Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 3 (15) 2014

Статья опубликована на с. 45-53

Введение

Современный мир продолжает поиск лекарственных средств, которые могли бы эффективно бороться с воспалением и болью в суставах и позвоночнике, предотвращать дегенерацию суставного хряща и восстанавливать функцию поврежденных суставов, уменьшать выраженность фибромиалгии. В связи с этим в течение последних десятилетий в ряде исследований были изучены фармакологические свойства и клиническая эффективность растения Harpagophytum procumbens (гарпагофитум, мартиния душистая, африканский полевой лютик), нативное применение корня которого или экстрактов из него эффективно при данной патологии. В настоящем обзоре специалистам представлены накопленные к сегодняшнему дню данные о лечебном потенциале мартинии душистой в борьбе с суставными болезнями.

Мартиния душистая произрастает в южной части Африканского континента и может быть обнаружена в песках пустыни Калахари на территории таких государств, как Намибия, Ботсвана, Южно-Африканская Республика, Замбия и Зимбабве. С медицинской целью применяют вторичные клубневидные корни (запасающие питательные вещества). Исторически местное население использовало мартинию душистую как обезболивающее, средство от лихорадки и аллергии, а также для стимуляции аппетита и пищеварения [1]. После того как растение стало экспортироваться в другие страны (европейские, Канада), его продолжили использовать как обезболивающее при артритах, тендинитах и других видах болей (головная боль, боль в спине, менструальная боль), при лихорадке и аллергии, для стимуляции аппетита и пищеварения, а также при заболеваниях печени, желчного пузыря и мочевыводящих путей, для заживления кожных ран [2].

В клинических исследованиях, выполненных к сегодняшнему дню, подтверждено применение мартинии душистой (препарат Сустамар) для лечения суставной боли, боли в спине и фибромиалгии [2, 24, 25].

Фармакологические особенности экстракта мартинии душистой

Механизм действия экстракта мартинии душистой продолжает уточняться. Тем не менее исследования, выполненные к сегодняшнему дню [3–11] (табл. 1), позволяют проследить некоторые из ключевых звеньев этих процессов (рис. 1).

Одним из объектов исследования стали макрофаги и их клетки-предшественники моноциты. Чтобы воссоздать условия воспаления, оба типа клеток подвергали воздействию липополисахаридов. В результате было выяснено, что экстракты мартинии душистой дозозависимо подавляли образование и высвобождение из моноцитов и макрофагов провоспалительных цитокинов IL-1b, IL-6 и TNF-a (рис. 2).

Как известно, цитокины являются основными триггерами (пусковыми факторами) воспаления. Уменьшая содержание этих молекул, экстракт мартинии душистой подавляет воспалительную реакцию.

В большом количестве клеточных культур, из которых наибольшее значение при воспалении суставов имеют фибробласты, была продемонстрирована способность мартинии душистой подавлять экспрессию циклооксигеназы 2-го типа (COX-2) и индуцибельной NO-синтазы (iNOS) посредством подавления активации ядерного фактора каппа В (NF-kappaB). Из-за снижения содержания COX-2 образуется меньше простагландинов, опосредующих экссудативную фазу воспаления. А следствием снижения содержания iNOS является меньшее образование оксида азота (NO), что ведет к уменьшению выраженности перекисного окисления липидов.

В дополнение к этому в исследовании in vivo у крыс, которым экстракт мартинии душистой вводили внутриперитонеально, была зафиксирована его прямая антиоксидантная активность. Было обнаружено дозозависимое увеличение содержания супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы — ферментов с подтвержденной способностью нейтрализовать активные формы кислорода и таким образом снижать интенсивность перекисного окисления липидов [10].

Все вышеперечисленные эффекты мартинии душистой ведут к подавлению воспалительной реакции, сопровождающей патологию опорно-двигательного аппарата. Вторично это приводит к поддержанию целостности хряща (хондропротекция) и развитию обезболивающего эффекта (рис. 1).

Примером хондропротективного действия мартинии душистой может служить подавление образования матриксных металлопротеиназ (MMPs), которые, как известно, способны разрушать белковые компоненты суставного хряща и вызывать его дегенерацию [9]. Предполагается, что хондропротективное действие мартинии душистой является более сложным, и другие его компоненты продолжают интенсивно изучаться.

Обезболивающее действие мартинии душистой было особенно хорошо продемонстрировано на примере ноцицептивной боли, возникающей при выполнении подошвенного разреза на лапе крысы [11]. После выполнения оперативного вмешательства записывали ультразвук на частоте 22–27 кГц, издаваемый нелеченными животными и животными, которые получали перорально экстракт мартинии душистой (300 мг/кг). В итоге было обнаружено, что экстракт мартинии душистой снижает показатели ультрасонограммы на 73,5 % (p < 0,01) по сравнению с контрольными животными, что свидетельствует об обезболивающем действии экстракта (рис. 3).

Первоначально было сделано предположение, что основным действующим компонентом экстракта мартинии душистой является иридоидный гликозид под названием «гарпагозид». Однако исследования, выполненные позднее, поставили под сомнение этот факт.

