Международный эндокринологический журнал 1 (57) 2014

Статья опубликована на с. 103-108

Актуальность проблемы. Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — хроническое эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией паратгормона (ПТГ). Причинами избыточной секреции ПТГ могут быть аденома, гиперплазия или карцинома околощитовидных желез (ОЩЖ). Заболевание сопровождается нарушением фосфорно-кальциевого обмена. В последние годы благодаря широкому применению биохимических скрининг–тестов улучшилась выявляемость ПГПТ и заболеваемость составляет 51–188 на 100 тыс. населения [1]. Однако, несмотря на улучшение диагностики ПГПТ, многие вопросы его этиологии, патогенеза и дифференциальной диагностики остаются нерешенными.

Остаются проблемы, связанные со сложностью хирургического вмешательства, обусловленной топографическим расположением опухоли, трудностями макроскопической и гистологической верификации аденом, гиперплазий и карцином ОЩЖ [8, 21].

Следует также отметить, что недостаточно разработаны способы профилактики интра- и послеоперационных осложнений, а также рецидивов заболевания [10, 18, 19].

Установление этиологического диагноза представляет большие трудности, несмотря на применение комплексной программы лабораторно-инструментального обследования. Вместе с тем решение этого вопроса имеет принципиальное значение для построения обоснованной лечебной тактики [2]. Остается актуальным вопрос оценки качества жизни (КЖ) пациентов — детей, подростков, взрослых, подвергнутых как эктомии ОЩЖ, так и лучевой терапии в различные сроки наблюдения.

С учетом многообразия клинической картины ПГПТ проблема его ранней диагностики и своевременного хирургического лечения остается до сих пор актуальной, тем более что врачи многих специальностей, имея представление о костной и почечной формах заболевания, недостаточно хорошо ориентируются в висцеропатических проявлениях ПГПТ.

Таким образом, учитывая высокую медицинскую и экономическую значимость, изучение распространенности, патогенетических и этиологических основ и синдромальной структуры ПГПТ является одним из наиболее актуальных вопросов современной эндокринологии. Разработка алгоритмов диагностики и лечения пациентов с различными формами болезни позволит определить объемы необходимой и наиболее рациональной высокоспециализированной медицинской помощи, оценить качество и адекватность проводимого лечения.

Целью данного исследования явилось выполнение обзора литературы об оценке качества жизни детей, подростков и взрослых с ПГПТ, подвергнутых паратиреоидэктомии.

Этиология и патогенез. Механизм формирования гиперпаратиреоза заключается в избыточной продукции ПТГ, нарушении кальций–фосфорного гомеостаза. Избыток ПТГ повышает резорбцию костей и мобилизацию из них кальция и фосфора, снижает реабсорбцию фосфора в почках, что ведет к гиперкальциемии (увеличение концентрации кальция в крови выше 2,57 ммоль/л), гипофосфатемии, гиперкальциурии и фосфатурии. Избыточная секреция ПТГ вызывает высвобождение кальция из депо в кровь, что приводит к гиперкальциемии. Эти изменения способствуют нарушению функции почек, образованию камней и кальцификатов в почечной паренхиме. Гиперпаратиреоз провоцирует повышенное образование 1,25(OH)₂D₃, что усиливает всасывание кальция в просвете кишечника, усугубляя гиперкальциемию, предрасполагает к развитию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатита.

История открытия. ПГПТ впервые описан в 1943 г., но интерес к заболеваниям ОЩЖ возрос в 60–70-х гг. XX столетия, когда была открыта гормональная система регуляции фосфорно–кальциевого обмена. Различным аспектам ПГПТ посвящены работы отечественных и зарубежных ученых (Тиктинский О. и соавт., 1976, 1986; Игнатьев А.С. и соавт., 1978, 1983; Калинин А.П. и соавт., 1992; Голохвастов Н.Н., 1995; Collins К., 1988 и др.).

Распространенность. В развитых странах мира ПГПТ рассматривается как одна из главных эндокринологических проблем после сахарного диабета (СД) и заболеваний щитовидной железы (ЩЖ). Выявляемость этой патологии недостаточная — 1 случай на 2000 населения.

