Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 1 (17) 2015

Статья опубликована на с. 5-20

М’язово-скелетний біль є загальним, інвалідизуючим, погано контрольованим симптомом, особливо в людей літнього віку. Сучасне лікування й розробка його нових ефективних методів обмежені недостатнім розумінням усіх механізмів. У той час, як попередні дослідження були зосереджені на запальному механізмі, з’явилися дані, що припускають наявність нейропатичних ознак болю в деяких пацієнтів із больовим синдром опорно-рухового апарату, зокрема болем при остеоартрозі (ОА), ревматоїдному артриті (РА), болі в нижній частині спини (БНС) [27, 42].

Нейропатичний компонент болю при остеоартрозі

Остеоартроз — хронічне прогресуюче дегенеративне захворювання, що характеризується деградацією суглобового хряща з подальшими змінами в субхондральній кістковій тканині й розвитком крайових остеофітів, що призводить до втрати хряща та супутнього ураження інших компонентів суглоба (синовіальної оболонки, зв’язок) [10, 11]. У західних країнах рентгенологічні ознаки ОА трапляються в більшості осіб віком понад 65 років і приблизно у 80 % пацієнтів віком понад 75 років. Близько 11 % осіб віком понад 60 років мають симптоматичний ОА колінних суглобів [11]. Пацієнти з ОА страждають від хронічного болю, що веде до втрати працездатності та соціальних витрат. Незважаючи на значний вплив болю на якість життя в пацієнтів з ОА, його причини залишаються маловідомими. Причини суглобового болю поділяють на зовнішньо- та внутрішньосуглобові. До зовнішньосуглобових причин зараховують зниження венозного відтоку з подальшим застоєм у субхондральній кістці, спазм м’язів, запалення періартикулярних тканин. До внутрішньосуглобових причин — підвищення внутрішньосуглобового тиску, спричиненого суглобовим випотом, наднавантаження на субхондральну кістку, мікропереломи трабекул, розрив внутрішньосуглобових зв’язок, розтягнення суглобової капсули, зв’язок, синовіїт. Хронічний біль при ОА є комплексом сенсорних, афективних і когнітивних процесів, що включають значну кількість патологічних механізмів як на периферичному (суглоби), так і на центральному (спінальному й супраспінальному) рівнях нервової системи [29]. Автори припускають, що обидва механізми — периферичний та центральний обумовлюють формування хронічного болю. Периферичні механізми важливіші на ранніх стадіях, центральні домінують на більш пізніх. ОА-асоційований біль пов’язаний із локальним пошкодженням тканин і супутнім запаленням та є результатом стимуляції ноцицепторів [17, 35, 52]. Ноцицептивні подразники сприймаються С-волокнами, що містяться в усіх структурах суглоба, за винятком суглобового хряща [17]. Однак останні дані свідчать, що біль у хворих з ОА може включати як ноцицептивні, так і нейропатичні механізми [35, 60]. Нейропатичний біль є результатом пошкодження нервів чи дисфункції соматосенсорної системи [26, 52, 68]. Оскільки субхондральна кістка іннервується, її патологія може бути причиною нейропатичного болю після деструкції хондральної структури на пізній стадії ОА [52]. Джерелом нейропатичного болю можуть бути нервові волокна, ріст яких активується після пошкодження структур суглоба. У місці репарації спостерігають виділення сенсорними нервами алгогенних речовин, таких як субстанція Р та кальцитонін-ген-споріднений пептид, що призводить до нейрогенного запалення. Ці пептид-вмісні нерви можуть також прискорити прогресування захворювання шляхом локалізованих нейрогенних запальних механізмів [37]. Крім цього, морфологічні дані при ОА вказують на активацію процесів ангіо- та нейрогенезу в суглобовому хрящі, який у нормі не васкуляризований і позбавлений іннервації [43]. Наявність запалення гістологічно характеризується макрофагальною інфільтрацією, унаслідок чого збільшується кількість проангіогенних факторів (простагландини, цитокіни, нейропептиди, фактори росту судин VEGF і нервів NCF, CGRP), що активують ендотеліальну проліферацію, ріст судин і сенсорних нервів. Надалі збільшується активність остеокластів, що призводить до формування каналів, які простягаються від субхондральної кістки до суглобового хряща. Формування каналів призводить до фіброваскулярного заміщення та інфільтрації запальних клітин у субхондральні простори. Кровоносні судини займають остеохондральні канали й супроводжуються чутливими та симпатичними нервами [37, 43].

Причинами нейропатичного болю при ОА є розвиток центральної сенситизації, що виникає внаслідок хронічної стимуляції ноцицепторів із наступною модифікацією центральних біль-трансформуючих нейронів [16, 35]. Гіперзбудливість центральної нервової системи (ЦНС) відіграє важливу роль у розвитку хронічного болю в пацієнтів з ОА [42]. Спостерігається порушення фізіології сенсорних шляхів, таких як центральна сенситизація (зниження порогу больової чутливості для ноцицептивних і неноцицептивних подразників), підвищена збудливість, спонтанна нейрональна активність, що пов’язана зі специфічними клітинними й молекулярниим змінами соматосенсорної системи (рис. 1) [29].

У дослідженні M. Thacur, W. Rahman створено модель ОА у щурів шляхом введення внутрішньосуглобово монойодацетату натрію, що є інгібітором метаболізму хондроцитів. Преципітуючись на хрящову тканину, монойодацетат натрію викликає потовщення синовії, формування остеофітів та дегенерацію суглобового хряща. Результати оцінювали на 14-й день після введення. Рання запальна фаза моделі характеризувалася набряком, клітинною інфільтрацією пателярної жирової тканини й виникала на 7-й день. Паралельно з дегенеративними змінами в колінному суглобі больовий фенотип швидко розвивався в іпсилатеральній передній кінцівці, характеризуючи наявність центральної сенситизації. У дозі 2 мг монойодацетат натрію викликав експресію клітинного фактора АТF-3 (маркера нервового пошкодження) у нейронах задніх рогів спинного мозку на рівні L₄–L₅, редукцію інтраепідермальних нервових волокон, іпсилатеральний мікрогліоз спинного мозку, що є показником значного нейронального пошкодження [61].

Центральна сенситизація при ОА може бути присутньою з клінічними ознаками, які притаманні нейропатичному болю [35]. Функціональне МРТ-дослідження виявило кілька ділянок головного мозку, що беруть участь у формуванні больового відчуття при ОА.

Нейропатичний компонент (НК) часто залишається нерозпізнаним у пацієнтів з ОА у зв’язку з відсутністю золотого стандарту діагностики [60]. Одним із діагностичних критеріїв нейропатичного болю є відповідність його певній нейроанатомічній ділянці. Нейропатичні больові синдроми, що пов’язані з чутливими шкірними нервами, де ділянки іннервації шкіри чітко визначені, легко оцінюються наявністю позитивних та негативних симптомів. Однак при пошкодженні периферичних нервів, що іннервують глибокі соматичні тканини, клінічна оцінка відповідних ділянок іннервації практично неможлива. Дослідження керується опитувальниками нейропатичного болю і дозволяє виявити пацієнтів з ОА колінного суглоба з характерними ознаками нейропатичного болю. Багато пацієнтів з ОА описували біль у ділянці тіла та шкіри, що не відповідали території іннервації периферичних нервів або нервових корінців. Біль, що виникає внаслідок ОА колінних суглобів, часто може іррадіювати в сідниці і вниз уздовж гомілки. При первинному ОА кульшового суглоба біль зазвичай іррадіює в колінний суглоб, стегно або сідниці. При ОА колінного суглоба біль зазвичай локалізується навколо суглоба та у верхній частині гомілки. У зоні відбитого болю також характерна механічна гіпералгезія й алодинія (рис. 2) [62].

