Международный эндокринологический журнал 1 (65) 2015

Статья опубликована на с. 65-68

Актуальность проблемы лечения мультирезистентного туберкулеза определяется увеличением в последние 10–15 лет частоты лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к изониазиду и рифампицину, а также к другим, нередко ко многим, противотуберкулезным препаратам [2]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в период между 2010 и 2015 гг. выявлено более 2 миллионов новых случаев мультирезистентного туберкулеза (устойчивого к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам: изониазиду и рифампицину) [1]. Излечение таких пациентов возможно в 60–70 % случаев, а пациентов с расширенной лекарственной резистентностью (устойчивость к изониазиду и рифампицину, а также хотя бы к одному инъекционному противотуберкулезному препарату и фторхинолонам) — лишь в 20–30 % случаев [11]. В этой ситуации особенно важна способность организма сформировать адекватный иммунный ответ на туберкулезную инфекцию. Системное воздействие щитовидной железы (ЩЖ) на все звенья противотуберкулезного иммунитета и способность тиреоидного статуса влиять на течение и исход туберкулеза хорошо известны [7]. Однако ЩЖ способна нормально функционировать только в условиях ее нормального снабжения селеном, который необходим для йодирования тиреоидных гормонов [3]. Исходы химиотерапии мультирезистентного туберкулеза в зависимости от функционального состояния ЩЖ и степени селенодефицита ранее не изучались.

Целью нашего исследования было сравнительное изучение исходов при химиотерапии лекарственно-резистентного туберкулеза у лиц с тиреопатиями в условиях селенодефицита, характерного для жителей Украины в целом и для больных туберкулезом в частности [6], и при заместительной терапии, при которой восстанавливается нормальный уровень селена.

Материалы и методы

Клинические наблюдения проведены в Харьковском областном противотуберкулезном диспансере в течение 2010–2014 гг. Исследование осуществлено в рамках плановой темы «Изучение механизмов и определение маркеров благоприятного и неблагоприятного течения туберкулеза» (номер госрегистрации 0113U002283) в соответствии с международными стандартными этическими нормами и оформлено с использованием соответствующих протоколов и получением информированного согласия всех больных, включенных в него. В контролируемом исследовании приняли участие 60 пациентов с химиорезистентным туберкулезом, из них 58 больных с мультирезистентностью микобактерий туберкулеза и 2 пациента с расширенной лекарственной резистентностью.

Отбор больных осуществляли с использованием метода случайной выборки. При проведении сплошного исследования ЩЖ у 60 из 100 пациентов с химиорезистентным туберкулезом с помощью диагностического ультразвукового аппарата SSF-240A производства Toshiba Medical Systems была установлена патология структуры и/или объема ЩЖ, после чего скрининг был приостановлен. Из 60 больных у 5 (8,33 %) выявлена гипоплазия ЩЖ; у 16 (26,67 %) — гиперплазия I степени; у одного — узловой зоб; у 2 (3,33 %) — зобная трансформация ЩЖ (в обоих случаях смешанная форма); у остальных 36 (60 %) — признаки диффузной патологии в виде зернистости (мозаичности) структуры, содержащей участки нормальной, повышенной и пониженной эхогенности. Таким образом, среди выявленной эхопатологии у пациентов с химиорезистентным туберкулезом превалировали диффузные изменения по типу аутоиммунного тиреоидита.

Уровни показателей функции ЩЖ, таких как свободный тироксин (Т₄), тиреотропный гормон гипофиза (ТТГ), антитела к тиреоглобулину (ТГ) и тиреопероксидазе (ТПО), измерялись до начала противотуберкулезной химиотерапии, а также в конце фазы интенсивной терапии, которая в среднем продолжалась около 8 месяцев. Для этого использовался иммуноферментативный метод с применением наборов производства ЗАО «Алкор Био» (Санкт-Петербург, РФ) «ТироидИФА-свободный Т₄», «ТироидИФА-ТТГ-1», «ТироидИФА-атТГ-1» и «ТироидИФА-атТПО» соответственно и спектрофотометр Tecan Sunrise (Австрия). Селен в сыворотке крови определялся при атомно-абсорбционной спектрометрии с электротермической атомизацией и коррекцией неселективного поглощения в лаборатории «Синэво» (Германия).

Больные химиорезистентным туберкулезом с тиреопатиями были разделены на две группы по 30 человек с примерно эквивалентным средним возрастом (около 36 лет), гендерным составом (с превалированием (до 60 %) мужчин) и процентным соотношением вариантов выявленных изменений ЩЖ. В лечебный комплекс у пациентов группы наблюдения помимо стандартной химиотерапии (СХТ) 6 противотуберкулезными препаратами был введен селенит натрия (СН) в виде препарата Цефасель (Cefak, Германия), который назначался в суточной дозе 100 мкг в течение двух первых месяцев лечения. Пациенты группы сравнения получали только стандартную химиотерапию.

