Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 1-2 (13-14) 2014

Статья опубликована на с. 19-25

Введение

История открытия и исследований свойств витамина D (VD) связана с изучением этиологии, патогенеза рахита, а впоследствии и других заболеваний скелета, а также с поиском лечебно-профилактических средств для предупреждения и лечения патологии костной ткани. Краткое клиническое описание рахита было сделано Daniel Whistler еще в 1645 году, а несколько позже, в 1650 году, более полную и детальную картину данного заболевания представил Francis Glisson [6]. Понадобилось более 250 лет, прежде чем была расшифрована этиология рахита. Лишь в начале ХХ века благодаря исследованиям таких ученых, как Е. Mellanby, E.V. McCollum, K. Huldshinsky, H. Chick, E.A. Park, H. Steenbock, A.F. Hess, O. Rosenheim, и ряда других исследователей был открыт витамин D и определена его решающая роль в патогенезе рахита [38]. Признанием научных заслуг ученых, значимости открытия и итогом проведенных исследований стала Нобелевская премия, которой был удостоен немецкий ученый A. Windaus в 1928 году за изучение стеринов, химической структуры и метаболизма VD.

Практическое использование результатов научных исследований обеспечило решение проблемы рахита. Назначение солнечных инсоляций, перорального применения богатого VD рыбьего жира, а в дальнейшем и использование витамина в виде добавок и соответствующих препаратов позволило наладить массовую профилактику рахита и достичь контроля над данным заболеванием, минимизировать его проявления.

Дальнейшие научные исследования, направленные на изучение биологической роли VD, ознаменовались открытием сложных механизмов его метаболизма. Были выявлены десятки его метаболитов, в том числе и наиболее активная его форма 1,25-дигидровитамин D, который был идентифицирован как истинный стероидный гормон, стимулирующий абсорбцию кальция в тонком кишечнике [15, 19]. Как поступающий с пищей, так и синтезируемый в коже под воздействием ультрафиолета VD приобретает биологическую активность гормона только после ряда превращений [35]. В печени при участии фермента 25-гидроксилазы митохондрий (CYP27A1) и микросом (CYP2R1) VD преобразуется в прогормональную его форму 25-гидроксивитамин D — 25(ОН)D. В клетках проксимальных отделов канальцев коры почек в результате реакции, катализируемой митохондриальным ферментом 1-альфа-гидроксилазой (CYP27B1), из 25-гидроксивитамина D образуется активная гормональная форма VD — 1,25-дигидровитамин D₃ (1,25(OH)₂D).

Важным открытием стало то, что в циркуляции метаболиты VD находятся в комплексе с витаминсвязывающим белком и, в меньшей степени, с альбумином, от уровней которых в конечном итоге зависит синтез 1,25(OH)₂D и его биологическая активность. Кроме того, было установлено, что эффекты VD реализуются через соответствующие рецепторы — рецепторы витамина D (VDR).

Благодаря проведенным исследованиям мы получили достаточно четкое и глубокое понимание роли VD в обмене кальция и фосфора, стимуляция абсорбции которых в тонком кишечнике данным витамином опосредованно влияет на процессы костеобразования. Кроме того, были раскрыты механизмы непосредственного благоприятного воздействия VD на метаболизм костной ткани через присутствующие в остеобластах и остеокластах VDR, а также было доказано, что остеобласты обладают способностью к автономному производству 1,25(OH)₂D.

Таким образом, результаты многочисленных исследований, проведенных с момента открытия VD, подчеркивают его ключевую роль в регуляции обмена кальция и фосфора, обеспечении здорового метаболизма костной ткани. К настоящему времени не остается сомнений в том, что дефицит данного витамина является важнейшим фактором патогенеза таких заболеваний костной системы, как рахит и остеопороз. В связи с этим VD (1,25(OH)₂D) справедливо именуется кальциотропным гормоном, а назначение его препаратов широко используется в медицинской практике для профилактики и лечения соответствующей костной патологии.

Наряду с вышеизложенным необходимо подчеркнуть, что биологическая роль VD не ограничивается только лишь регуляцией костного метаболизма. Научные исследования последних двух десятилетий существенно расширили наши представления о роли VD в организме человека. Первой и важной предпосылкой для суждения о широком внескелетном спектре эффектов витамина явилось то, что VDR были обнаружены практически во всех тканях человека. Экспрессия VDR почти всеми ядросодержащими клетками свидетельствует о важной роли VD в различных физиологических процессах. В настоящее время считается, что VD через свои рецепторы участвует в регуляции до 10 % всех генов человека. Кроме того, было установлено, что фермент 1-альфа-гидроксилаза, который обеспечивает синтез 1,25(OH)₂D, присутствует не только в почечных канальцах, кишечнике, костной и хрящевой тканях, но также в клетках кожи, нервной системы, плаценты, яичек, селезенки, лимфатических узлов, скелетных мышц, легких, печени, моноцитах, макрофагах, стволовых клетках [21]. Это свидетельствует о наличии других, помимо почек, источников гормональных форм VD и о потребностях в витамине не только клеток кишечника и скелета, но и других тканей и органов человека.

