Международный эндокринологический журнал 6 (62) 2014

Статья опубликована на с. 11-18

Постепенное снижение тестикулярной продукции тестостерона и возрастные изменения его циркуляторного транспорта и метаболизма являются естественным физиологическим процессом в стареющем организме мужчины [1]. Они развиваются параллельно с комплексом нейропсихических и соматических изменений и во многом служат их причиной, в особенности при ускоренном снижении секреции тестостерона. Это касается угасания психофизиологических функций, сексуальной активности, атрофии мышц, остеопороза, анемии, сердечно–сосудистой патологии, появления избыточных жировых отложений и других метаболических расстройств [2–5].

Конкретные параметры физиологического снижения уровня тестостерона в крови существенно варьируют в зависимости от возраста, этнической принадлежности и других факторов. Принято считать, что оно начинается в возрасте 45–50 (реже — 30 лет) и происходит достаточно медленно, а именно около 1–1,5 % в год [6]. Что же касается свободной, то есть физиологически активной фракции тестостерона, то она снижается вдвое быстрее, опережая повышение уровня секс–стероидсвязывающего глобулина (СССГ), которое составляет 1,3 % в год.

Патологическая возрастная инволюция репродуктивной системы мужчины характеризуется сочетанием клинических проявлений, которые в совокупности обозначаются как синдром возрастного дефицита андрогенов (TDS, testosterone deficiency syndrome), андропауза, мужской климакс, ADAM (androgen deficiency in the aging male) или PADAM (partial androgen deficiency in the aging male). В современной литературе чаще используют термин «поздний гипогонадизм», или LOH (late–onset hypogonadism) [7]. LOH–синдром развивается при уровне общего тестостерона ниже 10–12 нмоль/л [8] (по другим данным — ниже 8 нмоль/л, но этому критерию соответствовали только 2,1 % из обследованных 2966 мужчин в возрасте 40–79 лет [9]) и свободного — ниже 220–240 пмоль/л [8]. Эти показатели зарегистрированы у 5–7 % обследованных мужчин в возрасте 40–49 лет, 10 % в возрасте 50–59 лет, 20 % в возрасте 60–69 лет, 30 % в возрасте 70–79 лет и почти у половины в возрасте старше 80 лет [10]. Еще более информативно для диагностики LOH–синдрома определение уровня биодоступного тестостерона в плазме крови.

Проблема LOH–синдрома уже давно вышла за рамки эндокринологии и сексопатологии. Сегодня она приобрела междисциплинарный характер и входит в сферу интересов геронтологов, кардиологов, диабетологов и других специалистов. Медико–социальное значение LOH–синдрома определяется тем, что он не только негативно отражается на качестве жизни, но и признан как фактор риска смерти, прежде всего от сердечно–сосудистых заболеваний [11]. Это подтверждают и недавно опубликованные результаты проведенного Европейской группой по изучению старения мужчин проспективного исследования на 2599 мужчинах в возрасте 40–79 лет [12]. Смертность от общих причин, включая сердечно–сосудистую патологию, в группе лиц с тяжелым LOH–синдромом была в 5 раз выше, чем у эугонадных мужчин. С другой стороны, высокий уровень тестостерона в крови пожилых мужчин ассоциирован с уменьшением данного риска [13]. Этим, в частности, объясняется все возрастающее количество публикаций на данную тему, многие из которых принадлежат отечественным авторам [14–18]. Основной акцент в большинстве из них делается на клинических аспектах LOH–синдрома, тогда как вопросы патогенеза заслуживают не меньшего внимания.

