Международный эндокринологический журнал 5 (61) 2014

Статья опубликована на с. 75-80

Заболевания щитовидной железы (ЩЖ), связанные с дефицитом йода, являются глобальной медико-социальной проблемой. К сожалению, население Украины в значительной степени подвержено патологическому влиянию йодного дефицита [1–5]. В ходе общенационального репрезентативного исследования обеспеченности населения микронутриентами, проведенного ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко НАМН Украины», Институтом медицины труда НАМН Украины совместно с Детским фондом ООН, доказана актуальность проблемы йодного дефицита для всей территории Украины [1]. В последние годы мы наблюдаем четкие статистические закономерности роста патологии ЩЖ у лиц молодого трудоспособного возраста (20–50 лет), в первую очередь у женщин [4–6]. Данный факт имеет особое значение, так как функциональное состояние ЩЖ находится в прямой взаимосвязи с обеспечением репродуктивной функции. По картографическим данным ВОЗ, дефицит йода (от легкого до умеренного) выявляется на всей территории Украины [2]. Поэтому в настоящее время в Украине нет территорий, благополучных по обеспеченности йодом [1–4]. К тому же отсутствует национальная программа ликвидации йодного дефицита на государственном уровне.

Существует несколько общепринятых методов мониторинга йодного статуса населения. Поскольку 90 % поступившего в организм йода выводится почками, его концентрация в моче служит биомаркером количества йода, принятого незадолго до этого с пищей [2, 7]. Средняя концентрация йода в моче (медиана йодурии) может применяться исключительно для оценки йодного статуса населения на определенной территории в рамках общенациональных и субпопуляционных программ. Для оценки медианы йодурии исследование проводят в когорте детей школьного возраста, поскольку они в наибольшей степени отражают среднее потребление йода на данной территории в популяции в целом [2–4, 7]. Согласно рекомендации ВОЗ, суточная потребность в йоде составляет 150 мкг для взрослого (для беременных — 250 мкг/сут) [7, 8]. Достаточным считается обеспечение йодом при медиане йодурии 100–299 мкг/л у детей школьного возраста и > 150 мкг/л у беременных [2, 7].

Однако этот метод не применим для определения индивидуального йодного статуса пациентов по причине значительной вариабельности показателя медианы йодурии и трудоемкости исследования.

Достоверным методом оценки индивидуального йодного статуса является определение уровня тиреоглобулина (ТГ) в крови [7, 10]. ТГ — белок (гликопротеин), который концентрируется в ткани ЩЖ, является переносчиком йода и основой для синтеза тироксина (Т₄) и трийодтиронина (Т₃). ТГ — это строго специфичный компонент, который синтезируется только тканями ЩЖ. В тиреоцитах и в фолликулах ЩЖ он находится в разной стадии йодирования, где путем последовательных модификаций превращается в готовые молекулы гормонов. В норме ТГ не секретируется в кровь и у здоровых лиц в сыворотке крови может присутствовать лишь в ничтожно малых количествах. Синтез ТГ, его транспорт и расщепление регулируют тиреотропный гормон гипофиза (ТТГ) [11]. Таким образом, уровень концентрации ТГ в крови — это первый, наиболее чувствительный и специфичный маркер, позволяющий оценить функциональную активность ЩЖ и выявить нарушения еще на стадии начальных изменений, т.е. в фазе компенсации, когда уровень ТТГ и свободных (Т₃) и (Т₄) в крови находится в пределах нормы.

Нормальный уровень ТГ в сыворотке крови у здоровых лиц ≤ 10 нг/мл. Однако при наличии йодного дефицита и развитии зоба концентрация ТГ в крови резко возрастает. ТГ является одним из маркеров зобной эндемии, рекомендованных ВОЗ и ЮНИСЕФ для индивидуальной оценки текущего йодного статуса и мониторинга динамики улучшения обеспеченности организма йодом (табл. 1) [7, 10].

