Международный эндокринологический журнал 1 (65) 2015

Статья опубликована на с. 13-18

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) является универсальным осложнением хронической болезни почек (ХБП). ВГПТ наиболее широко распространен среди пациентов с терминальной стадией ХБП (тХБП). Частота встречаемости ВГПТ у пациентов с тХБП, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ) (ХБП–5Д), по данным разных авторов, варьирует от 17 до 40 % [3, 5, 6, 8, 10, 11].

Основными последствиями ВГПТ являются нарушения фосфорно–кальциевого обмена, костные нарушения, а также метастатическая кальцификация, в первую очередь — сосудистая. В итоге — снижение качества и продолжительности жизни в связи с развитием кожного зуда, болевого синдрома в костях, патологических переломов костей и прогрессии сердечно–сосудистой патологии [2, 4, 7, 12].

В настоящее время общепризнано, то уровень паратгормона (ПТГ) у пациентов с тХБП должен быть выше, чем в здоровой популяции, находиться на уровне 150–300 пг/мл [7, 8, 9, 12]. Однако единого мнения о целевом показателе уровня ПТГ нет. В наиболее широко цитируемых и применяемых в клинической практике рекомендациях Национального почечного фонда США K/DOQI [9] предлагается исследовать уровень ПТГ у всех пациентов с ХБП стадии 3, 4 и 5, рекомендуемая частота определения в динамике у диализных пациентов — 1 раз в 3 месяца. Насколько необходима с практической точки зрения такая частота определения ПТГ — вопрос открытый и требующий доказательств. Для выработки оптимального протокола ведения пациентов с ВГПТ на фоне тХБП важно оценить динамику функции паращитовидных желез у данных пациентов и факторов, влияющих на прогрессию болезни.

Цель исследования: оценить динамику функции паращитовидных желез у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек, получающих постоянную заместительную почечную терапию, за период наблюдения от 6 до 24 месяцев и выявить факторы, влияющие на прогрессию вторичного гиперпаратиреоза.

Материалы и методы

В исследование были включены 92 пациента (40 мужчин и 52 женщины) в возрасте от 20 до 70 лет (средний возраст — 47,2 ± 11,4 года, 95% доверительный интервал (ДИ) 44,9–49,6) с терминальной стадией ХБП, получающих постоянную заместительную почечную терапию методами гемодиализа (79 человек), перитонеального диализа (13 человек) (табл. 1).

Основной причиной тХПБ был хронический гломерулонефрит — 60 (65,2 %) человек. Среди других причин развития были врожденные аномалии развития мочевых путей (поликистоз почек, гипоплазия почек) — 15 человек (16,3 %); сахарный диабет — 7 человек (7,6 %); артериальная гипертензия — 5 человек (5,4 %); оставшиеся 5,4 % составили хронический пиелонефрит, мочекаменная болезнь, интерстициальный нефрит. Сеансы гемодиализа проводились на аппаратах «искусственная почка» по стандартной методике не менее 12 часов в неделю. Пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе, получали лечение растворами CAPD–2, CAPD–4 или CAPD–3 (в зависимости от уровня гидратации) объемом 2,0 л 4 раза в сутки. Концентрация кальция в диализном растворе составляла 1,75 ммоль/л.

Пациенты были осмотрены и обследованы исходно и через 6–24 месяца динамического наблюдения. Осмотр включал опрос на наличие и выраженность кожного зуда и костных болей, уточнение дозировок и регулярности приема препаратов кальция и витамина D, осмотр на наличие подкожных кальцификатов и признаков кальцифилаксии. В сыворотке крови определяли: паратгормон, остеокальцин (ОК), бета–кросслапс (b–КЛ) — иммунохемилюминесцентным методом на анализаторе Modular лабораторными наборами Roche Diagnostics; кальций (Са), фосфор (Р), щелочную фосфатазу (ЩФ) — на автоматическом биохимическом анализаторе Hitachi 911. Исходно у пациентов также определяли уровень 25(ОН)–витамина D₃ (25(ОН)D₃).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием методов описательной статистики, методов сравнения средних величин для связанных величин, долей признаков, корреляционный анализ, расчет отношения шансов. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Референсные границы нормы, результаты оценки показателей исходно и по окончании периода динамического наблюдения и их сравнительного анализа приведены в табл. 2.

