Международный эндокринологический журнал 4 (60) 2014

Статья опубликована на с. 63-66

Цукровий діабет (ЦД) та його ускладнення є однією з найбільш актуальних медико-соціальних проблем у всьому світі, що зумовлено пандемічними масштабами поширеності, тягарем інвалідності для суспільства та високою смертністю хворих. Поширеним інвалідизуючим ускладненням ЦД є синдром діабетичної стопи (СДС) — перша за частотою причина ампутацій кінцівок [1]. Результати лікування багатьох пацієнтів із діабетичними ураженнями стоп залишаються незадовільними, що змушує науковців постійно випробовувати нові методи і засоби загоєння діабетичних виразок. Важливо, щоб вони були ретельно оцінені методами доказової медицини, а ті методи, що не мають доказів ефективності, не застосовувалися на практиці.

Підходи до консервативного лікування СДС визначаються сучасними уявленнями про взаємозв’язок метаболічних і судинних (ішемічних) чинників у складному патогенезі пізніх ускладнень ЦД [2–4]. Підґрунтям розвитку СДС вважаються такі ускладнення, як діабетична периферична полінейропатія та діабетична мікроангіопатія, які є наслідком одного стану — хронічної гіперглікемії. На практиці важливо враховувати взаємообумовленість цих патологічних процесів. Відомо, що не лише зміни vasa nervorum можуть призводити до порушення функції периферичних нервів і розвитку дистальної невропатії, але й порушення інервації мікросудинного русла можуть викликати погіршення мікроциркуляції шляхом розвитку феномену артеріоло-венулярного шунтування [5].

Згідно з метаболічною теорією у патогенезі діабетичної невропатії важливу роль відіграє оксидативний стрес нервових структур унаслідок накопичення недоокислених метаболітів глюкози. Детальний аналіз численних досліджень медикаментозного лікування діабетичної поліневропатії демонструє добре доведену ефективність антиоксидантної терапії, насамперед препаратами альфа-ліпоєвої (тіоктової) кислоти [6, 7].

З іншого боку, не менш важливою в розвитку периферичної поліневропатії та СДС є роль мікроангіопатії, хоча клінічні симптоми ангіопатії у таких хворих можуть бути відсутніми. Тому патогенетично обґрунтованим є одночасний вплив на порушення мікроциркуляції, наприклад призначенням антикоагулянтної терапії. У подвійному сліпому рандомізованому дослідженні іспанських авторів терапія низькомолекулярним гепарином (НМГ) другого покоління (беміпарин, 3500 МО на день у перші 10 днів, потім 2500 МО на день до трьох місяців) вірогідно збільшувала відсоток хворих, у яких розміри неускладнених виразок стопи зменшилися більше ніж на 50 % [8].

Проте в жодній із робіт не оцінювали ефективність комбінованої терапії альфа-ліпоєвою кислотою (АЛК) і НМГ, хоча вона є прикладом втручання, спрямованого на метаболічний і судинний чинники патогенезу СДС. Тому метою нашого дослідження була оцінка ефективності комбінації альфа-ліпоєвої кислоти з беміпарином порівняно з базисною цукрознижувальною терапією ЦД та додатковою монотерапією АЛК.

Матеріал і методи

У дослідження включили 82 пацієнтів Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України. Групу контролю (ГК) становили 14 пацієнтів із компенсованим ЦД, які знаходилися на амбулаторному лікуванні та отримували тільки цукрознижувальну терапію. За 50–70 днів до включення у дослідження вони отримували стаціонарне лікування. До першої дослідної групи (ДГ–1) увійшли 37 хворих, які лікувалися в стаціонарному відділенні центру з подальшим переведенням на амбулаторну терапію. Окрім стандартної цукрознижувальної терапії пацієнти отримували АЛК спочатку по 600 мг внутрішньовенно краплинно протягом 12–16 днів, потім у таблетках — до 40 днів. У другу дослідну групу (ДГ-2) включили 31 хворого, які додатково до лікування, аналогічного з ДГ-1, отримували підшкірні ін’єкції беміпарину по 2500 МО протягом 18–24 днів.

Усім пацієнтам черезшкірно визначали рівень парціального тиску кисню (PtcO₂) на тильній стороні правої стопи за допомогою газоаналізатора компанії «Радиометр» із візуалізуючою приставкою для обробки даних. Парціальний тиск кисню у периферичних тканинах є інтегральним показником стану мікроциркуляції. Вимірювання проводили тричі: перед призначенням лікування, після закінчення курсу внутрішньовенного введення АЛК (перший етап) та після закінчення прийому таблетованої форми АЛК (другий етап). З такою ж періодичністю проводилися дослідження в контрольній групі. Крім того, у всіх хворих визначали рівень глікованого гемоглобіну.

Окрім збору анамнезу, фізикального огляду та лабораторних тестів, проводили низку досліджень для підтвердження дистальної невропатії та виключення наявності порушень прохідності магістральних артерій нижніх кінцівок. Досліджували прохідність артерій гомілок шляхом ультразвукової допплерографії з обчисленням кісточко-плечового індексу, проводили оцінку вібраційної чутливості нижніх кінцівок за допомогою С 128 Гц камертона, дискримінаційної чутливості за допомогою тактильного циркулярного дискримінатора, температурної чутливості за допомогою «Типтерма», больової чутливості за допомогою набору «Нейропен», тактильної чутливості за допомогою монофіламентів і висоти рефлексів з ахіллового сухожилка за допомогою неврологічного молоточка та рефлексометрії. Вираженість невропатії оцінювали за шкалою NSS (Neuropathy Symptomatic Score) [19].