Частота ПГПТ во многих странах различна и зависит от социальных программ, направленных на его выявление. Так, в США ПГПТ распознается у 10 % больных, действительно страдающих этим заболеванием. По данным различных авторов, частота выявления ПГПТ колеблется от 1 : 500 до 1 : 2000 населения в зависимости от пола и возраста (соотношение мужчин и женщин в среднем составляет 1 : 4) [15, 17]. В Швеции проводилось тщательное обследование всего населения и указывалось, что заболеваемость составляет 1 : 200 [28]. Однако до настоящего времени во всех странах регистрируемая заболеваемость ПГПТ не соответствует истинной, что связано с полиморфизмом клинической симптоматики этого заболевания.

В настоящее время, по разным данным, распространенность ПГПТ составляет в среднем во взрослой популяции от 0,5 до 34 случаев на 1000 населения, т.е. около 1 %, а среди лиц старше 55 лет — около 2 %. Ежегодная заболеваемость — 0,4–18,8 случая на 10 000 населения. Пик заболеваемости приходится на 60–70 лет. У женщин ПГПТ выявляется в 3–4 раза чаще, чем у мужчин [22, 23, 30]. У лиц старше 60 лет заболеваемость ПГПТ достигает среди мужчин 1 : 1000 и среди женщин 2 : 1000 в год [19, 25]. С ПГПТ связано около 35 % случаев синдрома гиперкальциемии.

Литературные данные последних лет указывают, что ПГПТ в структуре эндокринных заболеваний стал занимать третье место после СД и болезней ЩЖ [38, 40]. Авторы объясняют это улучшением диагностики, в том числе скрининговым определением уровня кальция в сыворотке крови больших групп населения.

Клинические проявления. В странах Западной Европы и Северной Америки за последние 30 лет значительно изменилась структура клинической картины ПГПТ в сторону преобладания мягких (малосимптомных) и асимптомных форм течения заболевания, которые составляют до 80 % [8, 10]. ПГПТ очень разнообразны: от практически бессимптомного течения (от 10 до 50 % случаев) до тяжелого поражения внутренних органов (язвенная болезнь (ЯБ), желчнокаменная болезнь (ЖКБ), панкреатит и др.). Выделяют следующие клинические формы ПГПТ: почечную, костную, висцеропатическую, смешанную, латентную.

Язвенная болезнь гиперпаратиреоидной этиологии, по данным С. Зографски [17], С.И. Исмаилова и соавт. [40], А.Ю. Цуркан [49], выявляется у 4–18 % больных, чаще у женщин, в противовес половому соотношению при обычной ЯБ. ЯБ при ПГПТ протекает тяжело, с частыми обострениями, кровотечениями, неукротимыми рвотами, но, как правило, без признаков стеноза привратника, плохо поддается противоязвенной терапии. Оперативное лечение (резекция желудка, ваготомия с дренирующими операциями) ЯБ гиперпаратиреоидной этиологии дает, по данным В.Т. Зайцева и соавт. [6], до 30 % пептических язв, и только паратиреоидэктомия может привести к выздоровлению. В то же время у определенной категории пациентов с ПГПТ ЯБ протекает бессимптомно или субклинически и может проявиться только ее осложнениями (кровотечением, перфорацией и др.).

По данным С.С. Слесаренко и соавт., желчнокаменная болезнь была установлена у 50,9 % больных с ПГПТ, хотя другие авторы приводят значительно меньший процент: А.Ю. Цуркан [19] — 22,2 %, С.И. Исмаилов и соавт. [7] — 9 %. Такое разночтение в частоте ЖКБ при ПГПТ можно объяснить тем, что не все пациенты подвергаются сонографии гепатопанкреатодуоденальной зоны; у определенной части больных ПГПТ желчные камни клинически ничем себя не проявляют.

До конца прошлого века ПГПТ считался заболеванием, имеющим яркую клиническую картину, проявляющуюся тяжелой костной патологией, рецидивирующим нефролитиазом, в связи с чем все пациенты подвергались хирургическому лечению. В 60 % случаев заболевание манифестировало патологией почек, в 25 % — костными нарушениями, и лишь в 2 % случаев наблюдалась асимптомная форма. В последние годы, после того как в ряде стран в алгоритм рутинного обследования было введено определение кальция крови, представление о клинической картине этого заболевания претерпело существенные изменения. Было выявлено, что истинная частота ПГПТ в популяции значительно превосходит предполагавшуюся ранее за счет малосимптомных и бессимптомных форм, имеющих стертую симптоматику и не сопровождающихся классической высокой гиперкальциемией. В результате возник вопрос о медицинской и экономической целесообразности проведения поголовного хирургического лечения среди выявленных пациентов.