Темп андрологического старения детерминирован прежде всего генетическими, то есть индивидуальными наследственными особенностями. Однако в этиологии LOH–синдрома неоспоримое значение имеют и другие эндогенные факторы, а также внешние негативные влияния физической, химической и социальной природы. Сопутствующие болезни и ожирение существенно влияют на развитие LOH, их профилактика и лечение позволяют замедлить снижение уровня тестостерона [1], так же как и здоровый образ жизни. Курение, алкоголизм, переедание, малоподвижный образ жизни, стрессовые ситуации в быту и на работе способствуют развитию возрастного гипогонадизма. Среди экологических факторов существенную роль играют радиационное воздействие, химические загрязнители окружающей среды — эндокринные дизрапторы [19–21], некачественные вода и продукты питания и многие другие. К эндокринным дизрапторам относят полихлорированные, полибромированные фенольные производные, диоксины, гербициды, пестициды (ДДТ), пластификаторы (фталаты), пластмассы и их субстраты (акриламид), бисфеноловые полихлориды, тяжелые металлы, фитоэстрогены, лекарственные средства (анаболические стероиды, нестероидные противовоспалительные средства, диэтилстильбестрол) и многие другие.

Составной частью программы старения мужского организма является атрезия клеток Лейдига [22] и замедление работы гипоталамического гонадолиберинового пульсового генератора, проявляющееся в исчезновении циркадианного ритма секреции тестостерона [1]. Гипоталамо–гипофизарный механизм лидирует в патогенезе LOH–синдрома у мужчин до 50–летнего возраста, после 70 лет большее значение имеет возрастная атрофия клеток Лейдига, а в диапазоне 50–70 лет важную роль играют оба эти фактора [23]. В физиологических условиях поддержание количества клеток Лейдига происходит за счет тестикулярного пула стволовых клеток. Преждевременное истощение пула этих клеток приводит к ускоренному снижению числа клеток Лейдига ввиду неполноценного замещения. Вследствие реципрокных взаимоотношений между секрецией тестостерона и гипофизарными гонадотропинами уменьшение тестикулярной продукции тестостерона сопровождается увеличением секреции ЛГ, которое указывает на первичную роль половых желез в их старении. Однако повышенная секреция ЛГ не в состоянии в полной мере обеспечить полноценную стимуляцию клеток Лейдига. Отчасти это обусловлено возрастным снижением чувствительности последних к ЛГ.

О ведущей роли дефицита тестостерона в патогенезе LOH–синдрома свидетельствует ослабление выраженности ряда клинических симптомов, а именно усиление либидо, эрекции, улучшение когнитивной функции мозга, липидного профиля крови, повышение минеральной плотности костной ткани, уменьшение утомляемости, избыточной массы жировой ткани и повышение мышечной силы, а в целом — улучшение качества жизни.

Как известно, механизмы развития заболеваний имеют в своей основе биологические процессы нормальной жизнедеятельности, характер нарушения которых и определяет специфику патологического процесса. Поэтому исходным пунктом для понимания патогенеза LOH–синдрома и его многочисленных клинических проявлений является та роль, которую тестостерон и другие андрогены играют в физиологических условиях.

Современная наука продолжает накапливать знания о механизмах реализации действия андрогенов. Например, с вступлением в эру стволовых клеток выяснилось, что противоположное влияние тестостерона на миоцито– и адипоцитогенез связано с ингибированием дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток в адипоциты и усилением таковой в направлении мышечных клеток.

В органах–мишенях андрогены в ряде случаев «делегируют» многие из своих функций локальным паракринным ростовым факторам (EGF, FGF, NGF, VEGF, IGF–1, PDGF, TGF). Это свидетельствует о важности эпителиально–стромальных взаимоотношений в механизме действия андрогенов, что особенно наглядно видно на примере предстательной железы. На уровне клеточной регуляции основную роль играют специфические белки — цитоплазматические и ядерные рецепторы андрогенов (РА) [24], хотя в последние годы появились данные о существовании специфических рецепторов и в клеточной мембране.

Одним из важнейших открытий молекулярной эндокринологии стало установление факта, что собственно гормональную активность стероидных гормонов реализует не сам гормон, а его ядерный рецептор. Именно он функционирует как активатор или супрессор генов, то есть как фактор транскрипции, тогда как гормон выполняет лишь роль его проводника к соответствующему участку ДНК. Поэтому классическая триада механизма гормональной регуляции — «гормон — ген — фермент» применительно к стероидам может выглядеть как тетрада «гормон — рецептор — ген — фермент».