В условиях дефицита йода снижаются синтез и секреция гормонов ЩЖ Т₄ и Т₃, для которых йод является субстратом, что по принципу обратной связи приводит к повышению секреции ТТГ гипофиза. Путем ТТГ-зависимой стимуляции ЩЖ захватывает из крови все большее количество экзогенного (поступающего в организм с пищей и водой) йода и оптимизирует повторное использование эндогенного (содержащегося в организме) йода, т.е. включает компенсаторные механизмы для обеспечения эффективного синтеза тиреоидных гормонов. В связи с этим целесообразно упомянуть работу G.A. Bray [12], в которой показано, что одним из факторов, определяющих эффективность стимулирующего действия ТТГ в процессе тиреоидного гормонопоэза, является насыщенность йодом фолликулярных структур железы. Клетки с пониженным содержанием йода характеризуются повышенной чувствительностью к действию ТТГ даже при его содержании в крови на уровне нормальных значений. В этом отношении следует отметить, что нормальное морфологическое строение железы в регионах зобной эндемии не является доказательством ее нормального функционирования [12, 13, 18] в силу запуска ТТГ-стимулированных компенсаторных механизмов в ЩЖ — увеличения скорости обмена йода в быстро обменивающемся йодном пуле, повышения эффективности использования вновь поступающего йода и высвобождающегося в процессе метаболизма тиреоидных гормонов (отщепление йода при переходе Т₄ в Т₃). После истощения функциональных компенсаторных механизмов под влиянием ТТГ развиваются морфологические проявления зобной патологии — гипертрофия (увеличение в размерах) и гиперплазия (увеличение количества фолликулярных клеток) ЩЖ. Таким образом, формирование зоба является и компенсаторной реакцией ЩЖ, направленной на поддержание постоянной концентрации тиреоидных гормонов в организме [3, 7, 12–15].

Один из вариантов ТТГ-стимулированной адаптации ЩЖ в условиях йодного дефицита — преимущественный синтез и секреция Т₃ (т.к. для его синтеза требуется не 4, а 3 атома йода). Дальнейшее повышение концентрации Т₃ в крови, представляющего собой активную форму тиреоидного гормона, клинически проявляется синдромом гипертиреоза — казалось бы, состояния, прямо противоположного дефициту тиреоидных гормонов, однако по классификации ВОЗ закономерно относящегося к йододефицитным заболеваниям [11, 13, 16].

Нельзя не учитывать тот факт, что содержание стабильного йода определяет распределение и включение радиоактивного йода в тиреоидную ткань [7, 17]. Активно включающими радиоактивный йод являются фолликулы ЩЖ, которые менее всего насыщены йодом [17]. Обстоятельства ряда аварийных ситуаций и внештатных инцидентов демонстрируют высокую вероятность поступления радиоактивных элементов, ионизирующего излучения в окружающую среду и в организм человека. На этом основаны принципы аварийной йодной профилактики для защиты ЩЖ от воздействия радиоактивных изотопов [7].

Стабильный йод также определяет концентрации других микроэлементов в ЩЖ (участки депонирования кальция, избыточное накопление галогенов, в первую очередь брома). В этом отношении обращают на себя внимание научные работы, подтверждающие, что избыточные поступления некоторых микроэлементов в ЩЖ происходят в структуры, обедненные йодом [12, 13]. В результате формируются очаги локальной концентрации микроэлементов, в которых биохимические процессы, клеточная пролиферация, процессы мутагенеза и канцерогенеза могут протекать более интенсивно. Это является иллюстрацией сложных элементных соотношений в железе, которыми достигаются оптимальные условия интратиреоидного гормонопоэза. Истощение компенсаторных возможностей ЩЖ приводит к формированию явного или субклинического гипотиреоза, узлового зоба, функциональной автономии, а в отдельных случаях — к развитию злокачественных новообразований [5, 7, 11, 13, 14].

До середины прошлого века считалось, что эндемичные формы патологии ЩЖ обусловлены только дефицитом йода. Из этого следовало, что монотерапия препаратами йода является достаточной и высокоэффективной мерой. Тем не менее широкая пропаганда йодирования пищевой соли, дополнительного приема препаратов йода и продуктов, обогащенных этим микроэлементом, не оказала значительного влияния на рост заболеваемости, что дает основания обратить внимание на другие факторы, влияющие на развитие патологии ЩЖ [4, 9, 13, 15, 19].

В настоящий момент десятки тысяч фундаментальных исследований по биохимии, молекулярной фармакологии и клинической медицине позволяют подтвердить, что в профилактике и терапии йододефицитных состояний следует учитывать неразрывную связь метаболизма йода с метаболизмом других микроэлементов — в первую очередь селена, как основного молекулярного синергиста йода, имеющего важнейшее значение в функционирования ЩЖ [7, 9, 11, 13, 19–28].

