Мобильная версия

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 1 (65) 2015

Вплив воглібозу на показники метаболічного контролю у хворих на цукровий діабет 1-го типу

Авторы: Паньків В.І. — Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Нові терапевтичні можливості контролю цукрового діабету (ЦД) виникли з відкриттям інгібіторів альфа-глюкозидази, які уповільнюють всмоктування вуглеводів у тонкому кишечнику. Мета дослідження — встановлення ефекту прийому воглібозу на параметри глікемічного контролю, ліпідного обміну і переносимості у хворих на цукровий діабет 1-го типу. Матеріали і методи. Критерії включення в дослідження: ЦД 1-го типу, вік від 26 до 48 років, рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c) від 8 до 9 %. Під спостереженням перебувало 19 пацієнтів (7 чоловіків і 12 жінок), середній вік 37,2 ± 3,9 року, тривалість ЦД 8,5 ± 1,4 року. Результати. Протягом періоду спостереження (12 тижнів) рівень HbA1c вірогідно зменшився з 9,4 ± 0,6 % до 7,8 ± 0,4 % (р < 0,05). На тлі додаткового прийому воглібозу спостерігалося вірогідне зниження рівня глюкози натще з 10,37 ± 0,36 ммоль/л до 7,39 ± 0,28 ммоль/л (р < 0,01) і постпрандіальної — з 12,29 ± 1,42 ммоль/л до 8,46 ± 0,64 ммоль/л (р < 0,01). При цьому відзначалося вірогідне зниження вмісту загального холестерину (з 5,83 ± 0,11 ммоль/л до 5,38 ± 0,08 ммоль/л, p < 0,05), тригліцеридів (з 1,82 ± 0,03 ммоль/л до 1,46 ± 0,03 ммоль/л, p < 0,05) і холестерину ліпопротеїнів низької щільності (з 3,41 ± 0,05 ммоль/л до 3,37 ± 0,04 ммоль/л). Не спостерігалося вірогідних змін показників холестерину ліпопротеїнів високої щільності. У двох обстежених осіб відзначалися несприятливі явища (метеоризм), що не потребувало відміни препарату. Висновок. Додатковий прийом воглібозу в дозі 0,9 мг/добу на тлі інсулінотерапії сприяє поліпшенню глікемічного контролю і ліпідного метаболізму, зменшенню добової дози екзогенного інсуліну і частоти гіпоглікемічних реакцій у хворих на ЦД 1-го типу.

Новые терапевтические возможности контроля сахарного диабета (СД) появились с открытием ингибиторов альфа-глюкозидазы, замедляющих всасывание углеводов в тонком кишечнике. Цель исследования — определение эффекта приема воглибоза на параметры гликемического контроля, липидного обмена и переносимости у больных сахарным диабетом 1-го типа. Материалы и методы. Критерии включения в исследование: СД 1-го типа, возраст от 26 до 48 лет, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) от 8 до 9 %. Под наблюдением находилось 19 пациентов (7 мужчин и 12 женщин), средний возраст 37,2 ± 3,9 года, длительность СД 8,5 ± 1,4 года. Результаты. В течение периода наблюдения (12 недель) уровень HbA1c достоверно уменьшился с 9,4 ± 0,6 % до 7,8 ± 0,4 % (р < 0,05). На фоне дополнительного приема воглибоза наблюдалось достоверное снижение уровня глюкозы натощак с 10,37 ± 0,36 ммоль/л до 7,39 ± 0,28 ммоль/л (р < 0,01) и постпрандиальной — с 12,29 ± 1,42 ммоль/л до 8,46 ± 0,64 ммоль/л (р < 0,01). При этом отмечалось достоверное снижение содержания общего холестерина (с 5,83 ± 0,11 ммоль/л до 5,38 ± 0,08 ммоль/л, p < 0,05), триглицеридов (с 1,82 ± 0,03 ммоль/л до 1,46 ± 0,03 ммоль/л, p < 0,05) и холестерина липопротеинов низкой плотности (с 3,41± 0,05 ммоль/л до 3,37 ± 0,04 ммоль/л). Не наблюдалось достоверных изменений показателей холестерина липопротеинов высокой плотности. У двух обследованных лиц отмечались неблагоприятные явления (метеоризм), что не требовало отмены препарата. Вывод. Дополнительный прием воглибоза в дозе 0,9 мг/сутки на фоне инсулинотерапии способствует улучшению гликемического контроля и липидного метаболизма, уменьшению суточной дозы экзогенного инсулина и частоты гипогликемических реакций у больных СД 1-го типа.