После конверсии тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ) последний связывается с цитоплазматическим РА клетки–мишени. Синтез РА является следствием экспрессии гена, который находится в области q11–12 Х–хромосомы [25]. Белок (молекулярная масса 99 кДа) отличают слабокислые свойства, высокое сродство к андрогенам (К_{ас ДГТ} = 1,9 × 10⁹ М^–1) и низкая емкость связывания. Он находится в комплексе с белками теплового шока, которые отщепляются после связывания с ДГТ. Таким образом, РА подвергается конформационным изменениям, благодаря которым гормон–рецепторный комплекс обретает способность проникать через ядерную мембрану и связываться с комплементарными участками ядерной ДНК (рис. 1). Помимо ДГТ, способностью связываться с РА обладают и менее активные андрогенные стероиды — тестостерон, андростендион и др. С–терминальный домен РА связывается с андрогеном, небольшой по количеству аминокислотных остатков центральный участок молекулы ядерного РА отвечает за связывание с ДНК, N–терминальный домен выполняет функцию регулятора промоторной активности ДНК (рис. 2).

Последующие события связаны с активацией ДНК– и РНК–полимеразной активности, синтеза белков. В андрогензависимых органах, прежде всего в предстательной железе, рецепторы опосредуют торможение андрогенами процесса апоптоза. Например, андрогены вызывают супрессию генов TRPM–2 и глутатион–S–трансферазы, запускающих процесс апоптоза в эпителии предстательной железы. В условиях дефицита андрогенов происходит активация этих генов. Гистохимический метод TUNEL дает возможность визуализировать апоптоз эпителиоцитов простаты по характерным разрывам нитей ДНК (рис. 3). Имеются, однако, отдельные сообщения, в которых описаны опосредованные РА биологические эффекты андрогенов, возникающие без вовлечения транскрипционных механизмов.

Клеточные РА имеются практически во всех тканях и органах. Это соответствует универсальному характеру роли андрогенов в регуляции физиологических функций (табл. 1).

Фактически все органы и системы мужского организма подвержены изменениям, связанным с возрастным дефицитом андрогенов (рис. 4). В урогенитальной сфере отмечаются дизурические нарушения, олигоспермия (вследствие недостаточной гормональной стимуляции сперматогенеза), изменение подвижности сперматозоидов, появление их патологических форм, в целом — ухудшение оплодотворяющей способности семенной жидкости.

Патогенез эректильной дисфункции, нарушений эякуляции (задержка или отсутствие), ослабления либидо и оргастических ощущений имеет более сложный, комплексный характер, поскольку включает ряд органических и функциональных изменений центральной и периферической нервной системы, магистральных и периферических сосудов и в особенности — психо–эмоционального статуса. Ослабление эрекции является результатом уменьшения активирующего влияния тестостерона на всех уровнях регуляции — коры головного мозга, среднего мозга, гладких мышц пениса, сосудистого эндотелия, в том числе в связи со снижением синтеза оксида азота. Большое значение имеют и атеросклеротические изменения периферических сосудов. Половые расстройства усугубляются депрессией, нарушением сна, ослаблением памяти, когнитивных функций, раздражительностью и т.д. [26, 27]. Эти психофизиологические нарушения сопровождаются повышенной утомляемостью, сниженной физической и умственной работоспособностью, рядом вегетососудистых расстройств: резкими колебаниями артериального давления, тремором пальцев рук, повышенной потливостью, внезапными приливами крови к голове, шее и верхней части туловища, приступами боли в области сердца, головокружением.

Подобные вегетососудистые эпизоды напоминают так называемые горячие приливы у женщин в состоянии менопаузального перехода (климакса) и имеют аналогичное происхождение, а именно перевозбуждение гипоталамической норадренергической регуляции из–за недостаточного торможения симпатической нервной системы половыми стероидами. Изменяется соотношение нейромедиаторов в нейроэндокринной системе. Ферментативные системы мозга не успевают метаболизировать большое количество норадреналина, выделяющегося из аксонов нейронов, принимающих участие в нейроэндокринной регуляции секреции половых стероидов в контуре отрицательной обратной связи гипоталамо–гипофизарно–тестикулярной системы. Нейромедиатор диффундирует в близлежащие нервные центры гипоталамуса, отвечающие за терморегуляцию, сосудистый тонус, энергетический метаболизм, другие вегетативные функции, и дезорганизует их деятельность с соответствующими нервными и соматическими последствиями.