Исследования влияния селена на ЩЖ широко проводятся во всем мире (Греция, Турция, Египет, Бразилия, Шри-Ланка, Китай, Япония) [9, 25, 26]. Важность не только йода, но и селена в лечении и профилактике заболеваний ЩЖ признают все специалисты, изучающие эту проблему [7, 9, 11, 13, 19–28]. На сегодняшний день достоверно установлено, что дефицит селена является одним из факторов развития тиреопатий. Снижение уровня селена в сыворотке крови ассоциируется с такими патологическими изменениями ЩЖ, как увеличение объема, изменение эхогенности, наличие узловых или коллоидных образований, лимфоидной инфильтрации. Кроме того, селен принимает участие в антиоксидантной защите тиреоцитов и активации тиреоидных гормонов, регулирует процессы апоптоза. Экспериментальными исследованиями доказано, что даже в условиях достаточного поступления йода длительный дефицит селена приводит к некрозу и фиброзу ЩЖ [7, 9, 22, 23].

Биологические эффекты селена на эндокринную систему проявляются посредством экспрессии порядка 30 селенопротеинов, активным центром которых является селен. Механизмы влияния большинства селенопротеинов на функцию ЩЖ расшифрованы относительно недавно (табл. 2) [19–23, 29, 30].

Особый интерес в плане рассматриваемой проблемы представляют биохимические и метаболические взаимодействия между йодом и селеном в процессе метаболизма тиреоидных гормонов (рис. 1) [19–23, 29, 30]. Одной из причин невозможности полной ликвидации эндемического зоба и кретинизма путем добавления в рацион йода в йододефицитных регионах является то, что недостаток селена обусловливает снижение синтеза ферментов, принимающих участие в активации и регуляции баланса тиреоидных гормонов, и добавление йода не компенсирует этот дефект. В результате полученных данных становится понятным, почему в экспериментальных исследованиях с селеновой недостаточностью снижалась конверсия Т₄ в Т₃, что приводило к развитию симптомов гипотиреоза [31, 32]. Зная механизм действия дейодиназ, можно сделать вывод, что прием левотироксина с целью восполнения дисбаланса тиреоидных гормонов на фоне дефицита селена будет менее эффективен, т.к. селен необходим для периферической активации Т₄ [20–22].

В условиях селенодефицита возрастает цитотоксическое действие перекиси водорода, как побочного продукта синтеза тиреоидных гормонов, на ткань ЩЖ (рис. 1). Влияние данного патологического фактора может провоцировать рост титра антитиреоидных антител (АТ-ТПО и АТ-ТГ) и в конечном счете приводить к развитию аутоиммунных тиреопатий, что было продемонстрировано рядом исследований [24, 33, 34], анализирующих долгосрочные результаты йодопрофилактики с помощью йодированной соли без восполнения дефицита селена.

В частности, в итальянском исследовании [34] проведен анализ 15-летнего наблюдения (n = 1148) результатов добровольной йодной профилактики (1995–2010 гг.). Безусловно, значительный позитивный эффект был отмечен в плане влияния на развитие зоба — в 2010 году его распространенность была достоверно ниже, чем в 1995 году (25,8 % против 46,1 %, р <  0,0001), в основном за счет сокращения случаев диффузного зоба (10,3 % против 34,0 %, р < 0,0001), функциональной автономии ЩЖ (0,5 % в 2010 г. против 2,5 % в 1995 г., р = 0,004). Случаи гипертиреоза также выявлялись значительно реже (1,4 % в 2010 г. по сравнению с 4,5 % в 1995 г., р = 0,03). Однако выявление в сыворотке крови аутоантител к ЩЖ (19,5 % в 2010 г. против 12,6 % в 1995 г., р < 0,0001) и распространенность аутоиммунного тиреоидита (АИТ) (14,5 % против 3,5 %; р < 0,0001) были более частыми в 2010, чем в 1995 году.

В контексте данной проблемы большинство специалистов расценивают селен как недостающее звено для успешного лечения и профилактики тиреопатий, связанных с дефицитом йода [9, 29–32, 35–38]. Дополнительный прием селена в физиологических дозах до 75 мкг/сут на протяжении 6–12 месяцев [9, 20–23, 25, 26, 28–30, 35, 36] ассоциируется с достоверным снижением титра антитиреоидных антител (АТ-ТПО), способствует угнетению аутоиммунного процесса и улучшению эхогенной структуры по данным УЗИ. Сочетанный прием йода и селена позволяет обезопасить пациента от риска развития АИТ и рекомендован Европейской тиреоидной ассоциацией (European Thyroid Association) с целью полноценной йодной профилактики в условиях природного дефицита йода [25].