New therapeutic options to control diabetes mellitus (DM) emerged with the discovery of alpha-glucosidase inhibitors which slow the absorption of carbohydrates in the small intestine. The objective of the study — to investigate the effect of voglibose administration on parameters of glycemic control, lipid metabolism and tolerability in patients with DM type 1. Materials and Methods. Criteria for inclusion in the study: DM type 1, age from 26 to 48 years, the level of glycated hemoglobin (HbA1c) from 8 to 9 %. 19 patients were examined (7 men and 12 women), mean age 37.2 ± 3.9 years, DM duration 8.5 ± 1.4 years. Results. During the follow-up period (12 weeks), the level of HbA1c significantly decreased from 9.4 ± 0.6 % to 7.8 ± 0.4 % (p < 0.05). On the background of additional administration of voglibose, we observed a significant reduction in fasting glucose level from 10.37 ± 0.36 mmol/l to 7.39 ± 0.28 mmol/l (p < 0.01) and postprandial — from 12.29 ± 1.42 mmol/l to 8.46 ± 0.64 mmol/l (p < 0.01). At that, we have noted a significant reduction of total cholesterol (from 5.83 ± 0.11 mmol/l to 5.38 ± 0.08 mmol/l, p < 0.05), triglycerides (from 1.82 ± 0.03 mmol/l to 1.46 ± 0.03 mmol/l, p < 0.05) and low-density lipoprotein cholesterol (from 3.41 ± 0.05 mmol/l to 3.37 ± ± 0.04 mmol/l, p < 0.05). There were no significant changes in high-density lipoprotein cholesterol parameters. In two surveyed persons, we have detected adverse effects (bloating), which did not require discontinuation of therapy. Conclusion. Additional administration of voglibose at a dose of 0.9 mg/day on a background of insulin therapy helps to improve glycemic control and lipid metabolism, to reduce the daily dose of exogenous insulin and hypoglycemic reactions incidence in patients with DM type 1.

Ключевые слова

цукровий діабет 1-го типу, глікемічний контроль, воглібоз.

сахарный диабет 1-го типа, гликемический контроль, воглибоз.

Статья опубликована на с. 33-37

Вступ

Стратегічна мета лікування хворих на цукровий діабет (ЦД) полягає в досягненні цільових значень глікемічного контролю для запобігання розвитку хронічних ускладнень [1]. Незважаючи на складність патогенезу судинних ускладнень ЦД, основна роль у їх ініціації і прогресуванні належить хронічній гіперглікемії або відсутності компенсації ЦД. У даний час неспростовно доведено, що для профілактики пізніх ускладнень ЦД найголовнішим є стійке підтримання рівня глікемії, близького до нормального. Це було вірогідно підтверджено в дослідженні DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), присвяченому вивченню впливу інтенсифікованої інсулінотерапії і належного контролю ЦД на частоту і ступінь тяжкості пізніх ускладнень. Доведено, що жорстка компенсація ЦД дозволяє досягнути вірогідного зниження частоти діабетичних мікросудинних ускладнень (на 41 %) і нейропатії (на 60 %) [2]. Адекватна інсулінотерапія залишається основним фактором лікування всіх хворих на ЦД 1-го типу. Нестабільності показників глікемії, особливо в постпрандіальному періоді, можна запобігти як правильним вибором часу ін’єкції інсуліну перед прийомом їжі, використанням аналогів інсуліну, так і сповільненням всмоктування спожитої їжі. Цього можна досягнути шляхом збагачення їжі натуральними харчовими волокнами або зміною складу харчового раціону зі збільшенням кількості вуглеводів, що повільно всмоктуються [3]. У той же час корекція раціону тісно пов’язана з харчовими звичками споживачів, а також зі смаковими якостями зазначених продуктів. Тому принципово інша можливість зменшення постпрандіальної гіперглікемії полягає у сповільненні перетравлення вуглеводів шляхом інгібування ферменту альфа-глюкозидази у ворсинках тонкого кишечника [4]. Нові терапевтичні можливості управління ЦД виникли з відкриттям інгібіторів альфа-глюкозидази — однієї з груп пероральних цукрознижувальних препаратів. У світі цей клас препаратів (А10BF) представлений акарбозою (А10BF01), міглітолом (А10BF02) і воглібозом (А10BF03). Принцип дії інгібіторів альфа-глюкозидази, зокрема воглібозу, ґрунтується на конкурентному інгібуванні ферментів та уповільненні вивільнення глюкози зі складних вуглеводів, що призводить до зменшення постпрандіальної гіперглікемії [5].

