитами, макрофагами, дендритными клетками, Т­ и В­лимфоцитами [1, 4, 9]. Исходя из вышеизложенного, помимо прямого влияния Е на процессы ремоделирования костной ткани, в частности на остеокластогенез, вышеуказанные гормоны могут также воздействовать на клетки костной системы опосредованно — через регуляцию иммунных факторов. Причем иммунный компонент в патогенезе постменопаузального ОП может быть ключевым [13].

Научные исследования последних лет демонстрируют центральную роль в регуляции дифференцировки и активации ОК двух цитокинов [3]. Для образования зрелых ОК обязательным (рис. 2) является воздействие на их предшественники макрофагального колониестимулирующего фактора (M­CSF) и лиганда активатора рецептора ядерного фактора В (RANKL). M­CSF, связываясь со своим рецептором C­fms на предшественниках ОК, обусловливает передачу сигнала через МАР­киназы и ERKs. Это является обязательным условием для ранней стадии дифференциации вышеуказанных клеток.

Кроме того, что M­CSF является эффективным стимулятором экспрессии рецептора RANK и пролиферации ОК, он также регулирует апоптоз, повышая жизнеспособность данных клеток [27, 28]. RANKL, цитокин из суперсемейства фактора некроза опухоли, также связывается с соответствующим рецептором (RANK) на предшественниках или зрелых ОК [16]. Воздействие образующегося при этом комплекса RANKL­RANK на активность клеток осуществляется через сигнальные пути с участием NF­B, с­Fos, фосфолипазы C (PLC) и транскрипционного фактора NFATc1 (ядерный фактор активированных Т­клеток c1) [27]. NFATc1 в конечном итоге приводит к повышенной экспрессии генов TRAP, катепсина К и других генов, необходимых для образования активных ОК и обеспечения их функции [33].

В физиологических условиях источником M­CSF и RANKL являются главным образом зрелые ОБ/остеоциты, в меньшей степени — предшественники ОБ, мезенхимальные стромальные клетки [20]. В связи с этим в норме именно эти клетки играют решающую роль в регуляции дифференцировки предшественников ОК и в обеспечении контроля активности уже зрелых ОК. Цитокиновой же системе RANKL­RANK­OPG отводят при этом ключевое значение во взаимодействиях ОБ и ОК и в остеокластогенезе [15].

В этой системе остеопротегерин (OPG), который также относится к цитокинам суперсемейства TNF, обеспечивает протективную роль в отношении резорбции костной ткани и активации ОК, являясь растворимым «рецептором­ловушкой» для RANKL [28]. Причем в физиологических условиях основными продуцентами OPG, так же как и RANKL, являются ОБ и стромальные клетки. В итоге степень активации ОК определяется количественным соотношением продукции молекул RANKL и OPG. При этом известно, что Е обладают способностью угнетать продукцию RANKL и M­CSF, а также стимулировать синтез OPG [28].

Следует отметить, что система RANKL/RANK сигнализации играет важную роль в физиологических процессах и в других тканях организма человека [6]. Так, рецептор RANK обнаружен не только в остеокластах, но и в эпителиальных клетках молочной железы, тканях ряда опухолей и т.д. Недавно установлена роль системы цитокинов RANKL и RANK, которые экспрессируются и в центральной нервной системе, в физиологической терморегуляции у женщин и при повышении температуры тела при воспалительных процессах [7].

Доказано, что RANKL­RANK­OPG сигнализация участвует и в развитии эффекторных механизмов врожденного и адаптивного иммунитета [28]. Важно отметить, что RANKL был открыт в 1997 году одновременно несколькими группами ученых, в том числе иммунологами, которые осуществляли поиск новых лигандов активированных Т­клеток [37]. Сейчас уже известно, что наряду с клетками остеобластной линии источниками RANKL являются также Т­ и В­лимфоциты, моноциты, макрофаги. В связи с этим высокие показатели экспрессии вышеуказанного цитокина выявлены в лимфатических узлах и тимусе [6]. Свойство иммунных клеток экспрессировать RANKL также в определенной степени находится под контролем Е. Поэтому недостаточная выработка данных гормонов может сопровождаться увеличением концентраций молекул RANKL за счет активации клеток иммунной системы. По всей видимости, повышение синтеза RANKL иммунными клетками при дефиците Е является одним из механизмов в патогенезе постменопаузального ОП [38].