У пацієнтів з ОА колінного суглоба поширеною була втрата вібраційної чутливості. Ця ознака корелювала з рентгенологічними даними, але не з інтенсивністю болю. У 20–33 % пацієнтів з ОА виявлена тактильна й температурна гіпестезія, механічна алодинія [62].

J. Hochman зі співавт. продемонстрували групу пацієнтів з ОА колінних суглобів з імовірним нейропатичним болем. Це дослідження виявило, що у 34 % пацієнтів зустрічались дескриптори нейропатичного болю. Найчастіше траплялись такі дескриптори: іррадіюючий біль у 59,2 %, біль, схожий на удар електричним струмом, — у 50,4 %, гіперчутливість до тиску — у 34,9 %, пекучий біль — у 33,3 % хворих. У пацієнтів із хронічним, симптомним ОА колінних суглобів можуть з’являтися нейропатичні механізми виникнення болю [35]. Виявлення ноцицептивних і нейропатичних дескрипторів у деяких хворих припускає змішаний механізм ОА-асоційованого болю. Це пояснюється тим, що тривала ноцицептивна аферентація призводить до центральної сенситизації й появи ознак, характерних для нейропатичного болю. Незрозумілим вважається взаємозв’язок між виникненням нейропатичного болю та віком пацієнтів. Пацієнти з позитивними дескрипторами нейропатичного болю були молодшими порівняно з пацієнтами без ознак нейропатичного болю. Існує припущення, що літній вік пов’язаний із більшою ймовірністю виникнення нейропатичного болю унаслідок більшої тривалості захворювання й пролонгованої активації ноцицептивної системи. Як альтернатива старіння може бути пов’язаним із десенситизацією центральної нервової системи й, отже, меншою ймовірністю розвитку центральної сенситизації та нейропатичного болю. Досі жодна теорія, опублікована в літературі, вірогідно не підтверджувала, що літній вік сприяє розвитку нейропатичного болю. Подальші дослідження є виправданими для розуміння ролі віку в розвитку нейропатичного болю серед пацієнтів із хронічним болем. Дескриптори нейропатичного болю частіше зустрічалися при ОА у хворих зі значною інтенсивністю болю та тривалим перебігом остеоартрозу (табл. 1).

За даними A. Soni та співавт., які для діагностики нейропатичного компонента болю в пацієнтів із суглобовим больовим синдромом використовували опитувальник painDETECT та кількісне сенсорне тестування (QST), у 20,2 % пацієнтів виявили біль від легкого тиску, раптовий пароксизмальний біль, як при ударі електричним струмом, — у 16,1 %, іррадіюючий біль — у 13,7 %, пекучий біль — у 13,2 % обстежених. При проведенні кореляційного аналізу між QST і даними painDETECT доведено, що поріг больової чутливості до теплових та механічних подразників вірогідно пов’язаний із можливим і ймовірним нейропатичним болем за результатами опитування за painDETECT [60].

Seiji Ohtori з колегами за допомогою painDETECT досліджували наявність нейропатичного компонента болю в пацієнтів з ОА колінних суглобів. Серед 92 досліджуваних пацієнтів у 5,4 % виявили ймовірний нейропатичний біль, у 15,2 % — можливий нейропатичний біль. Частіше дескриптори виявляли в пацієнтів із пізніми стадіями ОА за Kellgren-Lawrence. У дослідженні порівнювали також ефективність лікування болю в пацієнтів з ОА. 3 групи пацієнтів отримували лікування мелоксикамом, прегабаліном, мелоксикамом і прегабаліном протягом 4 тижнів відповідно. Результати досліджень виявили вірогідне зниження болю й скутості за шкалою WOMAC у групі пацієнтів, які приймали мелоксикам і прегабалін, порівняно з іншими 2 групами [52, 53].

У клінічних проявах ОА домінує суглобовий біль при рухах, а також у стані спокою. Біль при ОА є комплексом, що включає ноцицептивні і нейропатичні механізми, які виникають унаслідок патофізіологічних процесів у суглобах, патологічної збудливості на периферичному рівні, структурних змін центральних структур. Ідентифікація ознак нейропатичного болю у хворих з ОА може внести зміни в стратегію лікування та використовувати терапію, націлену на нейропатичний біль [35]. В умовах відсутності золотого стандарту діагностики нейропатичного болю тільки комбінація клінічного обстеження, скринінгових шкал та QST є важливою для виявлення нейропатичного компонента болю при ОА.

Нейропатичний компонент болю при ревматоїдному артриті

Ревматоїдний артрит — системне автоімунне захворювання, для якого характерним є ураження суглобів. Пригнічення прозапальних механізмів хворобомодифікуючими засобами, такими як метотрексат і біологічна терапія, у тому числі й інгібіторами ФНП-aльфа, часто призводить до зменшення активності захворювання й запобігання інвалідизації. Однак, незважаючи на епоху поширення базисної терапії, залишаються групи пацієнтів, які продовжують відчувати біль. Все більш гострою проблемою в лікуванні РА є оптимізація ремісії захворювання та лікування пацієнтів, які повідомляють про постійний біль, незважаючи на використання дорогих базисних препаратів. Можливим поясненням цього є те, що для пацієнтів з РА характерною є підвищена больова чутливість у дебюті захворювання. Можливо, пацієнти з РА мають кілька компонентів болю, у тому числі й нейропатичний [15].

Велике значення має розвиток периферичних нейропатій, що зустрічаються не тільки в пацієнтів з РА, але й при багатьох системних захворюваннях. Периферичні нейропатії виникають у 10 % хворих із РА. Найчастіше це наслідок компресії (тунельні синдроми) або васкуліту (дистальна моторна/сенсорна полінейропатія верхніх і нижніх кінцівок, мононейропатії, демієлінізуюча полінейропатія) [24, 66].

Хоча ревматоїдний артрит завжди вважався типовим прикладом ноцицептивного болю, вираженість симптомів не завжди відповідала ступеню активності захворювання, і симптоматичний біль міг виникати спонтанно чи бути постійним у фазі ремісії. Біль може виникати спонтанно або бути спровокованим незначними фізіологічними рухами в суглобі з дозованим фізичним навантаженням. Біль та підвищена чутливість не тільки представлені в уражених суглобах, але й у навколишніх непошкоджених тканинах. Синдром відбитого болю також може бути наявним. Вираженість болю не обов’язково корелює з тяжкістю захворювання, і симптоми можуть зберігатися поза загостреннями [45]. Ці дані свідчать про те, що посилена передача ноцицептивної інформації й виникнення гіпералгезії, алодинії відбитого болю розвиваються як типовий прояв сенситизації. Внаслідок клінічного стану, такого як запалення, нервова система не просто реагує як на пошкоджуючі подразники, а піддається змінам, що модифікують нейрональну обробку ноцицептивних подразників — функціональну нейропластичність. Тривала ноцицептивна імпульсація при РА може призводити до виникнення периферичної й центральної сенситизації, а також підвищення активності автономної нервової системи. У пацієнтів із РА поріг больової чутливості знижений не тільки в ділянці пошкоджених суглобів, але й у незмінених тканинах. Цей висновок відтворений у різних дослідженнях із використанням інструментів оцінки (альгометрія, волокна von Frey, термічні подразники). У дослідженнях, що використовували альгометрію з тиском у позасуглобових ділянках, а також у місцях запалення, спостерігалась гіпералгезія до тиску. За допомого волокон von Frey і термічних подразників відмічалась механічна алодинія й термічна гіпералгезія відповідно. Пацієнти з невеликою тривалістю захворювання вказували на підвищену больову чутливість у відповідь на тиск над ділянкою ушкоджених суглобів, тоді як у хворих із тривалим перебігом РА спостерігалась підвищена чутливість на холодові подразники й знижена чутливість на легкий дотик у ділянці над ураженими суглобами порівняно з контрольною групою. Ці зміни також можуть бути пов’язані з порушенням ендогенних інгібіторних систем унаслідок постійної ноцицептивної стимуляції. T. Hummel виявив знижену адаптацію до больових стимулів у пацієнтів, що може бути причиною хронічного болю при РА. Звикання до больових стимулів виявилось менш вираженим, ніж у здорових осіб [36]. Ці спостереження швидше відображають адаптивні процеси головного мозку, ніж периферичних структур, оскільки відповіді пацієнта були виявлені тільки при дії фазових подразників, а не одного стимулу на ділянці тіла з відсутнім запаленням. Інтенсивна стимуляція С- і А-волокон призводить до активації антиноцицептивної ендогенної відповіді. Це є причиною генералізованого пригнічення ряду нейронів, що відповідають за зменшення болю не тільки в місцях активації ноцицепції. Дисфункція цієї системи призводить до збільшеного входу ноцицептивної інформації від суглобів. Висловлюється думка про вплив ендокринної регуляції на сприйняття болю. Зниження рівня кортизолу є посередником центральної сенситизації внаслідок збільшення концентрації глутамату, фактора росту нервів, простагландинів.