В 1990 году был принят первый консенсус о показаниях к хирургическому лечению, рассматривающий возможность наблюдения и консервативного ведения пациентов с мягкой формой заболевания [12]. Однако до сих пор в связи с отсутствием полной информации о многообразии клинических проявлений ПГПТ, а также предикторах его прогрессирования не достигнуто определенности ни в критериях классификации заболевания, ни в показаниях к различным тактикам ведения [12]. Остается неясным, является ли мягкая форма самостоятельной формой заболевания или это начальная стадия манифестного течения. Ряд исследований свидетельствует о возможности длительного (пожизненного) доброкачественного течения асимптомного ПГПТ у большей части пациентов, но вероятность прогрессирования, по результатам ряда авторов, составляет от 23 до 62 % в течение 10 лет [25].

В свете разработки методов лечения особый интерес представляет исследование нормокальциемической формы ПГПТ, выявляемой в последнее время все более часто. По данным Я.А. Дубровиной (2009), при манифестном ПГПТ превалируют костные формы заболевания, характеризующиеся максимальным снижением минеральной плотности кости (МПК) в лучевой и бедренной костях скелета и высокими показателями маркеров костного метаболизма, коррелирующими с уровнем ПТТ.

Качество жизни пациентов с ПГПТ. По данным Р. Gopinath [32], паратиреоидэктомия у больных с ПГПТ уменьшает ряд симптомов, описанных как паратиреоидный синдром J.L. Pasieka, на основе вопросника SF-36. В данном проспективном исследовании (Оксфорд, Великобритания, отделение эндокринной хирургии) было оценено КЖ 166 больных через 12 месяцев после паратиреоидэктомии. Средний возраст колебался от 15 до 89 лет, мужчин — 47, женщин — 119, длительность наблюдения — 3 года. В ходе исследования было установлено улучшение физических и ментальных показателей оперированных пациентов на основе вопросника SF-36.

Авторы из другой клиники Великобритании (госпиталь Красного Креста, отделение хирургии) также оценили КЖ больных с ПГПТ, которых наблюдали после хирургического лечения с 2002 г., используя тот же вопросник [38]. Всего наблюдалось 29 больных с ПГПТ. Через 6 мес. после операции было установлено достоверное улучшение у всех пациентов по восьми различным показателям, относящимся к социальному функционированию, эмоциональному статусу, ментальному здоровью, энергичности.

Анализ литературы показал, что оценка КЖ до и после операции у детей и подростков с ПГПТ проводилась в единичных работах, несмотря на высокую актуальность данного вопроса, при этом чаще КЖ изучалось у взрослых. КЖ пациентов с ПГПТ в постоперационном периоде практически не оценивалось в работах авторов из СНГ.

Многие авторы задают вопрос: возможна ли ранняя диагностика и более ранняя приостановка патологического процесса? Анализ собственных результатов показывает, что при сохранении жизни больного при ликвидации ПГПТ и камней почек только хирургическим способом уже при наличии клинической симптоматики качество самой жизни повышается крайне незначительно.

Диагностика. С позиции современной медицины можно утверждать, что там, где добиться профилактики заболеваний не позволяют социальные условия и недостаточность наших знаний, важна система ранней диагностики.

Благодаря широкому внедрению в клиническую практику новых методов получения изображения внутренних органов (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование) значительно расширились границы диагностических возможностей.

Своевременная диагностика и лечение ПГПТ все решительнее занимают одно из ведущих мест в ряду важнейших направлений здравоохранения благодаря исследованиям, проведенным в странах Западной Европы и Северной Америки в последнее время. Выявлена широкая распространенность ПГПТ, получены новые данные о многообразии клинических его проявлений и обозначена роль в формировании здоровья населения.

Для повышения эффективности операций и снижения риска их неудач были предложены различные методы предоперационного выявления поражений ОЩЖ, среди которых в последние годы наибольшее признание получили неинвазивные методы топической диагностики. В первую очередь к ним относятся ультразвуковое исследование шеи и сцинтиграфия ОЩЖ с помощью нового радиофармпрепарата на основе 99mТс, известного за рубежом под названиями 99mTc-sestamibi или 99mTc-MIBI [8–10].

