Международный эндокринологический журнал 7 (63) 2014

Статья опубликована на с. 118-124

Введение

Известно, что гипопитуитаризм — это недостаточность секреции одного или нескольких гормонов гипофиза (МКБ.10. E23.0. Гипопитуитаризм). Клиника гипопитуитаризма возникает, если повреждено не менее 75 % клеток аденогипофиза.

Пангипопитуитаризм, в свою очередь, развивается вследствие разрушения не менее 90 % клеток гипофиза. Межуточно-гипофизарная недостаточность представляет собой присоединение к пангипопитуитаризму недостаточности вазопрессина (несахарный диабет).

Основная причина гипопитуитаризма — опухоли гипофиза (более 70 %), среди которых по частоте доминируют неактивные аденомы гипофиза (НАГ). Наиболее вероятным механизмом, лежащим в основе развития гипопитуитаризма, является, во-первых, сдавление портальных сосудов в гипофизарной ножке, во-вторых — рост массы опухоли или повышение инстраселлярного давления [1].

Гипопитуитаризм условно подразделяется на первичный и вторичный. Первичный гипопитуитаризм является следствием отсутствия или разрушения секретирующих клеток гипофиза и встречается при аденомах гипофиза, а вторичный обусловлен дефицитом стимулирующих влияний на секрецию гипофизарных гормонов, нарушением сосудистых и/или нервных связей с мозгом на уровне ножки гипофиза, гипоталамуса (опухоли гипоталамуса, лучевая терапия, операции, травма, нервная анорексия и др.).

Таким образом, дефицит гормона роста (ДГР) при опухолях гипофиза является первичным, в то время как ДГР после селективной аденомэктомии и лучевой терапии — вторичным. При астроцитомах, краниофарингиомах, менингиомах ДГР также носит вторичный характер [1].

Наибольшему риску развития ДГР подвержены те пациенты, у которых наблюдается недостаток большинства гормонов гипофиза. Чем больше гипофизарный дефицит соматотропного гормона (СТГ), тем больше выражено снижение концентрации IGF-I в плазме и средняя пиковая реакция на провокационный тест. Согласно двум исследованиям, тяжелые формы ДГР наблюдались у 87–91 % пациентов, которые имели дефицит двух или более гормонов гипофиза. Новые данные подтверждают предположения об увеличении распространенности ДГР у взрослых, возникшего в результате опухолей, образовавшихся в детстве, и их лечения, в частности как следствие долговременной выживаемости [14].

Среди причин развития соматотропной недостаточности у взрослых могут быть оперативные вмешательства [3, 4, 6, 9, 10] по поводу аденом гипофиза, краниофарингиомы, травматическое поражение срединных структур головного мозга, лучевая терапия, синдром Шиена [2, 15]. Ведение больных с развившимся гипопитуитаризмом, в том числе со вторичным ДГР, после селективной гипофизэктомии является актуальной проблемой нейроэндокринологии [7, 8].

При обследовании группы пациентов, оперированных по поводу объемных образований селлярной области, в 80 % случаев было подтверждено наличие соматотропной недостаточности [20].

Длительные наблюдения за пациентами после хирургического лечения и облучения показывают, что дефицит гормонов гипофиза обычно развивается в определенной последовательности. В первую очередь при аденомах гипофиза выпадает или снижается секреция гормона роста (ГР), а затем по мере роста опухоли — и других тропных гормонов: ЛГ, ФСГ, ТТГ и в последнюю очередь — АКТГ [1].

Авторы из Миланского университета [21] показали динамику ГР у 34 пациентов с синдромом Кушинга, подвергнутых аденомэктомии, в течение 2–20 лет (в среднем 3,3 года). Исследования показали, что у 22 больных (65 %) уровни ГР в отдаленном постоперационном периоде были субнормальными, парциальный дефицит ГР (пик ГР < 16,5 микрог/л) был выявлен у 11 больных и у 11 — тотальный дефицит ГР (пик ГР < 9 микрог/л). Авторы рекомендуют исследование ГР в такой группе больных и терапию препаратами ГР.