Все включенные в исследование пациенты получили стандартную рекомендацию по соблюдению диеты с ограничением продуктов с высоким содержанием фосфатов, а также при наличии показаний и отсутствии противопоказаний — рекомендацию по приему кальция карбоната в качестве фосфатсвязывающего биндера. При этом многие пациенты принимали препарат кальция карбоната в сочетании с холекальциферолом. Препараты кальция карбоната в течение периода наблюдения принимали 74,4 %, препараты витамина D — 37,8 %.

В ходе сравнения уровня ПТГ, показателей фосфорно–кальциевого обмена и биохимических маркеров метаболизма кости исходно и по окончании периода наблюдения статистически значимые различия выявлены в отношении уровня фосфора, который снизился с 2,34 ± 0,67 ммоль/л до 2,14 ± 0,60 ммоль/л (p < 0,0003). Это является результатом проводимой работы по коррекции фосфорно–кальциевого обмена и указывает на ее недостаточную эффективность. Несмотря на достоверное снижение уровня фосфора, в среднем его значение осталось на уровне значительно выше рекомендуемого 1,78 ммоль/л.

Среди обследованных пациентов исходно гиперфосфатемию имели 80,7 % пациентов, по окончании периода наблюдения — 73,8 % пациентов; гипокальциемию — 10,7 % vs 4,8 %; гиперкальциемию — 65,5 % vs 74,7 %. Эти данные демонстрируют явную тенденцию к нормализации показателей фосфорно–кальциевого обмена и уменьшение доли пациентов с нарушениями. Вместе с тем статистически значимых изменений не произошло, распространенность гиперкальциемии и гиперфосфатемии сохранялась на высоком уровне. Достигнутые результаты свидетельствуют о недостаточности применяемых мер, что в значительной степени обусловлено неудовлетворительной приверженностью пациентов к выполнению врачебных рекомендаций по лечению кальция карбонатом в качестве фосфат–биндера. Почти 3/4 пациентов применяли данный препарат, при этом у 73,8 % гиперфосфатемия персистировала, то есть цель лечения не была достигнута, а у 74,7 % по окончании наблюдения зафиксирована гиперкальциемия, что является противопоказанием для применения кальция карбоната.

В целом по группе статистически значимого изменения уровня ПТГ в течение периода динамического наблюдения выявлено не было. Частота встречаемости нормального уремического уровня ПТГ, ВГПТ и относительного гипопаратиреоза исходно и по окончании периода наблюдения составила 20,7 % vs 21,7 %; 55,4 % vs 57,6 %; 23,9 % vs 20,7 %; различия статистически не значимы. Таким образом, можно констатировать сохранение исходного уровня ПТГ и структуры нарушений функции паращитовидных желез в течение периода наблюдения у рассматриваемой группы диализных пациентов.

Вместе с тем при сравнении уровня ПТГ до и по окончании периода наблюдения у пациентов с исходной гиперкальциемией (n = 55) выявлен статистически значимый рост ПТГ с 525,3 ± 548,4 пг/мл (95% ДИ 377,1–673,5) до 616,2 ± 646,2 пг/мл (95% ДИ 441,6–790,9; р = 0,030). Сравнительный анализ подгрупп пациентов с гиперфосфатемией, гипокальциемией исходно, а также у пациентов в подгруппах с нарушениями фосфорно–кальциевого обмена по окончании периода наблюдения не выявил статистически значимых различий ПТГ исходно и после динамического наблюдения. Фактором, лимитирующим результат сравнения уровня ПТГ в ходе динамического наблюдения у пациентов с гипокальциемией, является небольшая численность данной подгруппы.