Вместе с тем имеющиеся в литературе сведения об эффективности ультразвукового исследования шеи как метода предоперационной топической диагностики ПГПТ достаточно противоречивы. По разным данным, его чувствительность при поиске аденом ОЩЖ оценивается в широком диапазоне — от 22 до 82 % [25], а факторы, снижающие его эффективность, до конца не определены. Требуют уточнения диагностические возможности ультразвукового исследования шеи при различных вариантах расположения и размерах ОЩЖ, множественном их поражении. Остаются недостаточно изученными эхографические признаки патологически измененных ОЩЖ, отсутствуют сведения об их специфичности, что ограничивает возможности применения этого доступного и безвредного метода при ПГПТ.

Впервые всесторонняя оценка эффективности радионуклидной диагностики аденом ОЩЖ с помощью российского препарата была дана в работе Г.Н. Погосян (2004), в которой он показал эффективность радиофармацевтического препарата Тс-технетрил, предложена и апробирована методика оценки коэффициента его накопления в опухоли. Им были получены данные о специфичности различных эхографических признаков аденомы ОЩЖ и показана возможность применения ультразвукового исследования шеи для скрининга больных с ПГПТ, обоснованы методические приемы оценки достоверности результатов ультразвукового исследования шеи и сцинтиграфии ОЩЖ на основании сопоставления данных определения целой (интактной) молекулы иммунореактивного паратиреоидного гормона в крови с результатами эхографического измерения диаметра опухоли и значением коэффициента накопления в ней радиофармпрепарата.

В России современные алгоритмы диагностики и лечения различных форм ПГПТ впервые были разработаны Н.Г. Мокрышевой (2010), на основе чего созданы стандарты оказания высокотехнологичной медицинской помощи по данной нозологии. Ею была проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности консервативного ведения женщин в менопаузе с ПГПТ относительно хирургического лечения и естественного течения заболевания, показана важность включения определения уровня кальция в обязательные биохимические исследования, что позволит обеспечить выявление мягких и асимптомных форм, составляющих, по результатам зарубежных исследований, основную массу случаев ПГПТ.

Обычно ПГПТ является спорадическим, однако в ряде случаев он может быть компонентом некоторых наследственных синдромов (Ростомян Л.Г., 2011). Определение генов, ответственных за развитие этих синдромов на этапе первых проявлений, дает возможность раннего выявления и своевременного начала лечения таких больных. Среди них наиболее часто встречается ПГПТ в рамках множественного эндокринного неопластического синдрома (МЭН) I типа (от 2 до 4,5 % случаев ПГПТ) в сочетании с аденомами гипофиза в результате мутации в гене MЭН I [75]. Несмотря на то, что распространенность этого заболевания небольшая, поиск особенностей синдромального варианта ПГПТ является актуальным для определения правильной тактики лечения таких пациентов, а также для своевременного обследования родственников.

Лечение. На современном этапе развития медицины не существует эффективного медикаментозного лечения ПГПТ, единственным методом является хирургический. Лишь при легком течении заболевания иногда возможны наблюдение и симптоматическое лечение. Но если успехи отечественных и зарубежных ученых в изучении патогенеза и патоморфологических форм ПГПТ несомненны, то этого нельзя сказать о прижизненной верификации изменений ОЩЖ, включая интраоперационную.

С другой стороны, различная частота неудовлетворительных результатов хирургического лечения, по данным различных авторов, связана с отсутствием одинакового подхода к трактовке гистологических критериев аденомы ОЩЖ и аденоматозной гиперплазии ОЩЖ, а также с недостаточным объемом операции при не вызывающей сомнений аденоматозной гиперплазии.

Общепризнано (Мокрышева Н.Г., 2010), что методом выбора для лечения ПГПТ является хирургическое вмешательство, позволяющее в 92 % случаев достичь выздоровления. Преобладающее большинство случаев ПГПТ обусловлено развитием аденомы ОЩЖ (76 %), имеющей наименьшую частоту рецидивирования (3 %). Рак ОЩЖ составляет 5 % и рецидивирует в 20 % случаев, а основными клинико-диагностическими маркерами злокачественности являются: тяжелые гиперкальциемия, гиперпаратиреоз и большой объем образования (риск выявления рака увеличивается в 5 раз при объеме образования более 10 мл). Ремиссия ПГПТ приводит к регрессу имеющихся костных, висцеральных и метаболических нарушений, однако сохраняется риск развития избыточного веса и гипехолестеринемии IIа класса.