По данным исследования, посвященного изучению развития гипопитуитаризма у 500 больных с синдромом Кушинга после селективной гипофизэктомии, — Long-Term Post-Operative Follow-Up of Cushing Syndrome (США) — риск развития гипопитуитаризма в раннем послеоперационном периоде у этих больных неизвестен [19]. При этом частота рецидива кортикотропиномы составляет в среднем 5–10 %, в связи с чем большинство больных подвергаются также и лучевой терапии. В отдаленном периоде у этих пациентов основными осложнениями гиперкортизолемии являются остеопения, гипогонадизм и гипергликемия.

Согласно данным проводившегося с 2008 по 2011 г. многоцентрового исследования, посвященного изучению кардиоваскулярных факторов риска при ДГР у 80 больных (от 18 до 25 лет) с несекретирующими опухолями гипофиза после трансфеноидальной гипофизэктомии (ТГЭ), — Assessment of Cardiovascular Risk in Patients with Growth Hormone Deficiency Following Transsphenoidal Surgery for Nonsecreting Pituitary Adenomas (США) — в раннем послеоперацинном периоде у этих больных, в отличие от тех, кто не был подвергнут ТГЭ, наблюдались маркеры кардиоваскулярного риска: дислипидемия и др. [5].

Облучение черепа также является весомой причиной гипопитуитаризма, тяжесть которого зависит от дозы и времени облучения [11]. Гипоталамус, как полагают, является более чувствительным к облучению, чем передний отдел гипофиза [12], и недостаток ГР является обычно первым и часто единственным гормональным проявлением гипопитуитаризма, вызванного облучением [17]. Риск развития недостатка ГР после комбинации операции и облучения аденом гипофиза через 5 лет составляет 90 % [18]. Больные с гипопитуитаризмом лечатся традиционно кортикостероидами, гормонами щитовидной железы и половыми стероидными гормонами. Только недавно препараты ГР были предложены для лечения в случаях, когда имеется подтвержденный недостаток этого гормона [13].

По данным итальянских авторов из Института Св. Рафаэля, изучавших состояние гипоталамо-гипофизарной оси у 26 больных с экстраселлярными аденомами гипофиза, подвергнутых лучевой терапии в дозе 41,8 Gy, через 3 года в 38 % случаев был выявлен постлучевой гипопитуитаризм: в 29 % — ДГР, в 22 % — дефицит АКТГ, в 14 % — ТТГ, в 4 % — ЛГ, ФСГ [23].

Исследователи из Университета Вирджинии провели анализ отдаленных результатов радиохирургической терапии гамма-ножом 418 больных с различными опухолями селлярной области [24]. По их данным, ремиссия наступила через 48,9 месяца. Вместе с тем в этот период наблюдения у 24,4 % пациентов был обнаружен послелучевой гипопитуитаризм. Ученые подчеркивают, что ремиссия быстрее наступала у больных с небольшими опухолями, однако облучение повышает риск возобновления гипопитуитаризма.

По данным американских исследователей, представивших результаты лечения гамма-ножом 43 пациентов с различными опухолями селлярной области, длительность наблюдения после лечения составила в среднем 36 месяцев (от 12 до 108 мес.). Максимальная доза облучения равнялась 40 Gy. У 20 пациентов (47 %) после радиохирургии отмечена нормализация гормонального профиля в среднем через 14 мес. (12–44 мес.), при этом корреляции между типом опухоли и лечением не обнаружено [22]. Питуитарная недостаточность передней доли гипофиза впервые развилась у 7 больных (16 %). Авторы указывают на необходимость разработки радиопротективных препаратов.

В табл. 1 приведены результаты пяти исследований частоты гипопитуитаризма при аденомах гипофиза после лучевой и хирургической терапии [14].

Актуальность данной проблемы послужила причиной выполнения данного исследования.

Цель исследования — изучить значение применения вопросника «Качество жизни взрослых с дефицитом гормона роста» у больных с неактивными аденомами гипофиза и с различными образованиями хиазмально-селлярной области в до- и послеоперационном периодах.