Были изучены корреляционные взаимосвязи уровней ПТГ исходно и по окончании периода наблюдения с демографическими данными, а также с показателями фосфорно–кальциевого обмена и биохимическими маркерами костного метаболизма (табл. 3). Уровень ПТГ по окончании периода наблюдения наиболее сильно коррелировал с исходным уровнем ПТГ (r = 0,837). Установлена также отрицательная корреляционная взаимосвязь исходного уровня ПТГ и динамики изменения уровня ПТГ в течение периода наблюдения (r = –0,258).

Выявлена слабая, но статистически значимая корреляционная взаимосвязь уровня ПТГ (исходно и повторно) с возрастом пациентов, возрастом на момент инициации ЗПТ, а также средней степени выраженности — с уровнями биохимических маркеров костного метаболизма.

В целом по группе у 40 пациентов (43,5 %) ПТГ за период наблюдения снизился в среднем на 204,6 ± ± 250,1 пг/мл (95% ДИ 124,6–284,6). У 52 пациентов (56,5 %) ПТГ вырос в среднем на 235,6 ± 274,5 (95% ДИ 230,1–340,4).

Нами выполнено сравнение всех тестируемых показателей, включая демографические данные, в подгруппах пациентов, у которых произошел рост и снижение ПТГ. Установлено, что подгруппы не отличаются по демографическим данным, показателям фосфорно–кальциевого обмена, биохимическим маркерам костного метаболизма. Однако в подгруппе тех, у кого произошло снижение ПТГ, исходно ПТГ был выше: 766,4 ± 634,3 пг/мл vs 400,6 ± 421,4 пг/мл (р = 0,005). Также данная подгруппа отличалась исходно более высокими цифрами ЩФ: 165,7 ± 255,2 Ед/мл vs 109,9 ± 114,6 Ед/мл(р = 0,070) и более низким уровнем фосфора крови по окончании периода наблюдения: 1,98 ± ± 0,46 ммоль/л vs 2,25 ± 0,66 ммоль/л (р = 0,057). В ходе анализа корреляционной взаимосвязи разницы между уровнем ПТГ в конце и в начале периода наблюдения и всех оцененных показателей установлена отрицательная корреляция с уровнем ПТГ (r = –0,258), а также положительная — с исходным уровнем Са (r = 0,228) и уровнем бета–кросслапс по окончании периода наблюдения.

Выполнены парные сравнения у пациентов различных возрастных групп и в подгруппах пациентов с различным стажем диализа. Анализ не выявил статистически значимых различий уровней ПТГ до и после окончания периода наблюдения. Отношение шансов для роста уровня ПТГ в ходе наблюдения у пациентов в возрасте 50 лет и старше по сравнению с теми, кому было менее 50 лет, составило 0,853 (95% ДИ 0,343–2,121).

Для оценки клинических проявлений ВГПТ и ассоциированных минеральных и костных нарушений проанализирована частота предъявления жалоб на кожный зуд и боли в костях, а также наличие подкожных кальцификатов и кальцифилаксии. Исходно кожный зуд беспокоил 60,2 % пациентов, костные боли — 67,0 %. По окончании периода наблюдения —  64,9 и 50,7 % соответственно. У пациентов с кожным зудом уровень ПТГ исходно был достоверно ниже: 460,2 ± 492,1 пг/мл vs 737,4 ± 623,0 пг/мл (р = 0,023), а уровень фосфора крови — выше: 2,47 ± 0,71 ммоль/л vs 2,12 ± 0,55 ммоль/л (р = 0,026). Также достоверны различия прироста уровня ПТГ в течение периода наблюдения: у пациентов с кожным зудом динамика составила +96,9 ± 336,1 пг/мл, а у лиц без жалоб на кожный зуд –45,2 ± 345,8 пг/мл (р = 0,025). Уровень фосфора крови в конце периода наблюдения у лиц с кожным зудом в начале наблюдения также достоверно выше: 2,31 ± 0,59 ммоль/л vs 1,85 ± 0,51 ммоль/л (р = 0,002), в то время как повторно измеренный уровень ПТГ — без статистически значимых различий.