Консервативное лечение антирезорбтивными препаратами может быть рекомендовано при мягкой форме ПГПТ с остеопенией, а также при невозможности или неэффективности хирургического лечения. Терапия бисфосфонатами снижает риск прогрессирования костных нарушений на фоне заболевания. При условии нормализации показателей фосфорно-кальциевого обмена наблюдается достоверный регресс нарушений проводимости и ритма, но в связи с отсутствием нормализации ПТГ положительной динамики состояния миокарда левого желудочка не наблюдается (Мокрышева Н.Г., 2010).

Вопрос подбора адекватного лечения для пациентов с мягкой формой ПГПТ и выбора между оперативным вмешательством и консервативным ведением диктует также необходимость разработки более подробных алгоритмов обследования. По результатам ряда исследований, риск преждевременной смерти и инвалидизации среди этой категории больных выше популяционного. Причиной этого могут быть как уже известные нарушения функции почек, высокий риск развития низкотравматичных переломов, так и развитие других заболеваний в результате возможных метаболических нарушений. В последнее время получены данные о повышении частоты нарушений жирового, углеводного обмена, развитии ожирения, более частом выявлении развития СД 2-го типа у пациентов этой группы. Значительный интерес при оценке формирования повышенного риска смерти представляет собой состояние сердечно-сосудистой системы, оценка возможного повышения частоты ее заболеваний и поиск возможных причин и механизмов развития патологии сердца и сосудов. При этом очень важным является вопрос зависимости возможных нарушений от степени тяжести ПГПТ, что позволило бы разработать дополнительные критерии в выборе тактики лечения. Отдельные исследования, проводимые по данному вопросу, включали лишь пациентов с манифестным, клинически выраженным ПГПТ.

Показано, что повышение ПТГ в отдаленные сроки после операции в 50 % случаев не является признаком рецидива, а обусловлено снижением функции почек или погрешностями в измерении ПТГ.

Установлено, что после хирургического лечения ПГПТ у большинства пациентов (85–90 %) должна проводиться терапия препаратами кальция, витамина D и/или его активными метаболитами под контролем биохимических показателей в период от 6 месяцев до одного года, а у части пациентов (46 %) — более длительное время.

При нормальном уровне ионизированного и общего кальция крови для подтверждения диагноза в 79 % случаев достаточно динамического наблюдения в течение 6–12 мес. или проведения пробы с альфакальцидолом (в дозе 0,5–1 мкг в сутки с контролем фильтрационной функции почек в первые 3 мес.) в течение 3–12 мес. При наличии выраженных костных потерь возможно назначение комплексной терапии препаратами витамина D и бисфосфонатами, что увеличит период наблюдения и позволит предотвратить прогрессирование остеопороза (Мокрышева Н.Г., 2010). Дубровиной Я.А. (2009) продемонстрировано, что не во всех случаях повышение ПТГ после хирургического лечения является признаком рецидива ПГПТ.

Таким образом, изложенные теоретические и практические аспекты проблемы обусловливают актуальность всестороннего изучения особенностей клинического течения, диагностики и возможностей хирургического лечения ПГПТ.

Выводы

1. После проведения хирургического лечения необходим мониторинг показателей фосфорно-кальциевого обмена и ПТГ 1 раз в 3–6 мес., МПК — 1 раз в 1–2 года, состояния почек — 1 раз в 12 мес. как для своевременного выявления возможных рецидивов заболевания, протекающих в более мягкой форме, так и для коррекции остаточных проявлений гиперпаратиреоидной остеодистрофии.

2. У 70–80 % пациентов после хирургического лечения ПГПТ наблюдается гипокальциемия и синдром «голодных костей», что требует проведения в течение 12 месяцев и более терапии препаратами кальция и активных метаболитов витамина D под контролем биохимических показателей.

3. Только целенаправленное объединение большой группы специалистов (эндокринологов, хирургов, урологов, травматологов, стоматологов, врачей ультразвуковой и лабораторной диагностики), их настороженность в отношении ПГПТ могут привести к практическому уменьшению срока бесконтрольного течения заболевания и более раннему установлению правильного диагноза.