Международный эндокринологический журнал 5 (61) 2014

Статья опубликована на с. 18-21

Вступ

Діабетична невропатія вважається найбільш поширеним хронічним ускладненням цукрового діабету (ЦД) обох типів. За даними зарубіжних авторів, вона виявляється у 7,5–10 % хворих уже під час первинної діагностики ЦД 2-го типу, а серед хворих із 10-річним стажем захворювання ті чи інші ознаки ураження нервової системи можна виявити у кожного другого пацієнта, найчастіше у формі сенсорно-моторної периферичної поліневропатії нижніх кінцівок. Від больової форми поліневропатії, яка змушує звертатися за медичною допомогою, страждають лише 10–20 % хворих. Більш поширеною та небезпечною є безбольова форма, яка тривало, не привертаючи уваги хворого, руйнує іннервацію тканин нижніх кінцівок, що сприяє розвитку синдрому діабетичної стопи (СДС) та підвищує ризик ампутацій [1].

В Україні, за даними Центру медичної статистики МОЗ, на початок 2011 року зареєстровано 1 813 000 хворих на ЦД, насправді ж їх принаймні втричі більше, якщо враховувати, що не всі пацієнти вчасно звертаються по медичну допомогу. Виходячи з цих даних, масштаби проблеми діабетичної периферичної невропатії (ДПН) та СДС обчислюються сотнями тисяч хворих. Слід додати, що непрацездатність через інвалідизацію та висока смертність серед хворих на ДПН та СДС лягають важким тягарем на суспільство та економіку [2, 3].

З урахуванням центральної ролі хронічної декомпенсації вуглеводного обміну у патогенезі ДПН обов’язковим напрямком у лікуванні хворих є адекватна цукрознижувальна терапія із досягненням цільового рівня глікованого гемоглобіну (HbA1c). Але для профілактики і лікування клінічних проявів та наслідків ДПН, зокрема у вигляді СДС, також необхідне патогенетичне та симптоматичне лікування, яке визначається сучасними уявленнями про взаємозв’язок невропатії з судинними (ішемічними) чинниками у складному патогенезі пізніх ускладнень ЦД.

Невропатія разом з ангіопатією та місцевими травмами або деформацією Шарко є визначеним фактором ризику СДС. Відомо, що не лише зміни vasa nervorum можуть призводити до порушення функції периферичних нервів, а й порушення іннервації мікросудинного русла можуть погіршувати мікроциркуляцію, зокрема, шляхом розвитку феномена артеріоло–венулярного шунтування.

Не менш важливою у розвитку невропатії та СДС є роль судинного фактора, хоча клінічні симптоми порушення кровопостачання нижніх кінцівок у таких хворих можуть бути відсутніми. Зумовлені ЦД зміни в ендотелії судин [4], тромбоцитах [5], гіперкоагуляція та порушення фібринолізису [6, 7] призводять до мікротромбозів малих судин, у тому числі і тих, що живлять нерви. Тромбоз артеріол та венул, погіршення реологічних властивостей крові, артеріоло-венулярне шунтування призводять до розвитку ішемії тканин нижніх кінцівок навіть при нормальній прохідності магістральних судин. У таких випадках говорять про так звану невропатичну або невропатично-ішемічну форму СДС, при якій провідну роль відіграють невропатія та приховані порушення мікроциркуляції, на відміну від ішемічної форми СДС, що зумовлена здебільшого симптомною ішемією внаслідок порушення прохідності магістральних артерій нижніх кінцівок [8].

Приховану ішемію можливо встановити тільки шляхом черезшкірного вимірювання парціального тиску кисню в тканинах стопи — PtcO₂ [9]. Встановлено, що без покращення забезпечення тканин нижніх кінцівок киснем загоєння ран та діабетичних виразок є дуже проблематичним. При рівні парціального тиску 10 мм рт.ст. на тилі стопи ймовірність загоєння становить до 19 %, а при зростанні PtcO₂ до 22 мм рт.ст. шанси на загоєння виразки зростають до 55 % [10].