Роль витамина D в патогенезе онкологических заболеваний. На рис. 1 представлены основные внескелетные эффекты VD, доказанные многочисленными научными исследованиями.

Для VD была обнаружена способность влиять на генном и молекулярном уровне на синтез ряда факторов (циклинзависимая киназа, инсулиноподобный фактор роста 1, трансформирующий фактор роста b, ядерный фактор kB, антиапоптотический белок Bcl-2, проапоптотический белок Вах и др.), которые участвуют в пролиферации и дифференцировке различных клеток и в регуляции их апоптоза [35]. Нарушение регуляции витамином экспрессии вышеуказанных факторов увеличивает вероятность злокачественного роста. Так, W.B. Grant и соавт. [13], проведя анализ научных данных, продемонстрировали сильную обратную корреляцию степени ультрафиолетового облучения и образования VD с заболеваемостью различными видами рака (мочевого пузыря, простаты, молочной железы, шейки матки, толстого кишечника, эндометрия, пищевода, желудка, легких, яичников, поджелудочной железы, почек и др.). Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, проведенного среди женщин постменопаузального возраста (n = 1179), показали, что комплексное назначение VD и кальция приводило к достоверному снижению количества случаев различных форм рака в течение 4 лет наблюдения [18]. При этом установлено, что низкий сывороточный уровень 25(OH)D является сильным предиктором риска не только развития рака, но и смертности от него [26].

Витамин D и сердечно-сосудистые заболевания. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о важных эффектах VD (рис. 2) на функционирование сердечно-сосудистой системы [36]. VDR присутствуют в клетках эндотелия, гладких мышц сосудов и кардиомиоцитах, благодаря чему VD оказывает непосредственное воздействие на происходящие в них ферментативные процессы [27]. Кроме того, установлено опосредованное влияние витамина на сердечно-сосудистую систему, в том числе благодаря мощному ингибирующему действию на секрецию ренина [20] и способности снижать синтез провоспалительных цитокинов.

Доказано, что низкая концентрация 25(OH)D является независимым фактором риска развития таких сердечно-сосудистых нарушений, как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт, гипертензия, а также смертности от них. Следует отметить, что связь между дефицитом VD и сердечно-сосудистыми заболеваниями установлена и для женщин в постменопаузальный период [24]. Причем одним из механизмов влияния витамина на функцию сердечно-сосудистой системы является его участие в синтезе эстрадиола, роль которого в регуляции миокардиоцитов и эндотелиальных клеток осуществляется через присутствующие в них эстрогеновые рецепторы [9].

Витамин D и сахарный диабет. Многочисленные исследования подтверждают также роль витамина D в патогенезе сахарного диабета [34, 37]. Установлено, что пациенты с сахарным диабетом I и II типов характеризуются более высокой степенью гиповитаминоза D. Обсуждается роль в патогенезе сахарного диабета вызванных дефицитом VD изменений кальциевого гомеостаза и иммунных нарушений. Вместе с тем появляется все больше доказательств противодиабетических свойств VD благодаря его прямому воздействию на бета-клетки. Через присутствующие VDR в бета-клетках поджелудочной железы VD стимулирует секрецию инсулина, а также увеличивает чувствительность к инсулину, в том числе повышая экспрессию инсулиновых рецепторов.

Необходимо отметить, что исследования последних лет демонстрируют обратную корреляцию уровней 25(ОН)D с развитием не только сердечно-сосудистых расстройств и диабета, но и метаболического синдрома, включающего гипертонию, ожирение, инсулиновую резистентность и толерантность к глюкозе [2]. Причем связь между низкими показателями VD и риском развития метаболического синдрома отмечена и в детском возрасте [10].

Таким образом, к настоящему времени получены доказательства неблагоприятного влияния гиповитаминоза D на функцию различных органов и систем организма. Наряду с позитивным его воздействием на процессы ремоделирования костной ткани VD также участвует в регуляции сердечно-сосудистой системы. Дефицит VD является одним из компонентов патогенеза сахарного диабета и онкологических заболеваний. Необходимо отметить, что эффекты VD реализуются как прямым воздействием на клетки вышеуказанных органов и тканей, так и опосредованно. Конечно же, определенную долю косвенных эффектов VD осуществляет через регуляцию обмена кальция и фосфора. Однако необходимо отметить, что участие VD в патогенезе широкого спектра заболеваний человека опосредовано и через его влияние на иммунную систему.