Например, отсутствие противовоспалительного эффекта гарпагозида было продемонстрировано в одной из наиболее популярных моделей воспаления у крыс, индуцируемого каррагинаном. Данное вещество инъецируют в лапу крысы, которая через время отекает вследствие развития местного воспаления. Объем отекшей лапы служит мерой интенсивности воспаления. Применение в этих условиях цельного экстракта мартинии душистой приводило к достоверному уменьшению отека лапы, в то время как гарпагозид подобным эффектом не обладал [12]. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании [9] цельный экстракт мартинии душистой SteiHap 69 уменьшал образование TNF-a в культуре первичных моноцитов человека, стимулированных липополисахаридом, в то время как выделенный из него гарпагозид подобным действием не обладал.

Из исследований in vitro [1–9], приведенных в табл. 2, видно, что цельный экстракт мартинии душистой всегда проявлял свою противовоспалительную активность. Что касается гарпагозида, то в ряде работ эффект не был отмечен, в некоторых работах он присутствовал, а в некоторых эффект был отмечен лишь для высоких доз данного вещества. Таким образом, наличие противовоспалительного эффекта у гарпагозида находится под вопросом.

Из вышеизложенного следует, что клинически целесообразно применять лишь цельный экстракт мартинии душистой, поскольку только в этом случае можно ожидать развития полноценного лечебного эффекта. С целью же стандартизации и возможности сравнения экстрактов целесообразно указывать содержание в них гарпагозида (см., например, табл. 2), несмотря на то, что он, по-видимому, не является активным компонентом.

В ряде других работ показано, что противовоспалительные эффекты экстракта мартинии душистой могут быть связаны с другими гликозидами, содержащимися в препарате, например с b-ситостеролом [13]. Установлено также, что за антиоксидантные свойства экстракта ответственны содержащиеся в нем флавоноиды и фенолы [14, 15].

Клинические ожидания от применения экстракта мартинии душистой

Суставная боль

В основной массе цитируемых исследований [16–19, 24–27] экстракт мартинии душистой назначали для лечения остеоартрита коленного или тазобедренного сустава. При этом было отмечено, что препарат снижал выраженность боли в среднем на 25–50 % (в одном исследовании максимальное снижение интенсивности боли достигало 85 %) и увеличивал подвижность суставов примерно на 35–50 %.

Применение экстракта мартинии душистой сопровождалось уменьшением сочетанного приема нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и других обезболивающих препаратов. Показательными в этом плане оказались результаты постмаркетингового мониторингового исследования, выполненного J.M. Ribbat и соавт [25]. В наблюдение были включены пациенты с остеоартритами, спондилоартритами и фибромиалгиями различной локализации, длительность исследования составила 2 месяца. В результате было выяснено, что назначение сухого экстракта мартинии душистой SteiHap 69 в виде таблеток по 480 мг (начальная доза — 1 табл. 2 раза в день, в дальнейшем по 1 табл. 1 раз в день) приводило к полному прекращению сопутствующего приема НПВС в 60,3 % случаев, а стероидных противовоспалительных средств (СПВС) — в 56 % случаев (рис. 4).

Аналогичные данные приводятся еще в одном исследовании M. Warnock и соавт. [27]: на фоне приема экстракта мартинии душистой 60 % пациентов уменьшило или полностью прекратило прием обезболивающих средств.

Поясничная боль

По данным обнаруженных нами исследований [20–23, 25–27], экстракт мартинии душистой уменьшал выраженность поясничной боли на 40–50 %. Боль полностью исчезала у 2,5–20 % пациентов.

Назначение экстракта мартинии душистой при поясничной боли, как и в случае остеоартрита, сопряжено со снижением приема НПВС (см. выше; [25, 27]).

В одном исследовании [22] была зафиксирована одинаковая эффективность экстракта мартинии душистой и рофекоксиба в дозе 12,5 мг (стандартная терапевтическая доза рофекоксиба, селективного ингибитора COX-2). Авторы отметили, что для подтверждения эквивалентности препаратов необходимо проводить более крупные исследования.

В исследовании [23], являвшемся продолжением исследования [22], было продемонстрировано, что прием экстракта мартинии душистой в течение 1 года удерживал и даже несколько увеличивал достигнутый в течение первых 1,5 месяца лечебный эффект. При этом была отмечена хорошая переносимость препарата.

Фибромиалгия

В двух исследованиях [24, 25] сообщается об эффективности экстракта мартинии душистой при легком/умеренном мышечном напряжении/боли как генерализованного, так и локализованного характера.

Назначение экстракта мартинии душистой при фибромиалгии, как и в случае остеоартрита и поясничной боли, сопряжено со снижением приема НПВС (см. выше; [25, 27]).

Данные метаанализов и оценка качества доступных исследований

В трех метаанализах, выполненных в 2007 г. и включавших в общей сложности 14 клинических исследований, было отмечено, что экстракт мартинии душистой является эффективным противовоспалительным и обезболивающим средством, особенно в отношении суставных симптомов [28–30]. Это согласуется с выводами, вытекающими из настоящего обзора.