Наразі у більшості схем лікування СДС, у тому числі при невропатичних формах, використовується антикоагулянтна терапія гепаринами, що сприяє покращенню місцевої мікроциркуляції та оксигенації тканин через інгібування продукції тромбіну, а також завдяки фібринолітичній активності. Поруч з основною, антитромботичною дією гепарин демонструє ряд позитивних ефектів in vitro: промоцію синтезу гепарин-сульфату в клітинних культурах ендотеліоцитів [11], стимуляцію проліферації фібробластів, отриманих з діабетичних виразок [12], запобігання пошкодженню ендотеліальної мембрани, а також поліпшення структури та збільшення кількості капілярів [13].

У попередніх дослідженнях застосування низькомолекулярних гепаринів (НМГ) покращувало результати лікування хронічних виразок у хворих на СДС при оклюзії судин великого діаметра [14]. Також є позитивний досвід застосування НМГ при профілактичному лікуванні венозних тромбозів у хворих із СДС [15].

Беміпарин є представником другого покоління низькомолекулярних гепаринів [16]. У потрійному сліпому рандомізованому багатоцентровому дослідженні іспанських авторів терапія беміпарином (3500 МО на день у перші 10 днів, потім 2500 МО на день до трьох місяців) вірогідно збільшувала відсоток хворих, у яких розміри неускладнених виразок стопи зменшилися більше ніж на 50 % [17]. Проте критерії оцінки ефективності лікування були недостатньо обґрунтованими. Дослідження виконувалося у хворих із хронічними виразками, а ефект лікування оцінювався за зміною площі виразок. Натомість у хворих із СДС необхідно враховувати інші чинники, у тому числі наявність інфікування, вираженість невропатії, глибину ушкодження тощо. Саме тому є потреба у подальших дослідженнях ефективності беміпарину у хворих на ДПН із СДС, зокрема при тканинній ішемії, яка зумовлена мікроангіопатією та периферичною невропатією, за відсутності патології судин великого та середнього калібру.

Мета дослідження — встановити ефективність антикоагулянтної терапії НМГ другого покоління беміпарином у хворих з діабетичною периферичною невропатією без ознак оклюзії магістральних судин.

Матеріал та методи

У дослідження було включено 48 хворих на ЦД 2-го типу. До основної групи (ОГ) увійшли 34 пацієнти віком від 39 до 67 років (20 жінок і 14 чоловіків), які перебували на стаціонарному лікуванні у клініці Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України. Середній вік хворих становив 56,29 ± 6,32 року. Крім стандартної цукрознижувальної терапії учасники ОГ отримували підшкірні ін’єкції беміпарину в дозі 2500 МО щоденно. Тривалість антикоагулянтної терапії становила від 18 до 24 днів, у середньому 20,6 дня.

Контрольна група (КГ) була набрана з 14 амбулаторних хворих: 9 жінок та 5 чоловіків, середній вік 52,33 ± 4,94 року. Пацієнти контрольної групи отримували тільки цукрознижувальну терапію, призначену фахівцями центру, але вони також перебували на стаціонарному лікуванні за 40 днів та більше до включення в дослідження.

У всіх хворих ураховували ступінь компенсації ЦД шляхом визначення HbA1c, рівнів глікемії та глюкозурії у день госпіталізації, а також на 18-й день перебування в стаціонарі та через 5–6 тижнів від початку лікування.

Наявність діабетичної периферичної невропатії підтверджували шляхом вимірювання вібраційної чутливості нижніх кінцівок за допомогою камертона С 128 Гц, дискримінаційну чутливість визначали за допомогою тактильного циркулярного дискримінатора, температурну чутливість — за допомогою «Тіптерма», больову чутливість — за допомогою набору «Нейропен», тактильну чутливість — за допомогою монофіламентів, а також висоту рефлексів з ахілового сухожилка — за допомогою неврологічного молоточка та рефлексометрії. Критерієм діагнозу периферичної невропатії вважали зниження двох або більше видів чутливості. Виключалися інші можливі причини невропатії: метаболічні порушення, крім ЦД, екзогенні інтоксикації, інші неврологічні, інфекційні, алергічні захворювання, системні захворювання сполучної тканини.

Для виключення оклюзії магістральних артерій нижніх кінцівок після збору анамнезу, фізикальних та лабораторних тестів досліджували прохідність артерій гомілок методом ультразвукової допплерографії з обчисленням кісточково-плечового індексу.