Прямое отношение к нарушениям метаболизма при LOH–синдроме, прежде всего нарастанию жировой массы вплоть до ожирения, имеет усиление превращения тестостерона в эстрадиол, а андростендиона — в эстрон, катализируемое ароматазным ферментным комплексом. Сама жировая ткань располагает необходимыми для этого ферментами и осуществляет данный процесс пропорционально своей массе. Кстати, повышенной эстрогенизацией организма (как в абсолютном выражении — уровень эстрогенов в крови, так и в относительном — соотношение уровней эстрогенов и андрогенов) объясняется наблюдаемая в ряде случаев гинекомастия и болезненные ощущения в околососковой области. Но более важно, что эстрогены стимулируют в печени синтез СССГ, увеличивая его содержание в системной циркуляции и связывание тестостерона. Отсюда — уменьшение активной фракции свободного тестостерона, следовательно, углубление андрогенной недостаточности. С другой стороны, доказана положительная роль эстрогенов мужского организма в поддержании структуры и прочности костной ткани. Эстрогены сдерживают активность остеокластов, вызывающих резорбцию костной ткани, тогда как тестостерон активирует остеобласты, принимающие участие в построении костной ткани путем выработки компонентов органического матрикса. Поэтому остеопатия и остеопороз развиваются у стареющих мужчин не так стремительно, как у женщин в постменопаузе, когда быстро нарастает дефицит эстрогенов вследствие атрофии яичниковых фолликулов.

Один из путей увеличения андрогенной насыщенности организма при старении заключается в фармакологическом ингибировании его превращения в эстрогены. Согласно нашим неопубликованным данным, одним из результатов введения ингибитора ароматазы андрогенов стареющим крысам–самцам является существенное увеличение массы андрогензависимых органов — вентральной доли предстательной железы и других добавочных половых желез. Следует, однако, иметь в виду, что степень ингибирования ароматизации тестостерона не должна быть чрезмерной, чтобы избежать остеопороза.

Имеется еще один аспект взаимосвязи между LOH–синдромом, ожирением и ароматизацией тестостерона. Согласно результатам европейских исследований, ожирение у мужчин может быть не только следствием снижения уровня тестостерона, но и его причиной. Более того, подобные случаи встречаются чаще, чем первичное возрастное уменьшение продукции андрогенов. Симптомы LOH–синдрома обнаружены у 73 % мужчин с ожирением и избыточной массой тела [8]. Уровень тестостерона в сыворотке крови при ИМТ > 30 в среднем на 30 % ниже, чем при ИМТ < 25. Очевидно, развитие LOH–синдрома при этом обусловлено ингибиторным влиянием эстрогенов, лептина и цитокинов жировой ткани на гипоталамические механизмы регуляции секреции гипофизарных гонадотропинов. В этих случаях секреция ЛГ при LOH–синдроме не повышена, что свидетельствует о первичной роли гипоталамо–гипофизарных нарушений в его патогенезе, иными словами, о вторичном гипогонадизме.

При LOH–синдроме отмечается преимущественно центральный тип ожирения, который, как известно, индуцируется кортикостероидами. Это указывает на определенную роль стресса в метаболических расстройствах, когда активизируется гипоталамо–гипофизарно–адренокортикальная ось. Причем состояние стресса обусловлено не только психоэмоциональными причинами, но и возрастными сдвигами («стресс–возраст–синдром», по В.В. Фролькису [28]). И все же нужно признать, что механизмы накопления абдоминального жира при возрастном дефиците тестостерона во многом остаются невыясненными. Кстати, центральный тип ожирения у многих женщин в менопаузе развивается, напротив, на фоне повышения уровня в крови свободного тестостерона, то есть его активной фракции.