Иммунорегуляторное значение витамина D. Предпосылкой для изучения регулирующих свойств VD на иммунный ответ явилось обнаружение в начале 80-х годов прошлого столетия VDR в моноцитах крови и активированных Т- и В-лимфоцитах [28]. Кроме того, было показано, что в макрофагах имеется фермент CYP27B1, благодаря которому вышеуказанные клетки обладают способностью автономного синтеза 1,25(OH)₂D из 25(OH)D [1]. Это послужило основанием для изучения роли VD в функционировании иммунной системы человека. В итоге за прошедшие около 30 лет накоплено огромное количество фактов, подтверждающих важное значение VD для иммунного ответа. Причем эффекты VD в отношении иммунной системы многогранны и сложны, а действие его распространяется на механизмы как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Согласно современным представлениям, VD оказывает влияние на моноциты/макрофаги, дендритные клетки, Т- и В-лимфоциты, что проявляется регуляцией их пролиферации, созревания, активности, секреции ими различных факторов, в том числе цитокинов (рис. 3).

Подтверждением значимости VD в иммунной регуляции являются результаты многочисленных экспериментальных исследований, клинических и эпидемиологических наблюдений, которые демонстрируют связь между низкими уровнями VD и повышенной восприимчивостью к различным инфекциям, а также с аутоиммунной и аллергической патологией [3, 7, 11, 17, 22, 23, 30, 31].

Другие внескелетные эффекты витамина D. Изучение влияния VD на скелетную мускулатуру показало положительную связь между его уровнем и мышечной силой, физической работоспособностью. Анализ многочисленных научных данных демонстрирует, что назначение препаратов VD ежедневно в дозе 700–1000 МЕ существенно (на 19–23 %) снижает риск падений и, как следствие, переломов [5].

Кроме вышеизложенных внескелетных эффектов VD, следует учитывать и то, что его метаболиты способны влиять на экспрессию и/или секрецию большого количества факторов, в том числе продуцируемых костными клетками [4]. К их числу можно отнести фактор роста фибробластов 23 (FGF23), белок Klotho, паратиреоидный гормон, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), его рецептор и связывающие белки, трансформирующий фактор роста b (TGF-b), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), рецепторы эндотелина, которые участвуют как в костном ремоделировании, так и в физиологических процессах в других тканях организма человека.

Так, установлено, что кальцитриол обладает способностью усиливать синтез остеоцитами и остеобластами FGF23, а также образование в почечных канальцах белка Klotho [16]. В присутствии Klotho в качестве корецептора FGF23 угнетает синтез NAPI-2a и NAPI-2с, что приводит к повышению почечной экскреции фосфатов и снижению их уровней в сыворотке крови. Таким образом, через систему FGF23 — Klotho VD осуществляет регуляцию фосфорного обмена, значение которого выходит далеко за пределы метаболизма костной ткани. Это объясняется тем, что фосфаты широко используются организмом в различных физиологических процессах и, играя важную роль в формировании костей, они также участвуют в клеточной сигнализации, энергетическом обмене, синтезе нуклеиновых кислот и поддержании кислотно-щелочного баланса [29].

Помимо прямой регуляции гена FGF23, VD способен стимулировать функцию гена Klotho, который также имеет VDREs. Продукт данного гена, белок Klotho, является протеином, который экспрессируется преимущественно в дистальных канальцах почек и является обязательным кофактором при стимуляции рецепторов FGF23. В опытах на мышах показано, что дефицит белка Klotho, так же как и FGF23, сопровождается существенными нарушениями минерального обмена и вызывает синдром, напоминающий преждевременное старение у человека [16]. В связи с этим ген Klotho справедливо именуется геном долголетия [14], а VD через прямую регуляцию вышеуказанного гена может опосредованно влиять на процессы старения.

Заключение

Таким образом, полученные к настоящему времени результаты многочисленных научных исследований свидетельствуют о многогранном, системном действии VD на различные органы и системы организма человека. Вследствие этого дефицит или недостаточность вышеуказанного витамина приобретает значимость предиктора развития широкого спектра патологических состояний. Более того, исходя из вышеизложенного, логично было бы предположить, что гиповитаминоз D, в конечном итоге, должен способствовать снижению длительности жизни человека. Необходимо отметить, что к настоящему времени эта гипотеза получила определенные подтверждения. Так, А.А. Ginde и соавт. [12] при анализе результатов обследования 3408 участников в возрасте 65 лет и старше установили, что уровни в сыворотке 25(OH)D имели независимую обратную ассоциацию с показателями общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Аналогичные результаты были получены Н. Dobnig и соавт. [8] и S. Pilz и соавт. [25] при обследовании соответственно 3258 и 614 пожилых женщин и мужчин. Более дифференцированную информацию дали В. Schöttker и соавт. [32], которые провели обследование более 15 тыс. жителей Германии в возрасте 50–74 лет. Они показали, что низкие уровни витамина D (значения 25(OH)D менее 30 нмоль/л) ассоциированы с увеличением показателей не только общей смертности и смертности от сердечно-сосудистой патологии, но также и летальности от онкопатологии и заболеваний органов дыхания.