Регулюючи всмоктування глюкози з кишечника, інгібітори альфа-глюкозидази зменшують її добові коливання в плазмі крові. Зазначений механізм дозволяє запобігати надмірному підвищенню постпрандіальної глікемії без стимуляції секреції інсуліну. Це робить воглібоз безпечним препаратом, оскільки він не має системної дії і при його використанні як монотерапії відсутня небезпека розвитку гіпоглікемічних станів.

Показаннями до застосування нового препарату з цієї групи — воглібозу (Воксид) при ЦД 2-го типу є незадовільний глікемічний контроль на фоні дієти і/або фізичних вправ; як монотерапія або у складі комбінованої терапії разом з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами або з інсуліном. Воглібоз можна використовувати в лікуванні ЦД 1-го типу у складі комбінованої терапії разом з інсуліном. Крім того, воглібоз ефективний для профілактики ЦД 2-го типу в осіб із порушенням толерантності до глюкози.

У літературі трапляються лише поодинокі дослідження стосовно використання інгібіторів альфа-глюкозидази (акарбози) у хворих на ЦД 1-го типу [6, 7]. Однак у цих дослідженнях не вказувалося на такі метаболічні ефекти, як ліпідний профіль, зміни маси тіла у хворих на ЦД 1-го типу.

Мета дослідження — вивчення впливу воглібозу (препарат Воксид) на параметри глікемічного контролю, ліпідного профілю, масу тіла y хворих на цукровий діабет 1-го типу, які перебували в стані незадовільної компенсації.

Матеріали та методи

У дослідження були включені 19 пацієнтів (7 чоловіків і 12 жінок) із тривалістю ЦД 1-го типу від 3 до 14 років (у середньому 8,5 ± 1,4 року), віком від 26 до 48 років (у середньому 37,2 ± 3,9 року). Рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c) в обстежених осіб становив від 8 до 11 % (на тлі не менше двох ін’єкцій інсуліну на добу, проведення самоконтролю, дотримання дієтичного і фізичного режимів), індекс маси тіла не перевищував 34,9 кг/м².

Для оцінки концентрації загального холестерину (ЗХС, норма 3,2–5,2 ммоль/л), тригліцеридів (ТГ, норма < 1,7 ммоль/л) у сироватці крові використали набір реагентів HUMAN (Німеччина). Рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ, норма для чоловіків — < 1,1 ммоль/л, для жінок — 1,3 ммоль/л) та холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ, норма до 2,6 ммоль/л) досліджували за допомогою наборів «Холестерин ФС». Вміст ХС ЛПНЩ обчислювали за формулою Фрідвальда: ХС ЛПНЩ (ммоль/л) = ЗХС – (ТГ / 2,2) – ХС ЛПВЩ; індекс атерогенності (норма 4,00 ± 0,26) розраховували за формулою А.Н. Клімова (1984): ІА = (ЗХС – ХС ЛПВЩ) / ХС ЛПВЩ.