Результати та їх обговорення

До початку лікування в контрольній групі рівень PtcO₂ перебував у межах від 27 до 48 мм рт.ст., що значно нижче від фізіологічного. Середнє значення становило 34,64 ± 5,09 мм рт.ст. У ДГ-1 (терапія АЛК) початковий середній рівень PtcO₂ становив 33,11 ± 7,21 мм рт.ст. У пацієнтів ДГ-2 (АЛК + беміпарин) PtcO₂ був у межах 21–51 мм рт.ст., середнє значення 30,74 ± 8,50 мм рт.ст. Кращі показники у контрольній групі, імовірно, пов’язані з тим, що всі пацієнти цієї групи до включення в дослідження отримували адекватне стаціонарне лікування в ендокринологічному відділенні. Про це свідчить і середній рівень глікованого гемоглобіну: в ГК він становив 7,23 ± 0,89 %, в ДГ-1 — 8,27 ± 1,39 %, а в ДГ-2 — 8,37 ± 1,87 %. Проте міжгрупові відмінності цього показника були невірогідними (р > 0,1).

Після проведення курсу внутрішньовенної терапії АЛК середній парціальний тиск кисню на тильній стороні стопи у хворих ДГ-1 збільшився до 36,19 ± 7,29 мм рт.ст., у ДГ-2 — до 39,94 ± 8,14 мм рт.ст. Порівняно зі значеннями на початку лікування спостерігалося вірогідне зростання цього показника в ДГ-2 (р < 0,01). У ДГ-1 видима різниця між початковим рівнем та PtcO₂ після першого етапу лікування виявилася статистично не значущою (р = 0,054). Але ситуація кардинально змінилася, коли ми проаналізували дані 29 хворих із вираженою симптоматикою діабетичної невропатії (оцінка за шкалою NSS ≥ 6). Середній парціальний тиск кисню в цій підгрупі на початку дослідження становив 30,93 ± 5,92 мм рт.ст, а після закінчення першого етапу лікування — 34,48 ± 5,26 мм рт.ст., причому різниця виявилася вірогідною (р < 0,05). Можливо, це пов’язано з тим, що на тлі вираженої діабетичної невропатії розвивається картина артеріоло-венулярного шунтування, а при покращенні інервації судин нижніх кінцівок малого діаметру (артеріол, венул) на тлі терапії АЛК відновлюється капілярний кровоток та перестають функціонувати патологічні шунти.

При порівнянні результатів у ДГ-1 та ДГ-2 вірогідно кращий результат (р < 0,05) спостерігався в групі комбінованої терапії АЛК та беміпарином. Це стосується і абсолютних чисел, і темпів зростання насиченості тканин киснем: у ДГ-1 середній приріст становив трохи більше 3 мм рт.ст., у ДГ-2 — перевищував 9 мм рт.ст. Після переходу на таблетовану форму АЛК та припинення введення НМГ темпи зростання PtcO₂ зменшилися. На 50-й день дослідження PtcO₂ у ДГ-1 досяг 37,19 ± 6,45 мм рт.ст., у ДГ-2 — 41,61 ± 7,74 мм рт.ст. Важливо підкреслити, що результати в групі комбінованої терапії залишалися статистично кращими (р < 0,05), ніж у групі монотерапії АЛК. В обох дослідних групах результати наприкінці лікування були достовірно кращими, ніж на початку (р < 0,05 в ДГ-1 та р < 0,01 в ДГ-2), а також кращими (р < 0,01) порівняно з контрольною групою, у якій середнє значення PtcO₂ становило 33,01 ± 4,84 мм рт.ст. Більш наочно динаміка PtcO₂ подана на рис. 1 та 2.

Додатковий аналіз оцінок за шкалою NSS у хворих дослідних груп до та після лікування виявив чітку тенденцію до зменшення вираженості невропатії. Якщо до лікування середня оцінка за NSS в ДГ-1 становила 6,31 ± 1,14, то після парентерального та перорального етапів призначення АЛК — 3,82 ± 0,99 (різниця вірогідна, р < 0,01). У хворих ДГ-2 середня оцінка за NSS становила 6,26 ± 1,43, а після лікування знизилася (покращилася) до 3,74 ± 0,62 (різниця вірогідна, р < 0,01). У контрольній групі динаміка оцінок за NSS була значно менш помітною: відбулося невелике зменшення — з 6,14 ± 0,99 до 5,43 ± 0,91. При порівнянні з даними ГК відмічається вірогідна різниця (р < 0,01) на користь лікування із застосуванням монотерапії АЛК або комбінованої терапії. Проте між двома дослідними групами різниця в динаміці NSS була статистично невірогідною (р = 0,038).

Висновки

1. Комбінована терапія з парентеральним введенням АЛК та НМГ (беміпарину) у хворих на ЦД, ускладнений СДС, вірогідно пришвидшує відновлення мікроциркуляції у тканинах нижніх кінцівок порівняно з монотерапією АЛК, що, у свою чергу, повинно зменшити час загоєння діабетичних виразок.

2. Після переходу з внутрішньовенного на пероральне призначення АЛК та припинення ін’єкцій беміпаріну в групі комбінованої терапії динаміка зростання PtcO₂ залишається вірогідно кращою порівняно з групою монотерапії АЛК.

3. Комбінована терапія вірогідно зменшує прояви діабетичної нейропатії за шкалою NSS порівняно з контрольною групою. Також відзначається дещо краща динаміка оцінок за NSS порівняно з групою монотерапії АЛК, хоча вона не мала статистичної значимості.

4. Комбінацію парентеральної форми АЛК та НМГ (беміпарину) доцільно застосовувати як базову терапію СДС. Такий підхід дозволяє пришвидшувати загоєння виразок шляхом одночасного покращення кровопостачання нижніх кінцівок та зменшення вираженості нейропатії.