R. Edwards указує на вплив стресу на розвиток центральної сенситизації в пацієнтів із РА. Стрес сприяє виділенню прозапальних цитокінів, включаючи інтерлейкін-6, при цьому спостерігається зниження порогу больової чутливості у здорових осіб, пацієнтів з РА, пацієнтів із болем у нижній частині спини. У такому випадку гіпералгезія й алодинія можуть зустрічатися в багатьох анатомічних ділянках, а не лише в місцях запалення [30]. Попередні дослідження свідчать, що у пацієнтів із хронічним болем виникають структурні зміни головного мозку. Дослідження демонструють зниження кортикальної й субкортикальної сірої речовини, у дорсолатеральній префронтальній корі й таламусі порівняно зі здоровими людьми. Ознаки нейродегенерації спостерігались при багатьох захворюваннях із нейропатичним компонентом болю, проте недостатньо інформації про такі зміни у хворих із РА [67]. У своєму дослідженні K. Wartolowska з колегами не ідентифікували локалізованої кортикальної атрофії в пацієнтів із РА [30]. Невелика кількість досліджень із використанням методів QST і МРТ виявили втрату низхідної аналгетичної системи і роль центральної сенситизації у хворих із РА [40].

У дослідженні S. Ahmed, у якому брали участь 100 пацієнтів із діагнозом ревматоїдного артриту, встановлено, що 76,9 % хворих із високою інтенсивністю болю за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ) отримували біологічну терапію, однак використання знеболюючих препаратів також було найвищим у даній групі. Застосування опитувальника painDETECT виявило 33 % учасників із можливим і ймовірним нейропатичним болем. Крім цього, регресійний аналіз виявив тісну кореляцію між інтенсивністю болю й нейропатичним компонентом [15]. Одним із компонентів опитувальника painDETECT є карта тіла, де пацієнти відзначають ділянки найбільш інтенсивного болю. Більшість пацієнтів із можливим або ймовірним нейропатичним болем відзначали больову зону навколо колінних суглобів, кісточок, стегон, нижньої частини спини, зап’ясть, плечових суглобів. У досліджуваних групах оцінювали також індекс маси тіла, оскільки надлишкова маса тіла та ожиріння корелюють із більшою інтенсивністю болю. Було виявлено, що інтенсивний біль за даними ВАШ частіше зустрічався в пацієнтів із надлишковою масою та ожирінням [15].

У дослідженні Te-Cheng Chung у 67 пацієнтів із РА оцінювали інтенсивність болю, тривалість захворювання, сенсорні симптоми — алодинію, гіпералгезію, а також показники активності захворювання — С-реактивний білок, швидкість осідання еритроцитів. Були отримані дані, що у 89 % пацієнтів із РА спостерігається хоча б один об’єктивний сенсорний симптом. У 80 % досліджуваних виявили алодинію й гіпералгезію. Сироваткові рівні маркерів запалення не корелювали з наявністю алодинії та гіпералгезії. Також не корелювала тривалість захворювання з об’єктивними сенсорними симптомами [25].

У дослідженні, у якому брали участь 2795 пацієнтів із діагнозом РА, у 85 % активність захворювання повністю чи частково контролювалась, але 64 % пацієнтів не були задоволені у зв’язку з недостатнім контролем болю. Роль ЦНС у пацієнтів із системними запальними захворюваннями, такими як РА, не встановлена. QST вказало, що хворі з РА мають розширені зони підвищеної больової чутливості порівняно зі здоровими особами. Ця змінена чутливість виникає за рахунок суглобових і позасуглобових ділянок через дисфункцію ЦНС, а не тільки периферичних змін конкретних ділянок. Хоча больовий поріг у ділянці суглобів пов’язаний із запаленням і можливими незапальними факторами, у позасуглобових ділянках він пов’язаний виключно з незапальними [44, 66]. На сьогодні тільки одне дослідження вказує на зниження активності низхідних антиноцицептивних зв’язків серед пацієнтів із РА порівняно зі здоровими, хоча ця різниця не була статистично значущою [40, 41]. Проте майбутні дослідження необхідні для уточнення ролі центральних механізмів болю при РА. Важливо, щоб ревматологи реалізовували комплексні стратегії оцінки болю та його лікування. Оцінка болю повинна включати в себе ретельний збір анамнезу, об’єктивне обстеження, дані рентгенографічного дослідження. Слід враховувати такі ключові моменти: локалізацію болю, наявність запалення, наявність структурних ушкоджень. При оцінці локалізації болю завдання полягає в його виявленні в суглобових чи позасуглобових ділянках. Біль у ділянці суглобів швидше за все є РА-асоційованим, тим не менше багато пацієнтів можуть скаржитись на біль у ділянці суглобів без ознак запалення чи структурного пошкодження. За відсутності структурних змін при рентгенографії або болю в позасуглобових ділянках слід запідозрити порушення механізмів модуляції в ЦНС [40].

Центральні механізми болю відіграють важливу роль у поширенні больових синдромів, включаючи РА й ОА. Подальші дослідження необхідні для виявлення групи пацієнтів із нейропатичним компонентом болю, у яких знеболююча терапія є малоефективною або ж неефективною. У таких пацієнтів показане застосування антидепресантів, антиконвульсантів як знеболюючих препаратів. Якщо центральні механізми болю відіграють значну роль у формуванні больового відчуття в пацієнтів із РА і ОА, ці препарати можуть бути додатковою лінією лікування у хворих із ревматологічною патологією.

Нейропатичний компонент при болі в нижній частині спини

Біль у нижній частині спини — найбільш поширений патологічний стан і одна з провідних причин звернення до лікаря. Щорічна захворюваність серед дорослих коливається від 15 до 45 %, причому в кожного двадцятого БНС з’являється вперше. Частіше страждають особи віком 30–60 років [14]. Хоча його причина в більшості випадків залишається невідомою, у 4 % такий біль асоціюється з компресійними переломами тіл хребців, у 3 % — зі спондилолістезом, пухлиною або метастазами (0,07 %), анкілозивним спондилітом та інфекціями (0,01 %). Встановлено, що решта випадків болю виникли в результаті механічного розтягнення м’язових структур у поперековому відділі хребта.

БНС — найпоширеніша й найбільш витратна передумова професійної інвалідності в осіб, молодших за 45 років. Прямі збитки від нього становлять 1,6 млрд фунтів, а загалом біль у нижній частині спини коштував підприємствам у Великобританії станом на 1998 р. 6,6–12,3 млрд фунтів. Американське дослідження 1998 року за участю 30 074 осіб показало суму витрат у 12,2–90,6 млрд доларів, 140 млн пропущених робочих днів на рік, з них 8 млн — у зв’язку з професійними травмами.