Достоверных различий ПТГ у пациентов с костными болями не зарегистрировано. Подкожные кальцификаты были выявлены у 10,2 % vs 16,0 % и кальцифилаксия — у 3,4 % vs 4,2 % соответственно. При выявленной тенденции к увеличению доли лиц с клиническими проявлениями различия статистически не значимы.

При выполнении парных сравнений уровней ПТГ исходно и через период наблюдения до 6 месяцев, 9, 12 и более 12 месяцев статистически значимых различий не выявлено (табл. 4). При этом у пациентов с периодом наблюдения 6 и 9 месяцев при исходно практически идентичных показателях после окончания периода наблюдения данные практически не изменились. У пациентов с периодом наблюдения 1 год исходно уровни ПТГ были выше, чем в первых двух подгруппах, по окончании наблюдения — без динамики. В подгруппе пациентов с периодом наблюдения более года исходно разброс уровней ПТГ был значительным, по окончании наблюдения в целом произошло статистически незначимое снижение уровня ПТГ, а также уменьшился разброс значений ПТГ.

Таким образом, у пациентов со стабильными показателями фосфорно–кальциевого обмена и маркерами костного метаболизма, получающих стандартную диализную терапию, рекомендации по соблюдению гипофосфатной диеты и приему кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов и физиологические дозы витамина D₃, рекомендуемое NKF–K/DOQI ежеквартальное определение уровня ПТГ является неоправданным, определение ПТГ достаточно делать 1 раз в 6–12 месяцев.

В доступных литературных источниках нами были найдены ряд статей, описывающих результаты оценки динамики функции паращитовидных желез у диализных пациентов после применения различных лечебных стратегий (применение кальцитриола, хирургическое лечение), и лишь одна статья с данными о динамическом наблюдении фосфорно–кальциевого обмена и функции паращитовидных желез у пациентов, не получающих лечения ВГПТ. В данной работе [1] целью было оценить реакцию паращитовидных желез на изменения в крови уровней Са и Р, то есть цель несколько отличалась от нашей. Вместе с тем было показано, что гиперкальциемия супрессирует секрецию ПТГ, а гипокальциемия и гиперфосфатемия — стимулируют. Нами были получены иные данные. У подавляющего большинства наших пациентов с гиперкальциемией одновременно регистрировалась и гиперфосфатемия. Таким образом, в нашем случае риск прогрессирования ВГПТ определялся выраженными сочетанными нарушениями минерального обмена.

Выводы

1. У пациентов с ВГПТ, получающих стандартную заместительную почечную терапию и по показаниям — препараты кальция и витамина D₃, в течение периода наблюдения от 6 до 24 месяцев не произошло статистически значимых изменений уровня ПТГ вне зависимости от длительности периода наблюдения.

2. Применение препаратов кальция и витамина D₃ в случае, когда это не приводит к существенным изменениям (нормализации) показателей фосфорно–кальциевого обмена, не оказывает статистически значимого влияния на уровень ПТГ в ходе динамического наблюдения.

3. Персистенцию высокого уровня ПТГ в ходе динамического наблюдения определяет высокий исходный уровень ПТГ, ЩФ, остеокальцина и бета–кросслапс, а также молодой возраст пациентов.

4. На усугубление ВГПТ наибольшее влияние оказывает персистенция гиперкальциемии и гиперфосфатемии.

5. Наличие кожного зуда ассоциировано с гиперфосфатемией вне зависимости от уровня ПТГ, пациенты с жалобами на кожный зуд имеют достоверно более высокий риск роста ПТГ в ходе динамического наблюдения.

6. У пациентов со стабильными показателями фосфорно–кальциевого обмена на фоне отсутствия коррекции фосфорно–кальциевого обмена или применения диеты в сочетании с препаратами кальция и витамина D₃ для контроля уровня ПТГ достаточно выполнять его определение 1 раз в год, за исключением лиц молодого возраста с высокими исходными уровнями ПТГ, ЩФ, остеокальцина, бета–кросслапс и персистенцией гиперкальциемии и гиперфосфатемии.