Материал и методы исследования

За период с 2008 по 2013 г. нами было обследовано 136 взрослых больных с ДГР, обусловленным функционально-неактивными образованиями хиазмально-селлярной области (НАГ). Средний возраст мужчин составил 44,2 года, женщин — 46,4 года. Давность заболевания колебалась в пределах от двух месяцев до 25 лет.

Оперативное лечение (трансназальная селективная гипофизэктомия) было выполнено 36 (26,5 %) больным на базе отделения нейрохирургии РНЦЭМП МЗ РУз и РСНПМЦ эндокринологии МЗ РУз (отделение нейрохирургии), одному больному — бифронтальная краниотомия. 20 здоровых лиц составили группу контроля.

Применялись такие методы исследования: общеклинические (исследование эндокринного, неврологического статусов, антропометрия — рост, вес, ОТ, ОБ, ИМТ, оценка ДГР по вопроснику); инструментальные (периметрия на все цвета, глазное дно, острота зрения, ЭКГ, денситометрия, КТ/МРТ турецкого седла и надпочечников, УЗИ половых органов и др.); гормональные исследования крови (СТГ, ИФР-1, ЛГ, ФСГ, пролактин, ТТГ, АКТГ, тестостерон, эстрадиол, прогестерон, кортизол, Т3, Т4) — в лаборатории гормональных исследований РСНПМЦ эндокринологии МЗ РУз (зав. лаб. канд. мед. наук А.М. Абдурахманова) с использованием радиоиммунного метода наборами фирмы IMMUNOTECH (Республика Чехия); биохимические исследования крови (ЛПНП, ЛПВП, холестерин, триглицериды, кальций и др.).

Для оценки качества жизни пациентов был использован вопросник, разработанный специально в рамках проекта KIMS (Wallymahmed M.E., Foy P., MacFarlane I.A.: The quality of life of adults with growth hormone deficiency: Comparison with diabetic patients and control subjects. Clin Endocrinol (Oxf). 1999. — 51. — 333–338) для пациентов с дефицитом ГР, — QoL-AGHDA (Quality of Life — Assessment of Growth Hormone — Deficiency in Adults) и содержащий 25 вопросов (перевод с англ.). Наличие положительных ответов, в сумме дающих более 11 баллов, расценивается как признак вероятности ДГР у взрослых.

Полученные данные обрабатывали с помощью компьютерных программ Microsoft Excel и STATISTICA 6. Достоверность различий количественных показателей (n > 12) определялась по методу Вилкоксона для несвязанных диапазонов; для определения достоверности малых выборок (n < 12) использовался непараметрический критерий рандомизации компонент Фишера для независимых выборок, для качественных значений использовался точный критерий Фишера — Ирвина. Различия между группами считали статистически значимыми при р < 0,05. Вычислялись средние значения (М), стандартные отклонения средних (m).

Достоверность различий между группами оценивалась по величине доверительного интервала и критерию Стьюдента (р). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

У 136 обследованных  больных были выявлены различные образования селлярной области: НАГ — у 67 (49,2 %) больных, акромегалия (у этих больных отмечался ДГР на фоне терапии) — у 17 (12,5 %), пролактинома — у 12 (8,8 %), краниофарингиома — у 10 (7,4 %), болезнь Иценко — Кушинга — у 5 (3,7 %), пинеалома — у 1 (0,7 %), астроцитома — у 1 (0,7 %), менингиома — у 1 (0,7 %), герминома — у 1 (0,7 %). Пациенты были распределены на 5 групп следующим образом:

— первая группа — 67 (48,5 %) больных с различными аденомами гипофиза, получавших консервативную терапию (бромкриптин, каберголин);

— вторая группа — 36 (26,5 %) больных с различными аденомами гипофиза, подвергнутых ТГЭ и другим методам лечения;

— третья группа — 4 (2,9 %) больных с различными аденомами гипофиза, получивших лучевую терапию;

— четвертая группа — 8 (5,8 %) больных с различными аденомами гипофиза, получивших комбинированную терапию (ТГЭ + лучевая терапия);

— пятая группа — 21 (15,4 %) больной с ишемической болезнью сердца (ИБС) и ДГР. Эта группа была подразделена на две подгруппы: первая подгруппа (А) — пациенты с ИБС. Стенокардия напряжения. ФК II — 4 больных (19,0 %). Вторая подгруппа (Б) — пациенты с ИБС. Стенокардия напряжения. ФК III — 17 (81,0 %).