Статистическая обработка полученных данных проведена и с использованием метода вариационной статистики при помощи стандартизованного пакета расчетов Microsoft Excel XP. Вероятность расхождения средних величин определялась по t-критерию Стьюдента. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез считали равным 0,05.

Результаты и их обсуждение

В результате исследования в обеих группах больных химиорезистентным туберкулезом с тиреопатиями в среднем установлены низконормальные уровни свободного Т₄ и высоконормальные уровни ТТГ гипофиза (табл. 1). Не установлено значительных колебаний уровней антител как к ТГ, так и к ТПО.

Полученные данные указывают на тенденцию к снижению тиреоидной функции у больных химиорезистентным туберкулезом с патологической эхоструктурой ЩЖ. Подобные результаты были получены нами ранее в различных группах больных туберкулезом [5]. Изменения — структурные или объема ЩЖ — являются начальными проявлениями изменения ее функциональных резервов, чаще всего в сторону гипотиреоза [9]. Ослабление функциональной активности ЩЖ подтверждается не только снижением уровня свободного Т₄, но и усилением секреции ТТГ вследствие обратной отрицательной связи в системе ЩЖ — ТТГ гипофиза.

В результате исследования также установлено, что среднее содержание селена в свободном кровотоке у больных химиорезистентным туберкулезом с тиреопатиями снижено как в группе наблюдения — 56,66 ± 6,89 мкг/л, так и в группе сравнения — 57,00 ± 7,16 мкг/л по сравнению с нормой (74,0–139,0 мкг/л).

В процессе химиотерапии по мере исчезновения интоксикации и восстановления обменных процессов уровень селена в свободном кровотоке повышался. Более значительное увеличение содержания селена отмечалось в группе наблюдения при сравнении с контрольной группой (соответственно 107,00 ± 12,57 мкг/л и 76,50 ± 11,54 мкг/л). У больных, получавших Цефасель, отмечалось усиление функции ЩЖ, о чем можно судить по повышению уровня свободного Т₄. В то же время в группе сравнения средний уровень свободного Т₄ достоверно снижался, а ТТГ — достоверно повышался к концу фазы интенсивной терапии. Полученные результаты свидетельствуют о негативном влиянии противотуберкулезных препаратов второго ряда (этионамид, протионамид, парааминосалициловая кислота и др.) на тиреоидную функцию, что наблюдалось и в других исследованиях [4]. Данный факт обусловливает необходимость своевременного скрининга функции ЩЖ в процессе лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза. Поскольку наиболее достоверно сдвиги в тиреоидном гомеостазе отражает изменение уровня ТТГ, для скрининга функции ЩЖ следует использовать именно этот критерий ее оценки [10].

При анализе результатов химиотерапии в конце ее интенсивной фазы отмечено, что в группе больных, получавших Цефасель, в более ранние сроки (на 7 дней раньше) исчезали симптомы интоксикации. В группе сравнения наблюдалась более вялая динамика прекращения бактериовыделения и заживления деструкций к концу интенсивной фазы химиотерапии. В группе наблюдения частота прекращения бактериовыделения (60 %) была выше, чем в группе сравнения (52 %) (табл. 2).

В группе больных, получавших селенит натрия, наблюдалось более значительное рассасывание инфильтративных и очаговых изменений (74 %) при сравнении с контрольной группой (63 %) в течение фазы интенсивной химиотерапии. Кроме того, к концу фазы интенсивной химиотерапии заживление деструкций наблюдалось у большего количества пациентов в группе наблюдения (33,33 %) в сопоставлении с группой сравнения (23,33 %). Средние сроки заживления каверн в группе больных, получавших селенит натрия, были меньше (6,12 ± 0,98 мес.), чем в контрольной (7,54 ± 1,07 мес.) (табл. 3).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что при назначении селенита натрия больным туберкулезом легких в сочетании с тиреопатиями нормализуется содержание селена в свободном кровотоке, что предупреждает подавление функции ЩЖ противотуберкулезными препаратами. При нормализации функции ЩЖ восстанавливается ее способность стимулировать иммунный ответ организма на туберкулезную инфекцию [8] и улучшаются исходы химиотерапии туберкулеза.

Таким образом, своевременное определение уровня селена у больных химиорезистентным туберкулезом с тиреопатиями и его коррекция селенитом натрия повышают эффективность противотуберкулезной химиотерапии у больных лекарственно-резистентным туберкулезом.

Выводы

1. При химиорезистентном туберкулезе в сочетании с тиреопатиями наблюдается дефицит селена в свободном кровотоке.

2. У больных химиорезистентным туберкулезом отмечается снижение функции щитовидной железы, нарастающее после 8 месяцев приема химиопрепаратов.

3. При включении селенита натрия в комплексную терапию больных туберкулезом восстанавливаются нормальный уровень селена в крови и функциональная активность щитовидной железы и повышается эффективность противотуберкулезной химиотерапии.

4. Результаты исследования позволяют рекомендовать включение препарата Цефасель как препарата сопровождения в комплексную терапию больных химиорезистентным туберкулезом с тиреопатиями.