За тривалістю БНС може бути визначений як гострий, що минає протягом 6 тижнів, підгострий тривалістю > 6 тижнів і хронічний, який триває > 3 місяці [31]. Більшість пацієнтів з епізодом гострого БНС одужують і повертаються до праці протягом двох тижнів. Якщо ж після одужання біль повторюється знову, його визначають як рецидивуючий. Вірогідність повторення такого ж епізоду болю протягом року коливається від 30 до 60 %, а в 1/3 пацієнтів біль середньої інтенсивності зберігається протягом року [31]. Пацієнти з різними видами БНС потребують різних підходів до діагностики й лікування, відрізняються прогнозом щодо одужання й відновлення рухових функцій. Витрати на медичне забезпечення пацієнтів із різними видами болю в спині зростають у більшому ступені, ніж на інші галузі охорони здоров’я, і в більшості випадків припадають на пацієнтів із хронічним болем, про що свідчать дані 12-місячного американського дослідження за участю 39 425 пацієнтів із хронічним БНС. Витрати на цих пацієнтів становили 96 млн доларів [45]. Хронічний БНС у 75–85 % випадків є причиною тимчасової непрацездатності й найчастішою причиною інвалідності в осіб віком до 45 років [14].

Більшість структур хребта містять нервові закінчення й можуть бути джерелом болю в спині. В основі клінічних проявів ураження попереково-крижового відділу хребта лежать особливості іннервації різних відділів хребта. Вільні нервові закінчення, що виконують функцію ноцицепторів, виявлені в капсулах фасеткових суглобів, задній поздовжній, жовтій, міжостистій зв’язках, твердій мозковій оболонці, епідуральній жировій клітковині, окісті хребців, стінках артеріол і вен, м’язах, зовнішній третині фіброзного кільця міжхребцевих дисків. Кісткові, епідуральні й оболонкові структури хребта іннервуються переважно зворотним нервом (синоніми: синувертебральний, менінгеальний, оболонковий нерв, нерв H. Люшка, 1850), що бере початок у спинномозкових гангліях і повертається в хребтовий канал через свій міжхребтовий отвір, іннервуючи всі структури, які містяться в ньому, на 1–2 сегменти вище й нижче від свого міжхребцевого отвору, що пояснює значне поширення болю при патології лише одного диска. Таким чином, больові й рефлекторні прояви при патології в ділянці хребтового каналу в першу чергу зумовлені ураженням закінчень зворотного нерва Люшка [12].

Біль у нижній ділянці хребта має складну патофізіологію, у якій присутні як ноцицептивні, так і нейропатичні механізми. Нейропатичний компонент становить 17–54 % у пацієнтів із хронічним БНС залежно від методики дослідження. Американські дослідники M. Mehra зі співавт. відзначають присутність нейропатичного компонента в 90,4 % із 39 425 пацієнтів із БНС. У Німеччині БНС, що супроводжується НБ, діагностують у 4 % дорослого населення. Нейропатичний біль у цій країні вимагає на 67 % більше видатків, ніж ноцицептивний. З усіх витрат на догляд за пацієнтами, що скаржаться на біль у нижніх відділах хребта, 16 % припадають на НК.

БНС за локалізацією класифікують на локальний, відображений і іррадіюючий із різними механізмами виникнення, характеристиками й підходами до лікування [28]. Локальний БНС найчастіше є наслідком травми або іншого патологічного процесу в м’язово-зв’язковому апараті та дегенеративними змінами хребта або їх поєднанням, але потрібно пам’ятати про конкретні інфекційні, метаболічні, ревматичні захворювання, вторинні переломи, з якими також може бути пов’язаний локальний біль. Механізм виникнення локального болю найвірогідніше пов’язаний із надмірним розтягненням паравертебральних м’язів із відривом сухожилків, розривом м’язових волокон і оболонок, а за відсутності травмування останніх локальний біль можна пояснити підвищеною метаболічною активністю та надмірним продукуванням алгогенів, що призводить до стимуляції немієлінізованих волокон. Локальний біль реалізується через задні гілки спинномозкових нервів та синувертебральні нерви [28]. За своїми характеристиками даний вид болю може бути гострим, тупим, ниючим або мати розлитий характер і завжди відчувається в ділянці тканинного пошкодження, зазвичай локалізується паравертебрально, може іррадіювати в сідниці, частіше постійного характеру, але може змінювати свою інтенсивність залежно від положення тіла, рухів і, як правило, зменшується в положенні лежачи [6].

Причин БНС багато, і не всі вони пов’язані з патологією скелетно-м’язової системи. Комбіновані вертебро-вісцеральні больові синдроми мають екстравертебральну природу й можуть бути зумовлені соматичними захворюваннями, наприклад панкреатитом, нефролітіазом, аневризмою аорти та іншими захворюваннями органів грудної, черевної порожнини, таза й заочеревинного простору, що знаходяться віддалено від хребта, але вимагають від лікаря першочергової діагностики з метою виключення потенційно небезпечних захворювань [6]. Такі болі називаються відбитими, вони є наслідком порушення кровотоку, спазму гладких м’язів внутрішніх органів, розтягнення зв’язок порожнистих органів. Біль від внутрішніх органів, що мають симпатичну іннервацію, відчувається в певних зонах (у межах дерматомів, пов’язаних з іннервацією пошкоджених структур) на поверхні тіла (зона Захар’їна — Геда) [8]. Відбиті болі мають пароксизмальний або постійний характер, є дифузними, глибинними, стискаючими, пекучими, а іноді каузалгічними. Іррадіюючий біль майже завжди поширюється від хребта у відповідні дерматоми кінцівки, тим самим допомагаючи лікарю у встановленні рівня ураження. Це корінцевий біль, який реалізується через передні гілки спинномозкових нервів й у формуванні якого беруть участь два фактори: компресія та запалення [28]. Корінцевий біль має високу інтенсивність, провокується рухами, фізичним навантаженням, кашлем, чханням через рефлекторне напруження м’язів попереку й за рахунок виникаючого при цьому «лікворного поштовху» з впливом на корінець і обов’язково супроводжується чутливими, рефлекторними та руховими розладами [5].

Більшість нападів болю минає за тиждень, 90 % пацієнтів повертаються до роботи через два місяці. Однак чим довше триває напад, тим менша ймовірність відновлення виробничої діяльності. Наприклад, 50 % пацієнтів, які відчували біль протягом півроку, знов стають до праці, якщо ж біль триває два роки, ймовірність повернення дуже мала.

За умови виникнення болю в нижніх відділах хребта необхідно врахувати всі можливі передумови, зокрема «червоні прапорці», що вказують на серйозні порушення. «Червоні прапорці» вимагають додаткових обстежень і аналізів, оскільки належать до станів, що вимагають швидкої допомоги, та серйозних порушень, зокрема інфекцій або злоякісних пухлин.

Крім того, психосоціальні фактори також здатні продовжити термін перебування пацієнта на лікарняному, а також віддалити його видужання. Такі фактори називають «жовтими прапорцями», серед яких — поведінкові стереотипи, переконання, афективний стан та загальна ситуація з працевлаштуванням пацієнта.

Гострий БНС, як правило, має ноцицептивний характер, виникаючи внаслідок пошкодження тканин або сигналізуючи про потенційне пошкодження. Загалом НК у такому разі відсутній, винятком є лише пошкодження міжхребтових дисків. Хронічний біль відчувається навіть після того, як усунені його механізми. НК виникає внаслідок пошкодження або хвороби соматосенсорної системи. Його ознаки:

1. Персистуючий біль та аномальні сенсорні симптоми навіть після фізичного відновлення.

2. Неврологічні порушення (гіпестезія, гіпералгезія) різного ступеня вираженості.

3. Неврологічні порушення, пов’язані з дисфункцією опорно-рухового апарату й вегетативної нервової системи різного ступеня вираженості.

4. Нейропатичний біль не виключає ноцицептивний, а отже, його механізми можуть бути присутніми.