Показник HbA1c визначали хроматографічним методом на апараті D-10 фірми BIORAD (США) за допомогою реактиву Hemoglobin Testing System, Dual Program Recorder Pack (Франція).

Критерії виключення з дослідження: підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату; діабетичний кетоацидоз, патологічні стани й захворювання кишечника, що можуть погіршуватися в умовах посиленого газоутворення (запальні захворювання кишечника, ерозивно-виразкові зміни кишечника, повна або часткова кишкова непрохідність тощо); захворювання кишечника, що супроводжуються порушеннями травлення і всмоктування.

На фоні підібраної на момент включення в дослідження дози інсуліну хворим було призначено воглібоз (препарат Воксид) у дозі 0,2 мг тричі на добу, безпосередньо перед кожним прийомом їжі, запиваючи водою. Якщо терапевтичний ефект був недостатнім, дозу препарату на другому або третьому візиті збільшували до 0,3 мг тричі на добу за умови ретельного спостереження за перебігом захворювання (у 14 хворих). Загальна тривалість лікування становила 12 тижнів.

Через кожні 4 тижні після прийому воглібозу хворим проводили визначення глікемії (натще і постпрандіальної). Визначення HbA1c, показників ліпідного обміну (ЗХС, ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ, ТГ) проводилося до і через 12 тижнів після додаткового призначення воглібозу.

Статистичний аналіз проведений із використанням версії програмного забезпечення SPSS 11.5. Дані наведені як середні ± SD. Парний T-тест використаний для порівняння кількісних змінних величин (глікемія натще, ЗХС, ТГ, ХС ЛПВЩ, маса тіла до і після лікування воглібозом). Коефіцієнт кореляції Пірсона використаний для визначення кореляції між параметрами до і після лікування. Вірогідність результатів розглядалася при рівні 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення

Загалом усі 19 пацієнтів завершили дослідження. Перед призначенням воглібозу рівень HbA1c становив у середньому 9,4 ± 0,6 %. Через 12 тижнів лікування воглібозом середній рівень вірогідно зменшився до 7,8 ± 0,4 % (p < 0,05). Встановлена вірогідна негативна кореляція між показником HbA1c до лікування і відсотком зниження HbA1c після лікування воглібозом (r = –0,54, p < 0,05). Нами спостерігався більший ефект від призначення воглібозу в пацієнтів із вищим рівнем HbA1c на момент включення в дослідження. При цьому вірогідне зниження глікемії відзначалося як у чоловіків, так і в жінок.

Після лікування з додаванням воглібозу рівень глікемії натще і постпрандіальної знизився на 40,3 % (p < 0,01) і 45,3 % (p < 0,01) відповідно. Динаміка показників метаболічного контролю у хворих на ЦД 1-го типу в процесі лікування воглібозом наведена в табл. 1. Добова доза інсуліну у процесі лікування була зменшена на 15 % у трьох пацієнтів. Опитування пацієнтів після завершення дослідження підтвердило зменшення частоти гіпоглікемічних реакцій у середньому на 20–25 %.

У всіх обстежених хворих відзначалося вірогідне зниження вмісту ЗХС (з 5,83 ± 0,11 ммоль/л до 5,38 ± 0,08 ммоль/л) і ТГ (з 1,82 ± 0,03 ммоль/л до 1,46 ± 0,03 ммоль/л), а також ХС ЛПНЩ (з 3,41 ± 0,05 ммоль/л до 3,37 ± 0,04 ммоль/л). При цьому не спостерігалося вірогідних змін показників ХС ЛПВЩ.

Побічні реакції були зареєстровані у 2 (10,5 %) пацієнтів під час призначення воглібозу у вигляді метеоризму. Ці явища були помірними і тимчасовими. Всі пацієнти продовжували лікування воглібозом. Виражені глікемічні реакції, які би потребували сторонньої допомоги або госпіталізації, не зареєстровані впродовж періоду дослідження.