Кроме того, недостаточность Е, обусловливающая активацию иммунных клеток, способствует увеличению продукции не только RANKL, но и других провос­палительных цитокинов, что представляется даже более важным для увеличения активности ОК и индуцирования резорбции костной ткани. Еще в 1980­х годах различными исследователями было показано, что дифференцировка и активность остеокластов регулируется с помощью различных цитокинов. Результаты многочисленных научных работ, проведенных в экпериментах in vitro и на моделях животных, демонстрировали, что IL­1, ­6, ­7, TNF, M­CSF и ряд других цитокинов моноцитов/макрофагов способны усиливать остеокластогенез и потенцировать резорбцию костной ткани [14]. Так, в частности, для TNF определено, что он является мощным фактором, влияющим на процессы ремоделирования костной ткани за счет подавления функции ОБ и стимуляции ОК [33]. Ингибиция остеобластогенеза данным цитокином осуществляется путем увеличения экспрессии гликопротеина Dickkopf­1, который угне­тает дифференцировку ОБ. TNF также является мощным проапоптотическим фактором для ОБ [28]. Стимуляция же остео­кластогенеза происходит благодаря взаимодействию TNF с p55 субъединицей рецептора TNF (TNFp55r). После связывания с этим рецептором TNF оказывает несколько эффектов, которые способствуют усилению резорбции костной ткани, в том числе путем стимуляции экспрессии RANKL стромальными клетками и рецептора с­Fms на ОК. IL­1 и IL­6 также являются сильными стимуляторами активности ОК, в том числе способствуя увеличению выработки RANKL и отдельных простагландинов, которые обладают резорбтивным эффектом на костную ткань [27]. Важно отметить, что TNF и IL­1 могут как напрямую оказывать потенцирующее воздействие на остеокластогенез, так и опосредованно — путем индукции синтеза IL­6 [14]. Таким образом, TNF, IL­1 и IL­6 играют важнейшую роль в усилении дифференцировки остеокластов и индукции остеопоротических изменений. В связи с этим они получили название проостеокластогенных цитокинов.

Что касается роли Е, то установлено, что они подавляют экспрессию проостеокластогенных цитокинов и тем самым осуществляют свой защитный эффект в отношении развития ОП. Было обнаружено, что Е снижают продукцию TNF, IL­1 и IL­6 клетками моноцитарно­макрофагального происхождения, а также ОБ и мезенхимальными стромальными клетками [14].

Последнее десятилетие в изучении иммунных основ развития постменопаузального ОП ознаменовалось открытием того, что Е являются важными регуляторами Т­лимфоцитов, функция которых выходит за пределы общеизвестных иммунных реакций и распространяется также и на процессы ремоделирования костной ткани. Установлено, что женщины с постменопаузальным ОП имеют более высокую активность Т­клеток и определенные нарушения иммунного статуса по сравнению со здоровыми женщинами аналогичного возрастного периода жизни [10, 17]. Причем Е способны подавлять продукцию RANKL, TNF, IL­1 и IL­6 благодаря как прямому влиянию на Т­клетки, так и опосредованно — через угнетение IL­7 и стимуляцию трансформирующего фактора роста бета (TGF­) [10, 38].

IL­7 относится к факторам роста гемопоэтических клеток и является мощным стимулятором пролиферации и дифференцировки Т­лимфоцитов в костном мозге и тимусе, а также обеспечивает их функциональную активность [22]. В отличие от IL­7 ростовой фактор TGF­ обладает обратным, супрессивным эффектом по отношению к Т­лимфоцитам. Механизмы влияния Е на костную резорбцию через регуляцию IL­7 и TGF­ описаны в работе M.N. Weitzmann и соавт. [38] и отображены на рис. 3.

Согласно современным представлениям недостаточность Е обусловливает повышение продукции IL­7. Это приводит к усилению пролиферации гемопоэтических стволовых клеток и предшественников лимфоцитов в костном мозге, а также к стимуляции дифференцировки Т­лимфоцитов в тимусе. Повышению активности Т­лимфоцитов способствует также снижение синтеза TGF­, что также является следствием дефицита Е. Вышеуказанные изменения цитокинового баланса сопровождаются чрезмерной активностью Т­лимфоцитов в периферических органах иммунной системы, повышенным синтезом ими проостеокластогенного цитокина TNF и усилением, в конечном итоге, резорбции костной ткани.

В течение последних лет появились убедительные данные о важной роли в патогенезе постменопаузального ОП IL­17. Данный цитокин является мощным провоспалительным цитокином, который в большом количестве продуцируется выявленной в 2005 году новой популяцией Т­хелперов — Th17. К настоящему времени доказана роль Th17 в развитии хронического воспаления, аутоиммунной патологии. На модели ревматоидного артрита было продемонстрировано, что IL­17 вызывает увеличение экспрессии различных провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления эпителиальными, эндотелиальными и стромальными клетками, в том числе потенцирует активацию секреции TNF, ­IL­1, IL­6, IL­8, простагландина Е2 [35]. Кроме того, было установлено, что IL­17 является мощным индуктором RANKL [23]. В 2012 г. А.М. Tyagi и соавт. [11] опубликовали результаты экспериментальных исследований на моделях у мышей и в культурах тканей и показали, что дефицит E приводит к увеличению пролиферативной активности клеток Th17. В результате этого происходит повышение продукции IL­17, который, в свою очередь, индуцирует потерю костной ткани за счет усиления синтеза проостеокластогенных цитокинов, в том числе TNF­, IL­6 и RANKL.

Таким образом, результаты проведенных в последние годы исследований существенно расширили наши представления о патогенезе постменопаузального ОП. На данный момент на клеточном и молекулярном уровне доказана важная, а может быть даже и ключевая роль иммунных факторов в развитии остеопоротических нарушений костной ткани при дефиците Е. С одной стороны, накопленные к настоящему времени данные имеют важную научную ценность и свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований в области остеоиммунологии для более глубокого изучения механизмов регуляции костного ремоделирования иммунными факторами. С другой стороны, уже сейчас есть научно обоснованные предпосылки для использования результатов научных изыс­каний с целью разработки новых подходов в профилактике и терапии, в том числе исходя из того, что ОП у женщин в постменопаузе может быть хроническим воспалительным заболеванием [31, 36].