НК хронічного болю не отримав повного теоретичного обґрунтування. Оскільки ноцицептивний і нейропатичний компоненти часто зливаються при хронічному болі в нижніх відділах хребта, їх часто розглядають як змішаний больовий синдром. Сенсорні порушення, слабкість моторної функції й особливо біль вказують на те, що на рівні хребта діє не один механізм болю. Передумовами хронічного болю в нижньому відділі хребта є:

1. Механічна компресія нервового корінця (механічний нейропатичний корінцевий біль).

2. Пошкодження ноцицепторів унаслідок дегенеративних процесів у міжхребтовому диску (локальний нейропатичний біль).

3. Запальний процес унаслідок вивільнення хемокінів і цитокінів із пошкодженого міжхребтового диска (запальний нейропатичний корінцевий біль).

Механізми нейропатичного болю

Периферичні зміни. За нормальних умов больові імпульси передаються по аферентних ноцицептивних волокнах у спинний мозок. Аферентні волокна складаються з мієлінізованих AQ-волокон із високою швидкістю передачі імпульсу та немієлінізованих С-волокон із низькою швидкістю передачі імпульсу. При патології сигнали болю проводяться волокнами Ab.

При ураженні периферичного нерва навколо нього відбувається накопичення імунних клітин. Біологічно активні речовини, які вони виділяють, збуджують ноцицептори для того, щоб підсилити їх стимуляцію. Активація запальних клітин веде до розширення судин та виділення протеїнів плазми, у тому числі серотоніну, брадикініну, P-субстанції, гістаміну й циклооксигенази, а також ліпооксигенази, що бере участь у метаболізмі арахідонової кислоти. Ноцицептори високого порогу активуються й стають чутливими до імпульсів низької щільності. У результаті цих процесів зростає реакція на термальні й механічні стимули, периферична сенситизація, первинна гіпералгезія й алодинія (рис. 3).

У подальшому спостерігається інтенсивна стимуляція дорсального рогу спинного мозку. Демієлінізація, що супроводжує пошкодження нерва, викликає ектопічні імпульси вздовж нервового волокна. Вважається, що саме ці імпульси й викликають персистуючий нейрогенний біль. На місці ураження розвиваються невроми, й ектопічні імпульси посилюються. Клітинна речовина переноситься від нервової клітини до периферії шляхом антеградного аксоплазматичного транспортування; вона накопичується в невромі й продукує нові рецептори й хімічні медіатори. Додаткові Na-іонні й калієві канали й aльфа-адренорецептори, що концентруються в цій ділянці, відіграють важливу роль у розвитку ектопічної активності. Після ураження концентрація рецепторів-протеїнів (зокрема, транзиторного рецептор-потенційного ванілоїду (TRPV-1)) зростає. TRPV-1 активується токсичним температурним стимулятором, після ураження нерва концентрація TRPV-1 зростає в неуражених волокнах, а в уражених — зменшується. Виникає температурна гіпералгезія. Крім цього, навколо гангліїв дорсального корінця формуються aльфа-адренорецептори, а симпатичні еферентні терміналі їх іннервують.

На місці ураження виникає первинна гіпералгезія, а вторинна — у неуражених тканинах, що оточують уражену ділянку. Вторинна гіпералгезія є результатом периферичних і центральних змін. Надлишок сенсорної стимуляції після периферичного нервового ураження передається в ЦНС, відбувається нейропластична реорганізація дорсального рогу. Рецепторна зона ЦНС зростає, реакція на стимули загострюється, а поріг стимуляції знижується. Безболісна механічна стимуляція активує нейрони, що проводять ноцицептивну інформацію. Гіперзбудження нейронів і збільшення рецепторної зони називається збудливістю. Збудливість примушує нейрони реагувати на нові стимули.

Нейротрансмітери, такі як субстанція P, глутамат, кальцитонін-ген-зв’язаний пептид (CGRP), гамма-аміномасляна кислота (GABA), нейрокінін А, необхідні для дезінгібіції та центральної сенситизації. Активація А-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксалепропіонової кислоти (AMPA) й N-метил-D-аспартату (NMDA) відбувається постійно. Глутамат справляє вплив на AMPA-рецептор, а субстанція P — на нейрокінін-рецептор. Кальцій (Ca²⁺) потрапляє у внутрішньоклітинну порожнину одночасно з приєднанням субстанції P до нейрокінін-рецептора. У стані стабільності іонний канал NMDA-рецептора блокується магнієм (Mg²⁺), вивільнення ж NMDA-рецептора призводить до усунення магнієвого блоку, й кальцій безперешкодно проникає в клітину. Внаслідок цього зростає клітинне збудження, онкогенна індукція й синтез оксиду азоту (NO). Надходження іонів Ca²⁺ підтримує сталий рівень центральної сенситизації. Відбувається активація С-протеїнкінази, С-фосфоліпази, NO-синтази й рання експресія гена. NO поширюється уздовж пресинаптичної мембрани й сенситизує інші ділянки. Посилена активність С-фосфоліпази призводить до синтезу простагландинів, провідників стимулів у прилеглі нейрони, збільшення рецепторної ділянки, центральної сенситизації і вторинної гіпералгезії. NMDA-рецептори посилюють збудливість, вносять зміни в рецепторну ділянку й викликають коротко- та довгострокову індукцію онкогенів. На додаток похідні протеїнів c-fosі c-jun спричинюють тривалу сенситизацію. За умов хронічного болю порушується баланс між глутаматом і гамма-аміномасляною кислотою, що пригнічує його стимулюючу дію, таким чином, інгібітор GABA вже не здатен заспокоїти нервову систему.

За нормальних умов AQ-волокна, що відповідають за відчуття дотику, кріпляться до дужок ІІІ і ІV дорсального рогу. За нейропатичного болю відчуття дотику набуває форм алодинії. Вважається, що алодинія визначається її локалізацією у спинному мозку, пресинаптичним зв’язком між С- і AQ-волокнами й стимуляцією AQ-волокон С-волокнами. Спинний мозок посилає сигнали болю, коли уражується нервовий корінець, і диференціація цих сигналів відбувається в задній частині дорсального рогу. Навіть через декілька років після ураження нерва людина може відчувати біль без жодної стимуляції.

Збудження ноцицепторів відбувається тоді, коли в поперековому відділі хребта уражається будь-яка інша тканина, окрім нервової. Хронічне запалення ноцицепторів призводить до виділення медіаторів CGRP, субстанції P й аденозинтрифосфату в периферичну нервову систему й високошвидкісної передачі сигналів болю в спинний мозок за допомогою Аb-механорецепторів, що, як правило, не задіяні в передачі больових сигналів.

Причини нейропатичного болю в нижній частині спини. Нейропатичний біль у нижній частині спини можуть викликати безліч факторів. Серед них найбільш поширеними є розриви зовнішнього фіброзного кільця дисків, пролапси, спінальні й форамінальні стенози, спондильоз, спондилолістези, артропатія суглобових поверхонь поперекових хребців, епідуральна адгезія, арахноїдит, синдром міофасціального болю.

При розривах зовнішнього фіброзного кільця дисків прояви ішіалгії зникають через 24–30 тижнів, однак у деяких випадках переходять у хронічні дегенеративні процеси на рівні хребтових дисків. Виділення запальних медіаторів з ураженого диска в епідуральну порожнину й індукція запальної реакції навколо корінців спинномозкових нервів призводять до виникнення нейропатичного болю. Пролапс дисків у 5–10 % випадків стає причиною появи грижі, що перегороджує нервовий канал, перешкоджає потраплянню поживних речовин і таким чином пришвидшує дегенеративні процеси. Компресія спинного мозку призводить до мієлопатії, а компресія L₂ — до дисфункції сечового міхура, кишечника, статевих органів, сідлоподібної анестезії, тобто станів, пов’язаних із наданням термінової допомоги. При спінальних і форамінальних стенозах в основі нейропатичного болю лежать механічне подразнення й ішемія. Епідуральна адгезія й арахноїдит супроводжують менінгіт і операції на хребті, призводячи до виникнення адгезій навколо корінців спинномозкових нервів, хронічного подразнення й ішіалгії.