Украина, как континентальное государство, находится в зоне постоянного влияния дефицита селена в почве [20–23, 39]. Ситуация усугубляется системой ведения сельского хозяйства с использованием синтетических удобрений на основе серы и фосфора, которые еще больше обедняют почву по содержанию селена, таким образом, восполнить дефицит данного микроэлемента с помощью продуктов питания крайне затруднительно. По рекомендации FDA (Food and Drug Administration — Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов в США) в организм взрослого человека должно поступать в среднем 70 мкг/сутки селена для взрослых мужчин и 55 мкг/сутки — для женщин. Большинством исследователей величина до 350–400 мкг рассматривается как безопасная суточная доза селена.

Согласно данным исследования [39], проведенного Европейской организацией по содействию профилактике рака (The European Organisation for Cooperation in Cancer Prevention Studies) в 10 странах Европы (n = 502), показатель уровня селена в сыворотке крови находится в пределах 63–100 мкг/л (при норме 120 мкг/л), что соответствует умеренному дефициту селена на европейском континенте. Исследования этого вопроса, проведенные на региональном уровне, подтвердили дефицит селена в Волынской, Ивано-Франковской, Сумской, Черниговской и Киевской областях [22, 23, 27, 28, 40]. Масштабные эпидемиологические исследования данного показателя в Украине проводились еще во времена Советского Союза, когда был выявлен умеренный дефицит селена [22]. Вторая проблема заключается в крайне низкой информированности населения о существовании дефицита селена и его последствиях в плане влияния на функцию ЩЖ и организм в целом. Понимание существующей проблемы на уровне научного и профессионального сообщества совершенно необходимо для разработки плана мероприятий, направленных на ее устранение.

Сочетанный дефицит йода и селена усугубляет проблему йодной недостаточности и результирующей зобной эндемии в Украине, что находит свое отражение в структуре заболеваемости ЩЖ: в настоящий момент мы наблюдаем рост не только гипертрофических и гиперпластических процессов в ЩЖ, но и аутоиммунных тиреопатий [6]. В данном контексте представляют интерес проведенные в Украине исследования [22, 27, 28], которые подтверждают перспективность комбинированного приема йода и селена как способа лечения и профилактики йододефицитных заболеваний, позволяющего оказывать влияние на механизм антиоксидантной защиты ЩЖ и конверсии Т₄ в Т₃. В рамках исследования [27] у пациентов с патологией ЩЖ (n = 54, Киевская и Черниговская области) было подтверждено снижение уровня селена в сыворотке крови пациентов. Основной причиной развития диффузного зоба у данной категории пациентов является йододефицит, а дефицит селена выступает в роли дополнительного отягощающего фактора данного заболевания. Сочетанное применение йода и селена в лечении диффузного зоба приводит к улучшению течения заболевания и уменьшению размеров зоба у пациентов, принимавших участие в исследовании.

В другом исследовании (n = 121, Прикарпатье) [28] изучались особенности течения беременности на фоне аутоиммунной тиреопатии и природного дефицита йода. Впервые было установлено, что у беременных с умеренным и легким йододефицитом прием препаратов йода в дозе 200 мкг/сут вызывает ожидаемый рост экскреции йода с мочой, но не приводит к достижению вероятного клинического эффекта. Доказано, что повышенный уровень антител к ТПО является фактором высокого риска развития осложнений беременности. Разработан алгоритм тактики ведения беременных с повышенным титром АТ-ТПО и угрозой прерывания беременности в условиях йодной эндемии на фоне аутоиммунных тиреопатий и природного дефицита йода с включением препаратов йода и селена.

Таким образом, мы можем заключить, что сочетанный дефицит йода и селена усиливает нарушение функции ЩЖ, возникающее на фоне йодной недостаточности. При этом Украина остается в числе тех стран, где решение вопроса отсутствует на государственном уровне, а степень осознания важности данной проблемы делает комментарии ситуации излишними, что требует мобилизации медицинской общественности с целью разработки и принятия адекватных стандартов оказания медицинской помощи населению. В частности, не следует пренебрегать проведением анализа на ТГ как прямой возможностью подтверждения факта йододефицита у конкретного пациента, что переводит адекватную йодную профилактику из профилактических мер в категорию обоснованной и необходимой терапии. Наш собственный опыт в данном вопросе демонстрирует крайне печальные факты: в абсолютном большинстве случаев у пациентов с патологией ЩЖ этот показатель значительно повышен, встречаются пациенты с уровнем ТГ 400–500 нг/мл (при норме 10 нг/мл), и это далеко не редкость. В контексте рассматриваемой проблемы сочетанного дефицита актуальным является назначение лечебно-профилактических средств, обеспечивающих одновременное поступление в организм йода и селена в пределах норм суточной физиологической потребности и в соотношении, которое обеспечивает сбалансированное образование тиреоидных гормонов и антиоксидантную защиту ЩЖ.