В зависимости от размеров аденомы встречались следующие изменения гипофиза, выявленные на КТ/МРТ: микроаденомы (< 10 мм) — 11 больных (15,2 %), мезоаденомы (11–20 мм) — 11 больных (15,2 %), макроаденомы (до 30 мм) — 16 больных (22,2 %), гигантские (более 30 мм) — 34 больных (47,2 %).

Распределение больных по топографоанатомической классификации стороны роста аденомы гипофиза (Кадашев Б.А., 2007 г.) показало, что наиболее часто наблюдались аденомы гипофиза с эндосупраселлярным ростом — 27 больных (37,5 %), с инфраселлярным ростом — 2, с латероселлярным ростом — 3, с антеселлярным ростом — 1, с ретроселлярным ростом — 1, с тотальным вариантом роста — 21 больной (29,1 %).

В табл. 3 приведены результаты опроса больных по вопроснику ДГР у взрослых по группам до операции. Всего было обследовано 136 пациентов (100 %).

Как видно из табл. 3, во всех группах средние значения вопросника превышали норму (11 баллов), при этом наиболее достоверно это наблюдалось у больных первой, третьей, четвертой групп и второй подгруппы пятой группы больных.

Таким образом, исследование качества жизни на основе опросника ДГР QoL-AGHDA у 136 больных выявило, что во всех группах средний балл был выше нормы (в норме < 11). Эти данные представлены на рис. 1.

Далее на основе вопросника ДГР QoL-AGHDA нами была изучена степень корреляции показателей качества жизни у 136 больных с базальными значениями СТГ и ИФР-1 крови. Эти данные представлены в табл. 4.

Как видно из табл. 4, достоверная корреляционная связь между низкими базальными значениями СТГ, ИФР-1 плазмы крови и средними значениями вопросника ДГР QoL-AGHDA была найдена в первой, второй, третьей и четвертой группах и второй подгруппе пятой группы пациентов, что подтверждает целесообразность использования вопросника ДГР QoL-AGHDA у больных с ДГР различного генеза.

Далее нами была изучена динамика показателей данного вопросника при оценке качества жизни 36 оперированных больных второй группы через 6 месяцев после операции ТГЭ. Как видно из данных, представленных в табл. 5, у 36 пациентов через 3 месяца после ТГЭ отмечалось повышение среднего балла по вопроснику ДГР на фоне снижения средних значений СТГ и ИФР-1. Это показывает, что в раннем послеоперационном периоде у пациентов возрастает степень выраженности гипопитуитаризма.

Выводы

1. Исследование качества жизни на основе вопросника ДГР QoL-AGHDA у 136 больных выявило, что во всех группах средний балл был выше нормы (в норме < 11), при этом наиболее достоверно это наблюдалось у больных первой, третьей, четвертой групп и второй подгруппы пятой группы больных.

2. Достоверная корреляционная связь между низкими базальными значениями СТГ, ИФР-1 плазмы крови и средними значениями вопросника ДГР QoL-AGHDA была найдена в первой, второй, третьей, четвертой группах и второй подгруппе пятой группы пациентов, что подтверждает высокую эффективность использования вопросника ДГР QoL-AGHDA у больных с ДГР различного генеза.

3. У 36 пациентов через 3 месяца после ТГЭ отмечалось достоверное повышение среднего балла по вопроснику ДГРВ на фоне снижения средних значений СТГ и ИФР-1. Это показывает, что в раннем послеоперационном периоде у пациентов возрастает степень выраженности гипопитуитаризма (ДГР) и встает вопрос о назначении заместительной гормональной терапии.