У 10 % випадків сідничний нерв пролягає в грушоподібному м’язі, а отже, спазм або скорочення м’яза призводить до компресії нерва.

Хоча нейропатичний біль при міофасціальному синдромі намагалися пояснити шляхом залучення різноманітних факторів, останнє дослідження Національного інституту охорони здоров’я довело, що формування НК викликане пошкодженням суглобових поверхонь, дисків та інших ділянок ущемлення, що призводить до нейрогенного запалення активних тригерних м’язів і подальшого поширення больового імпульсу в цій ділянці. На додаток нейропатичний біль може супроводжувати спондильози, спондилолістези й іррадіюючий біль.

Лікування

У 2006 році Європейська федерація неврологічних товариств (EFNS) розробила перші рекомендації з фармакологічного лікування нейропатичного болю. З 2006 р. проводяться нові рандомізовані контрольовані дослідження, метою яких є вивчення нейропатичного болю при різних захворюваннях [18].

Згідно з рекомендаціями EFNS, для лікування нейропатичного болю рекомендовано застосовувати 3 групи препаратів.

До препаратів першої зараховують:

— антидепресанти, серед яких трициклічні антидепресанти (ТЦА) (амітриптилін, іміпрамін, нортриптилін, дезипрамін), селективні інгібітори зворотного захвату серотоніну та норадреналіну (СІЗЗСН) (венлафаксин, дулоксетин);

— a2Q-ліганди кальцієвих каналів (габапентин, прегабалін);

— 5% лідокаїновий пластир.

До препаратів другої лінії належать:

— слабкі опіоїди (трамадол)/сильні опіоїди (оксикодон);

— капсаїцинова мазь/пластир.

До препаратів третьої лінії:

— антиконвульсанти (карбамазепін, ламотриджин, вальпроєва кислота);

— селективні інгібітори зворотного захвату серотоніну (СІЗЗС) (пароксетин, флуоксетин);

— інші (мексилетин, лакозамід, декстрометорфан);

— канабіноїди (сативекс — набіксимолс, дронабінол).

Рандомізовані контрольовані дослідження виявили, що вищезазначені препарати впливають на різні якісні характеристики нейропатичного болю (пекучий біль, пароксизмальний, прострілюючий). Деякі препарати зменшують статичну й динамічну механічну алодинію (ТЦА, прегабалін, венлафаксин, лідокаїновий пластир) [18]. Для ефективного лікування нейропатичного болю наведено алгоритм для використання в клінічній практиці.

Алгоритм для фармакологічного лікування нейропатичного болю (адаптовано за Simin Hepguler)

Крок 1

— Оцінити біль та встановити діагноз нейропатичного болю.

— Виявити та лікувати причину нейропатичного болю.

— Виявити супутні захворювання (хронічні хвороби нирок, печінки, депресію), що вимагають корекції дози або додаткового лікування.

— Інформувати пацієнта про план лікування.

Крок 2

— Якщо можливо, лікувати причину виникнення НБ.

— Використати один із наступних препаратів:

а) вторинні аміни — ТЦА (нортриптилін, дезипрамін) або СІЗЗНС (венлафаксин, дулоксетин);

б) a2Q-ліганди кальцієвих каналів (габапентин, прегабалін);

в) монотерапія лідокаїном локально або в комбінації з іншими препаратами при локалізованому НБ;

г) опіоїдні анальгетики або трамадол як монотерапія чи в комбінації з препаратами 1-ї лінії (при гострому НБ, при онкопатології, епізодичних загостреннях сильного болю, протягом періоду титрування ефективної дози препарату 1-ї лінії).

Крок 3

— Повторно оцінити інтенсивність болю та стан здоров’я пацієнта.

— Якщо біль ефективно зменшився (< 3/10 за даними візуально-аналогової шкали) та можлива невиражена побічна дія, то продовжити лікування.

— Якщо біль частково зменшився (> 4/10), додати 1 препарат із 4 груп, які вказані на попередньому кроці.

— Якщо біль не зменшився, або зменшився < 30 % при використанні препарату в цільовій дозі протягом тривалого часу, змінюємо препарат на 1 із 4 наведених груп.

Крок 4

— Якщо дані препарати як монотерапія або в комбінації є малоефективними, використовують препарати 3-ї лінії.

Наведені рекомендації не включають ревматологічну патологію як причину можливого нейропатичного болю, розглядаючи суто неврологічну патологію. Таким чином, на сьогодні відсутні дані про застосування цих препаратів при ОА, РА, болі в нижній частині спини.

ОА — поширене захворювання, особливо серед населення літнього віку. Тривала знеболююча терапія при хронічних захворюваннях опорно-рухового апарату у літніх людей є складним завданням. Незважаючи на сучасний арсенал аналгезуючих препаратів, лікування помірного та інтенсивного хронічного болю залишається клінічним викликом із багатьох причин. Це пов’язано з коморбідною патологією, що може збільшити ризик міжмедикаментозної взаємодії, побічною дією препаратів при збільшенні дози, прогресуючим характером захворювання та різними механізмами виникнення болю. Також не завжди вдається досягнути стійкого аналгетичного ефекту при РА, навіть за умови зниження активності захворювання. Глибоке розуміння механізмів болю і зростаючий інтерес до проблеми його контролю сприяє розвитку нового підходу до лікування болю при ОА і РА. Клініцистами запропоновано змінити концепцію контролю болю при артрит-асоційованому болі, враховуючи центральні механізми його виникнення. Наступні фармакологічні агенти є додатковими з категорії біль-модифікуючих препаратів, що використовують у пацієнтів з ОА і РА [39].

Трициклічні антидепресанти широко застосовуються при лікуванні нейропатичного болю різної етіології. Аналгетичний ефект ТЦА може бути пов’язаний з активацією норадренергічних низхідних інгібіторних шляхів і частковою блокадою натрієвих каналів, механізмами, незалежними від антидепресивного ефекту.

ТЦА забезпечують значне зниження болю в пацієнтів із РА порівняно з плацебо, хоча велика кількість пацієнтів літнього віку була виключена з дослідження внаслідок розвитку побічних ефектів [39]. ТЦА запропоновані як анальгетики пацієнтам з артритом, дія якого не пов’язана з антидепресивним ефектом [54]. Психологічний статус не прогнозує знеболюючого ефекту, антидепресанти не мають потужної знеболюючої дії в пацієнтів із депресією. Частина позитивної дії ТЦА пов’язана з покращенням сну й зменшенням втоми та загальної слабкості. Використання ТЦА при артриті набули значного поширення, тому було запропоновано зарахувати ТЦА й a2Q-ліганди кальцієвих каналів у групу біль-модифікуючих препаратів. За даними літератури, аналгетичний ефект при РА мають амітриптилін, триміпрамін, дотепін [54]. З метою уникнення побічної дії препаратів застосовують низькі початкові дози ТЦА. Титрування дози проводять повільно, досягаючи адекватного аналгетичного ефекту. Знеболюючий ефект антидепресантів при РА відзначали вже через тиждень прийому [54]. ТЦА мають багато побічних ефектів, включаючи сухість у роті, запори, порушення зору, сонливість, серцебиття, ортостатичну гіпотензію, затримку сечі. Внаслідок кардіотоксичності, пов’язаної з ТЦА, відповідно до рекомендацій NeuPSIG, пропонується обережне їх використання в пацієнтів з ішемічною хворобою серця та шлуночковими порушеннями ритму. Обов’язковим є контроль електрокардіограми у зв’язку з ризиком розвитку шлуночкових пароксизмальних аритмій і раптової серцевої смерті в пацієнтів літнього віку. Деякі ТЦА, наприклад амітриптилін, входять до списку потенційно не рекомендованих (за даними Американського геріатричного товариства) у людей літнього віку, оскільки справляють значну холінолітичну, седативну дію, викликають ортостатичну гіпертензію. Тому пацієнтам літнього віку з артритом і нейропатичним компонентом болю, як правило, не призначають ТЦА [33].