У проведеному дослідженні нами встановлено вірогідне зменшення (на 1,6 %) рівня HbA1c через 12 тижнів лікування із включенням воглібозу у хворих на незадовільно компенсований ЦД 1-го типу. При цьому більш виражений ефект спостерігався у хворих із початково вищим рівнем HbA1c.

Отримані нами результати свідчать про позитивний вплив додаткового призначення воглібозу на показники як глікемічого контролю, так і ліпідного спектра крові.

Міжнародні клінічні рекомендації з лікування ЦД 1-го типу підкреслюють провідне значення досягнення цільових показників глікемічного контролю [8]. Однак у реальній клінічній практиці непросто підтримувати стан компенсації вуглеводного обміну, особливо це стосується рівня постпрандіальної глікемії [9]. Тому додаткове призначення в комплексному лікуванні ЦД 1-го типу інгібіторів альфа-глюкозидази дає можливість більш ретельно контролювати і зменшити приріст показників глікемії після прийому їжі.

Отримане нами зменшення показника HbA1c на тлі додаткового призначення воглібозу можна порівняти з результатами проведених раніше досліджень із використанням акарбози [10, 11]. Так, у повідомленні P. Hollander i співавт. вказується на зниження показника HbA1c у групі прийому акарбози лише на 0,48 % при значному збільшенні частоти побічних явищ [10]. У нашому досліджені лише у двох обстежених осіб відзначалися несприятливі явища (метеоризм), що не потребувало відміни препарату.

В огляді літератури C.A. Jefferies і співавт. [12] указують на позитивний вплив препаратів із групи інгібіторів альфа-глюкозидази як доповнення до інсулінотерапії у дітей і підлітків із ЦД 1-го типу. За даними окремих короткочасних досліджень, це дозволяє зменшити показник HbA1c на 0,5–1,0 %, а також дозу екзогенного інсуліну.

Нами встановлено вірогідне зниження рівня як глікемії натще (з 10,37 ± 0,36 ммоль/л до 7,39 ± 0,28 ммоль/л), так і постпрандіальної (з 12,29 ± 1,42 ммоль/л до 8,46 ± 0,46 ммоль/л) на тлі додаткового прийому воглібозу у хворих на ЦД 1-го типу. У той же час в інших дослідженнях із використанням акарбози [10, 11] також спостерігалося вірогідне зниження HbA1c і постпрандіальної глікемії, однак не було досягнуто вірогідного зниження глікемії натще.

Важливим результатом проведеного дослідження є встановлення позитивного впливу додаткового включення воглібозу на показники ліпідного обміну. Це проявилося у вірогідному зниженні вмісту ЗХС (з 5,83 ± 0,11 ммоль/л до 5,38 ± 0,08 ммоль/л), ТГ (з 1,82 ± 0,03 ммоль/л до 1,46 ± 0,03 ммоль/л), а також ХС ЛПНЩ (з 3,41 ± 0,05 ммоль/л до 3,37 ± 0,04 ммоль/л). В інших дослідженнях [13] на тлі додаткового призначення акарбози спостерігалося вірогідне зниження рівня ТГ, але істотних змін вмісту ЗХС не було. J.P. Sels і співавт. [14] взагалі не встановили вірогідного впливу призначення акарбози на показники ліпідного метаболізму.

Нами підтверджено отримані в попередніх дослідженнях дані про те, що більш виражений ефект після призначення інгібіторів альфа-глюкозидази спостерігається у хворих з початково вищими показниками HbA1c [11].

Слід підкреслити незначну частоту побічних ефектів на тлі додаткового призначення воглібозу у проведеному нами дослідженні. У той же час інші автори повідомляли, що майже 20 % хворих вибули з дослідження після прийому акарбози [14].

Висновок

Додатковий прийом воглібозу у дозі 0,9 мг/добу на тлі інсулінотерапії сприяє поліпшенню глікемічного контролю і ліпідного метаболізму, зменшенню добової дози екзогенного інсуліну і частоти гіпоглікемічних реакцій у хворих на ЦД 1-го типу.