Дефицит тестостерона ассоциируется с высоким риском как метаболического синдрома, так и отдельных его проявлений — центрального ожирения, инсулинорезистентности (включая сахарный диабет 2–го типа), дислипидемии, артериальной гипертензии. Пусковым звеном синдрома является, по–видимому, ожирение и связанное с ним так называемое системное воспаление, характеризующееся повышением уровня фактора некроза опухоли a и других провоспалительных цитокинов в крови. Избыточная масса жировой ткани провоцирует инсулинорезистентность, гипергликемию, дислипидемию, гипертензию.

Таким образом, ожирение провоцирует дефицит тестостерона, а дефицит тестостерона приводит к ожирению, формируя порочный круг, который может быть разорван заместительным введением тестостерона.

Патогенетическая роль дефицита тестостерона в возникновении сахарного диабета 2–го типа подтверждается развитием инсулинорезистентности при андрогенной депривации у пациентов с аденокарциномой простаты [29] и улучшением течения диабета при заместительной терапии тестостероном у пациентов с LOH–синдромом [30]. Степень ожирения, уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности снижаются под влиянием препаратов тестостерона при LOH–синдроме [31]. Таким образом, тестостеронотерапия больных с LOH–синдромом, сопровождающимся нарушениями метаболизма, является патогенетически оправданной и достаточно эффективной.

К типичным проявлениям андрогенного дефицита относят и анемию, которая развивается отчасти вследствие недостаточной андрогенной стимуляции синтеза эритропоэтина в почках и, следовательно, эритропоэза в костном мозгу.

Нужно иметь в виду, что патогномоничные клинические симптомы LOH–синдрома отсутствуют. Для его диагностики решающее значение имеют гормональные исследования в комплексе с клинической картиной заболевания, а многие проявления, такие, например, как эректильная недостаточность, атрофия мышечной ткани и снижение минеральной плотности костной ткани, связаны не только с дефицитом тестостерона, но и с возрастными изменениями нервной и сосудистой систем, метаболизма, ослаблением анаболических процессов, эндокринными и иными заболеваниями.

Возвращаясь к роли стресса в патогенезе LOH–синдрома, можно отметить следующее. В среднем и пожилом возрасте стрессовые нагрузки, которыми так изобилует современная жизнь, переносятся хуже, чем в молодом, особенно при сниженных резервах адаптации. В отношении связи LOH–синдрома со стрессом, по нашему мнению, имеется два важных аспекта.

Как известно, усиление секреции гипофизарного кортикотропина при остром и хроническом стрессе неизбежно сопровождается увеличением продукции бета–эндорфина, поскольку оба гормона образуются в ходе процессинга из одной и той же молекулы — про–опиомеланокортина. Бета–эндорфин и другие эндогенные опиоиды ингибируют синтез и секрецию гипоталамического ЛГ–рилизинг–гормона и, соответственно, секрецию ЛГ аденогипофизом. Это объясняет снижение гормонопродуцирующей активности клеток Лейдига, что служит непосредственной причиной уменьшения уровня тестостерона в крови при стрессе [32]. В этом есть определенная биологическая целесообразность, которая заключается в том, что во время войн, голода и других стрессовых ситуаций, ухудшающих условия для осуществления репродуктивной функции и выхаживания потомства, его воспроизводство отодвигается на второй план.

Другой аспект проблемы — связь между стрессом и метаболическим синдромом как фактором риска развития LOH–синдрома. Обзор публикаций по проблеме «хронический стресс и метаболический синдром» завершается выводом о высокой вероятности психосоциального стресса как одной из причин метаболического синдрома [33]. Предлагаемая нами схема (рис. 5) демонстрирует причинно–следственные связи в патогенезе LOH–синдрома (без детализации упомянутой выше роли избыточной массы жировой ткани и адипокинов).

Несмотря на то, что заместительная терапия пациентов с LOH–синдромом доказала свою эффективность во многих аспектах улучшения качества жизни, представляется целесообразным уделить больше внимания антистрессовой терапии в комплексном лечении данного недуга.