Третя генерація антидепресантів — селективні інгібітори зворотного захвату серотоніну й норадреналіну, представниками якої є венлафаксин, дулоксетин. Знеболюючий ефект у них нижчий від ТЦА, але вони мають кращий профіль безпеки, що робить вибір СІЗЗСН більш привабливим. Дулоксетин і венлафаксин пригнічують зворотний захват серотоніну й норадреналіну та демонструють значне зменшення болю в клінічних дослідженнях при діабетичній полінейропатії. СІЗЗСН не рекомендують як препарати першої лінії для знеболювання в пацієнтів із РА, хоча вони можуть бути ефективними при порушеннях сну. У деяких дослідженнях було показано ефективний аналгезуючий ефект дулоксетину в пацієнтів з ОА. Дулоксетин у дозі 60 мг був ефективним у пацієнтів з ОА колінних суглобів. Підвищення дози до 120 мг не призводило до вірогідного покращення ефекту. Не було вірогідних відмінностей при оцінці безпеки в пацієнтів молодого та літнього віку [49].

У 2006 році з’явились рекомендації щодо застосування антидепресантів при больових синдромах у ревматології [54]. Дані рекомендації підтверджені високим рівнем доказовості.

1. Завдяки знеболюючим та антидепресантним властивостям антидепресанти можуть зменшити симптоми й поліпшити якість життя пацієнтів, які страждають від хронічних дегенеративних і запальних кістково-суглобових і вертеброгенних захворювань. Їх використання повинно бути включене в загальний план лікування разом із нефармакологічними методами (рівень доказовості А).

2. Антидепресанти, особливо ТЦА, рекомендовано використовувати як знеболюючу терапію при фіброміалгії. Вони не повинні бути препаратами першої лінії в пацієнтів із болем у нижній частині спини, ОА та запальними ревматичними захворюваннями (рівень доказовості А).

3. Для підвищення комплайєнсу пацієнтів до лікування необхідно проінформувати їх про застосування антидепресанту як знеболюючого препарату, можливі побічні дії, мету лікування й очікувану затримку дії препарату до початку його аналгетичного ефекту (рівень доказовості D).

4. Антидепресанти можуть призначатися як аналгетики пацієнтам без депресії. Починають із призначення низьких доз, поступово підвищуючи до максимально переносимої або мінімально ефективної дози (рівень доказовості А).

5. СІЗЗСН і СІЗЗС повинні використовуватися, тільки якщо ТЦА неефективні, погано переносяться або протипоказані (рівень доказовості С).

6. Побічні дії антидепресантів як анальгетиків аналогічні, як і при лікуванні депресії, й можуть тривати протягом усього періоду лікування (рівень доказовості А).

7. Якщо ТЦА призначені в пацієнтів старшого віку, то необхідне моніторування лікарем артеріального тиску, ЕКГ, когнітивних функцій (рівень доказовості В).

8. Оцінка ефективності лікування не повинна обмежуватися лише оцінкою болю. Вона повинна включати функціональну, психосоціальну оцінку, оцінку сну (глибина, тривалість) та аналгетичний ефект. Початкові зміни повинні виявлятися вже через тиждень лікування (рівень доказовості А).

9. Відсутні дані про оптимальну тривалість лікування антидепресантами. Мінімальна тривалість — 4 тижні, перед тим як припинити їх застосування у зв’язку з неефективністю. Загальна тривалість повинна бути визначена щодо початкової мети й після ретельної оцінки «ризик — користь» (рівень доказовості D).

10. Після 3–6 місяців ремісії доза може бути поступово знижена при регулярній оцінці болю. Раптова відміна препарату може призвести до нудоти, блювання, тремору (рівень доказовості В).

a2Q-ліганди кальцієвих каналів — одна з найбільш вивчених груп при лікуванні нейропатичного болю. Їх ефективність підтверджена в багатьох рандомізованих клінічних дослідженнях [19, 20, 57]. Ці препарати мають кілька фармакологічних механізмів, зменшують нейрональну гіперзбудливість і збільшують активність інгібіторних шляхів. До цієї групи препаратів зараховують габапентин і прегабалін. Аналгетичний ефект прегабаліну обумовлений зв’язуванням a2Q-субодиниці кальцієвих каналів на пресинаптичній мембрані аферентних нервів і зменшенням виділення нейротрансмітерів у синаптичну щілину. Препарати забезпечують аналгетичний ефект у пацієнтів із центральною сенситизацією. У преклінічному дослідженні відображено аналгетичну ефективність прегабаліну на моделях з ОА [55]. Застосування препарату призводить до зниження вивільнення нейротрансмітерів болю (у тому числі глутамату, норадреналіну й субстанції Р) у синаптичну щілину при збудженні нейронів. Унаслідок таких змін під дією препарату вибірково пригнічується проведення імпульсу. Слід зазначити, що прегабалін і габапентин пригнічують збудливість нейронів тільки при патологічних станах. Спорідненість і сила зв’язування прегабаліну з a2Q-субодиницею в 6 разів вища, ніж у габапентину [20]. Габапентин за будовою подібний до нейротрансмітера гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК), проте механізм його дії відрізняється від інших препаратів, що взаємодіють із ГАМК-рецепторами (вальпроєва кислота, барбітурати, бензодіазепіни, інгібітори ГАМК-трансамінази). Він не має ГАМКергічних властивостей і не впливає на захват та метаболізм ГАМК. Окрім зв’язування з a2Q-субодиницями кальцієвих каналів, додатковими механізмом дії габапентину при нейропатичному болі є зменшення глутаматзалежної загибелі нейронів, збільшення синтезу ГАМК. Найчастішими побічними ефектами цих препаратів є сухість у роті, сонливість, периферичні набряки. У дослідженні Seiji Ohtori порівнювали також ефективність лікування болю в пацієнтів з ОА. Три групи пацієнтів отримували лікування мелоксикамом, прегабаліном, мелоксикамом і прегабаліном відповідно протягом 4 тижнів. Результати досліджень виявили вірогідне зниження болю й скутості в групі пацієнтів, які приймали мелоксикам і прегабалін, порівняно з іншими двома групами [54].

Локальна терапія лідокаїном і капсаїцином. 5% лідокаїновий пластир і лідокаїновий гель показали ефективність і хорошу переносимість у пацієнтів з алодинією, при різних типах периферичного нейропатичного болю. При місцевому лікуванні без суттєвої системної абсорбції найбільш частою побічною дією є легка місцева реакція. Відсутність системної дії та медикаментозної взаємодії особливо вигідна в пацієнтів літнього віку з локалізованим нейропатичним болем. Локальне лікування ОА 5% лідокаїном як додаткова терапія призвело до зниження інтенсивності болю, скутості, покращення фізичної функції [65].

Локальне використання капсаїцину є дискусійним питанням. Ефективність капсаїцину, алкалоїду гострого перцю, пов’язана зі стимулюванням термочутливих ванілоїдних рецепторів, що містяться на С-волокнах. При тривалому використанні активація ванілоїдних рецепторів сприяє надмірному надходженню Са у С-волокна і в кінцевому результаті призводить до дегенерації ноцицепторів [63]. Згідно з рекомендаціями Американського коледжу ревматології, капсаїцин може використовуватися при ОА суглобів кистей, але є небажаним при ОА колінних суглобів, оскільки існує занепокоєння, що капсаїцин-індукована десенситизація вегетативних волокон не є повністю оборотною, що може збільшити ризик утворення трофічних виразок, особливо в пацієнтів із цукровим діабетом [39].