В одном исследовании имеются рекомендации о том, чтобы использовать экстракт мартинии душистой в качестве основного лечения при мышечно-скелетной боли [25].

В целом результаты выполненных к сегодняшнему дню исследований (открытых, двойных слепых рандомизированных), хотя и подтверждающие эффективность препарата, следует оценивать как предварительные, требующие дальнейшего уточнения в более крупных исследованиях более высокого качества [10].

В процитированных нами исследованиях как при относительно коротких курсах терапии (1–3 месяца), так и при длительном лечении (вплоть до 1 года) побочные эффекты встречались редко, носили легкий характер и сводились в основном к диспептическим явлениям. Случаев токсичности отмечено не было [16–27].

В одной работе приводятся данные о том, что врачи оценили переносимость экстракта мартинии душистой как очень хорошую и хорошую у 98,1 % пациентов. Сами пациенты в 80 % случаев оценили переносимость препарата как лучшую по сравнению с предыдущим лечением, а в 19,5 % случаев — как одинаковую. Приверженность к проводимому лечению составила 96,4 %. Авторами был сделан вывод о высокой переносимости экстракта мартинии душистой, и что она превышает таковую у селективных ингибиторов COX-2 [25].

В систематическом обзоре 2008 г., посвященном безопасности экстракта мартинии душистой при остеоартрите и поясничной боли и включавшем 28 исследований, сообщается о том, что легкие побочные эффекты (в основном диспептического характера) возникают примерно у 3 % пациентов. Это не превышает соответствующую частоту, возникающую при приеме плацебо. Длительное применение экстракта мартинии душистой безопасно и не связано с развитием токсических эффектов [31].

Экстракт мартинии душистой не должен назначаться [2, 10, 32, 33]:

— пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, поскольку он усиливает секрецию соляной кислоты;

— во время беременности, поскольку он обладает утеротоническим действием (повышает тонус матки);

— детям и подросткам до 18 лет, поскольку нет опыта применения этого препарата в данной возрастной категории пациентов. По этой же причине его не назначают во время лактации.

В связи со способностью усиливать образование желчи пациентам с желчнокаменной болезнью экстракт мартинии душистой должен назначаться только после консультации с врачом [2].

Экстракт мартинии душистой, проявляя свои фармакологические эффекты, может усиливать или ослаблять действие ряда других лекарственных средств, что необходимо учитывать при подборе схемы лечения (табл. 3).

Кроме того, экстракт мартинии душистой ингибирует ряд изоферментов цитохрома Р450, поэтому он может менять фармакокинетические параметры других лекарственных средств, метаболизирующихся этими же изоферментами: варфарина, ряда антигипертензивных средств, статинов, некоторых противоэпилептических и противодиабетических средств, антидепрессантов и ингибиторов протонной помпы [1, 2, 10, 32, 33].

Выводы

1. Экстракт мартинии душистой подавляет образование и высвобождение из макрофагов провоспалительных цитокинов IL-1b, IL-6 и TNF-a, ингибирует экспрессию циклооксигеназы 2-го типа (COX-2) и индуцибельной NO-синтазы (iNOS) в фибробластах посредством подавления активации ядерного фактора каппа В (NF-kappaB), тормозит развитие перекисного окисления липидов, что приводит к подавлению воспалительной реакции при патологии опорно-двигательного аппарата. Вторично это приводит к поддержанию целостности хряща (хондропротекция) и развитию обезболивающего эффекта.

Клинически целесообразно применение лишь цельного экстракта, поскольку изолированная эффективность одного из его основных гликозидов — гарпагозида — была поставлена под сомнение.

2. Экстракт мартинии душистой при остеоартрите снижал выраженность боли в среднем на 25–50 % и увеличивал подвижность суставов примерно на 35–50 %; при поясничной боли уменьшал ее выраженность на 40–50 %, боль полностью исчезала у 2,5–20 % пациентов; был эффективен при легком/умеренном мышечном напряжении/боли как генерализованного, так и локализованного характера (фибромиалгия). Прием экстракта мартинии душистой при любых видах мышечно-скелетной боли приводил к тому, что примерно 60 % пациентов уменьшали дозу или полностью прекращали прием нестероидных  и стероидных противовоспалительных средств. Возможно, эффективность экстракта мартинии душистой при мышечно-скелетной боли соответствует эффективности стандартной дозы рофекоксиба 12,5 мг, однако эти данные требуют уточнения.

3. При приеме экстракта мартинии душистой легкие побочные эффекты (в основном диспептического характера) возникали примерно у 3 % пациентов, что не превышало соответствующую частоту при приеме плацебо. Длительное применение экстракта мартинии душистой (вплоть до 1 года) безопасно и не связано с развитием токсических эффектов. Приверженность к проводимому лечению среди пациентов составляет 96,4 %. Переносимость экстракта мартинии душистой, по-видимому, превышает таковую у селективных ингибиторов COX-2.