Встановлено вірогідне зменшення (на 1,6 %) рівня HbA1c через 12 тижнів лікування із включенням воглібозу у хворих на незадовільно компенсований ЦД 1-го типу. При цьому більш виражений ефект спостерігався у хворих із початково вищим рівнем HbA1c.

Після лікування з додаванням воглібозу рівень глікемії натще і постпрандіальної знизився на 40,3 % (p < 0,01) і 45,3 % (p < 0,01) відповідно.

Рекомендується додаткове призначення воглібозу в комплексному лікуванні ЦД 1-го типу.

Список литературы

1. Полторак В.В., Горшунська М.Ю., Красова Н.С. Адипонектин та цукровий діабет 2-го типу (патогенетичні аспекти як підґрунтя для оптимізації антидіабетичної фармакотерапії) [Текст] / В.В. Полторак // Международный эндокринологический журнал. — 2014. — № 5 (61). — С. 95–104.

2. Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. The Diabetes Control and Complications Trial / Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group // N. Engl. J. Med. — 2000. — 342(6). — 381–9.

3. Silva F.M. Fiber intake and glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review with meta-analysis of randomized controlled trials / F.M. Silva, C.K. Kramer, J.C. de Almeida et al. // Nutr. Rev. — 2013. — Vol. 71, № 12. — P. 790–801. doi: 10.1111/nure.12076. Epub 2013 Nov 1.

4. Kumar R.V., Sinha V.R. Newer insights into the drug delivery approaches of α-glucosidase inhibitors. // Expert. Opin. Drug. Deliv. — 2012. — Vol. 9(4). — P. 403–416.

5. Chen X., Zheng Y., Shen Y. Voglibose (Basen, AO-128), one of the most important alpha-glucosidase inhibitors // Curr. Med. Chem. — 2006. — 13(1). — 109–16.

6. Dimitriadis G., Karaiskos C., Raptis S. Effects of prolonged (6 months) alpha-glucosidase inhibition on blood glucose control and insulin requirements in patients with insulin-dependent diabetes mellitus // Horm. Metab. Res. — 1986. — 18. — 253–5.

7. Spengler M., Schmitz H., Landen H. Evaluation of the efficacy and tolerability of acarbose in patients with diabetes mellitus: a postmarketing surveillance study // Clin. Drug. Investig. — 2005. — 25. — 651–9.

8. American Diabetes Association Standards of medical care in diabetes 2015 // The Journal of Clinical and Applied Research and Education. — 2015. — Vol. 38, Suppl. 1. — P. 1–94.

9. Thurston M.M., Galdo J.A., Bourg C.A. Clinical considerations for insulin pharmacotherapy in ambulatory care: review of primary literature and an evidence-based approach for treatment // Clinical Diabetes. — 2015. — Vol. 33. — P. 20–27.

10. Hollander P., Pi-Sunyer X., Coniff R.F. Acarbose in the treatment of type I diabetes // Diabetes Care. — 1997. — 20. — 248–53.

11. Spengler M., Schmitz H., Landen H. Evaluation of the efficacy and tolerability of acarbose in patients with diabetes mellitus: a postmarketing surveillance study // Clin. Drug. Investig. — 2005. — 25. — 651–9.

12. Jefferies C.A., Hamilton J., Daneman D. Potential adjunctive therapies in adolescents with type 1 diabetes mellitus // Treat. Endocrinol. — 2004. — 3. — 337–43.

13. Marena S., Tagliaferro V., Cavallero G. et al. Double-blind crossover study of acarbose in type 1 diabetic patients // Diabet. Med. — 1991. — 8. — 674–8.

14. Sels J.P., Verdonk H.E., Wolffenbuttel B.H. Effects of acarbose (Glucobay) in persons with type 1 diabetes: a multicentre study // Diabetes Res. Clin. Pract. — 1998. — 41. — 139–45.