Парціальний тиск кисню (PtcO₂) на тилі правої стопи вимірювали за допомогою газоаналізатора компанії «Радіометер» із візуалізуючою приставкою для обробки даних. Вимірювання проводилось у 1-й, 18-й день та наприкінці 5-го тижня лікування.

Результати та обговорення

Незважаючи на відсутність клінічних та інструментальних ознак непрохідності магістральних судин нижніх кінцівок у пацієнтів обох груп до початку лікування середній рівень PtcO₂ знаходився в межах «некритичної ішемії» [18]. У хворих КГ початковий рівень PtcO₂ становив від 27 до 48 мм рт.ст., у середньому 34,64 ± 3,38 мм рт.ст. В ОГ межі цього показника були від 24 до 39 мм рт.ст., середнє значення — 31,32 ± 4,56 мм рт.ст. Кращі показники у КГ, імовірно, пов’язані з тим, що всі пацієнти цієї групи до включення в дослідження перебували в ендокринологічному стаціонарі центру, де їм була проведена адекватна корекція лікування. Про це свідчить і середній рівень HbA1c: в КГ він становив 7,23 ± 0,89 %, а в ОГ — 8,27 ± 1,39 %.

Після 18 днів лікування хворих ОГ у стаціонарі, де їм проводилася стандартна медикаментозна корекція рівня цукру в крові та щоденно вводилася мінімально ефективна доза беміпарину — 2500 МО, спостерігалося вірогідне зростання PtcO₂ від 22 до 57 мм рт.ст., середній показник становив 39,88 ± 5,89 мм рт.ст. Натомість у КГ межі цього показника залишалися сталими: 27–46 мм рт.ст., середнє значення — 34,29 ± 4,25 мм рт.ст. Різниця між ОГ та КГ на 18-й день лікування була статистично вірогідною (р = 0,017).

Під час дослідження довелося виключити з ОГ трьох пацієнтів. В однієї хворої стан на тлі лікування не поліпшувався, а показник PtcO₂ зменшився з 24 до 22 мм рт.ст. на 14-й день лікування. Вона була зарахована в ОГ, і її результат оцінювався як за 18-й день, але потім виникла потреба у більш інтенсивному лікуванні, і хвора була виключена з дослідження. Ще двоє пацієнтів з різних причин не з’явилися на контрольний огляд та вимірювання PtcO₂. З КГ вибув один пацієнт. Таким чином, подальша оцінка результатів та статистична обробка в ОГ проводилися за даними 31 хворого, а в КГ — 13 пацієнтів.

Через 5–6 тижнів від початку лікування у хворих ОГ межі PtcO₂ становили 30–50 мм рт.ст., середнє значення — 37,45 ± 4,51 мм рт.ст. Порівняно з КГ, де рівні PtcO₂ залишалися в межах 28–49 мм рт.ст. при середньому значенні 34,31 ± 3,74 мм рт.ст., відмінності не досягли статистичної значущості (р = 0,058). Але порівняно з початковим рівнем PtcO₂ після лікування із застосуванням беміпарину оксигенація тканин стоп у хворих ОГ покращилася статистично вірогідно (р = 0,008).

Отже, за результатами дослідження відмічається вірогідне зростання рівня PtcO₂ у хворих ОГ після 18 днів введення 2500 МО беміпарину порівняно як з початковим рівнем, так і з КГ. Вірогідна різниця з початковим рівнем зберігалася в ОГ і через 3–4 тижні після закінчення курсу лікування. Аналізуючи результати пацієнтів контрольної групи, слід відзначити, що адекватний контроль глікемії також сприяє покращенню мікроциркуляції порівняно з початковими показниками PtcO₂.

Жодних ускладнень, пов’язаних із проведенням антикоагулянтної терапії беміпарином, під час дослідження не відзначалося.

Висновки

1. Антикоагулянтна терапія НМГ другого покоління беміпарином курсом 14–18 днів асоціюється з вірогідним покращенням кровопостачання тканин нижніх кінцівок у хворих з діабетичною периферичною невропатією без ознак оклюзії магістральних судин. Лікувальний ефект зберігається принаймні протягом 5–6 наступних тижнів.

2. Результати дослідження вказують на доцільність застосування беміпарину у комплексній терапії хворих на діабетична периферичну невропатію та невропатичну форму синдрому діабетичної стопи, за якої визначається прихована ішемія тканин нижніх кінцівок.