Опіоїди як препарати 2-ї лінії можуть використовуватися в гострий період, однак застосування при хронічному больовому синдромі є спірним. Опіоїди блокують больову передачу на пре-, постсинаптичному рівні в задньому розі спинного мозку.

Опіоїди й трамадол були ефективні в пацієнтів, які не відповідали на терапію 1-ї лінії. Тапентадол був ефективний у пацієнтів з ОА при інтенсивному болі. Опіоїдні анальгетики й трамадол показали ефективність у багатьох дослідженнях у пацієнтів із різними видами нейропатичного болю [39]. Умови, за яких опіоїди можуть призначатися як препарати 1-ї лінії: тривале титрування препарату 1-ї лінії до досягнення знеболюючого ефекту, епізодичні приступи інтенсивного нейропатичного болю, нейропатичний біль, пов’язаний з онкопатологією.

Трамадол — слабкий агоніст µ-опіоїдних рецепторів, також справляє змішаний ефект зворотного захвату серотоніну й норадреналіну. Хоча трамадол зараховують до слабких опіоїдів, він також викликає залежність, знижує поріг судомної готовності, іноді викликає серотонінергічний синдром у пацієнтів, які додатково приймали антидепресанти. Трамадол зменшував інтенсивність болю в пацієнтів з ОА, покращував функцію суглобів. Тривалий прийом трамадолу був ефективним при хронічному болі в пацієнтів з ОА і зменшував порушення сну, пов’язані з болем [29, 34].

Побічні ефекти опіоїдів включають нудоту, запори, седацію, сонливість. У пацієнтів старшого віку можуть викликати когнітивний дефіцит, порушення ходи. Велику роль відіграє розвиток фізичної залежності. Сильні опіоїди рекомендовані як препарати 2–3-ї лінії, незважаючи на високу ефективність при нейропатичному болі, через ризик розвитку синдрому звикання при довготривалому прийомі [18].

Мультимодальний підхід до аналгезії може бути ефективним у зв’язку з кількома механізмами розвитку хронічного болю. Комбінація 2 анальгетиків може мати додатковий чи синергічний ефект, що може вплинути на профіль їх безпеки. Результатом синергічної дії є кращий знеболюючий ефект, ніж дія цих препаратів окремо. Показана комбінована терапія (рівень доказовості А): наприклад, габапентин і опіоїди/ТЦА при частковому аналгетичному ефекті при монотерапії кожним із цих препаратів.

Результати власних досліджень

Метою проведеного нами дослідження було вивчення особливостей нейропатичного компонента болю в пацієнтів літнього віку із захворюваннями опорно-рухового апарату, а саме у пацієнтів із остеопорозом, болем у нижній частині спини, остеоартрозом колінних суглобів.

У відділі клінічної фізіології опорно-рухового апарату ДУ «Інститут геронтології ім. Д.Ф. Чеботарьова НАМН України» було обстежено 76 жінок віком від 45 до 89 років. Середній вік пацієнтів становив 68,1 ± 1,2 року, середній зріст пацієнтів — 1,600 ± 0,007 м, середня маса тіла — 75,5 ± 1,8 кг. Пацієнти, згідно з геронтологічною класифікацією, були поділені на 3 вікові групи: середнього віку — 45–59 років (n = 19), літнього — 60–74 роки (n = 31) та старечого віку — 75–89 років (n = 26). Згідно з діагнозом, пацієнти поділені на такі групи: I — пацієнти з остеопорозом (n = 30); II — пацієнти з болем у нижній частині спини (n = 23); III — пацієнти з остеоартрозом колінних суглобів (n = 23). З дослідження виключали пацієнтів з ендокринною патологією, системними захворюваннями сполучної тканини, перенесеними оперативними втручаннями на хребті та колінних суглобах.

Для оцінки структурно-функціонального стану кісткової тканини вивчали мінеральну щільність кісткової тканини на рівні хребта L₁–L₄, шийки, проксимального відділу стегнової кістки, трохантера, дистального відділу кісток передпліччя, всього тіла за допомогою двохенергетичної рентгенівської абсорбціометрії (Prodigy, GEMedicalsystems, Lunar, 2005). Для виявлення деформацій тіл хребців використовували рентгеноморфометричний метод, методику VFA (Vertebral Fractures Assessment). Для оцінки вираженості больового синдрому використовували візуальну аналогову шкалу. Для виявлення нейропатичного компонента болю — скринінгові шкали: painDETECT, LANSS, DN4. За шкалою painDETECT імовірний нейропатичний біль виявляли при показниках > 19 (ймовірність наявності нейропатичного болю > 90 %), можливий — при 13–18, малоймовірний — < 12 (ймовірність наявності нейропатичного болю < 15 %). Ймовірний нейропатичний біль за шкалою LANSS > 12, за DN4 — > 4. Статистичний аналіз отриманих результатів проводили за допомогою однофакторного дисперсійного аналізу ANOVA, регресійного та кореляційного аналізу. Відмінності між досліджуваними групами визначали за допомогою критерію Стьюдента та Фішера. Вірогідні відмінності виявляли при р < 0,05.

За допомогою скринінгових шкал у пацієнтів з остеопорозом імовірний нейропатичний біль у ділянці хребта виявляли у 14,8 %, можливий — у 18,5 %, малоймовірний — у 66,7 % за даними painDETECT, ймовірний нейропатичний біль зустрічався у 23,3 % за даними LANSS, і у 36,7 % хворих — за даними DN4. У пацієнтів із болем у нижній частині спини ймовірний нейропатичний компонент було виявлено у 10,5 %, можливий — у 26,3 %, малоймовірний — у 63,2 % за painDETECT, ймовірний нейропатичний біль — у 29,4 % за LANSS та у 43,5 % — за DN4. Лише у 8,7 % пацієнтів з ОА колінних суглобів визначали ймовірний нейропатичний біль у ділянці суглобів, у 21,7 % — можливий, у 69,6 % — малоймовірний за painDETECT, за даними LANSS і DN4 ймовірний нейропатичний біль зустрічався у 34,8 та 39,1 % відповідно (табл. 2).

При дослідженні рівня больового синдрому в пацієнтів різних вікових груп ми виявили, що дескриптори нейропатичного болю невірогідно знижувалися у пацієнтів старечого віку (75–89 років) згідно з трьома скринінговими шкалами нейропатичного болю (табл. 3).

У пацієнтів із болем у спині та остеопорозом вираженість болю в ділянці хребта з віком не змінювалась, проте показники нейропатичного болю знижувалися згідно з трьома скринінговими опитувальниками. Статистично вірогідні результати отримали тільки за даними опитувальника DN4 (р = 0,007; р = 0,03 відповідно). У пацієнтів з остеоартрозом колінних суглобів отримані результати відрізнялися порівняно з двома іншими групами. Так, ми виявили тенденцію до зростання вираженості болю та нейропатичного компонента в колінних суглобах з віком, показники якого досягали значимих результатів (табл. 4).

За даними кореляційного аналізу ми виявили вірогідно сильні кореляційні зв’язки між painDETECT і LANSS, painDETECT і DN4 (p = 0,000001, r = 0,76 та p = 0,000001, r = 0,8 відповідно, рис. 4).

Зазначені вище зв’язки були описані рівняннями лінійної регресії:

LANSS = –0,35 + 0,76 < painDETECT; r = 0,76, p < 0,05.

DN4 = 0,12 + 0, 27 < painDETECT; r = 0,8, p < 0,05.

Висновки

Основний механізм виникнення хронічного больового синдрому при захворюваннях опорно-рухового апарату — ноцицептивний. Однак, за даними літератури, частина пацієнтів із болем у нижній частини спини, остеоартрозом колінних суглобів, ревматоїдним артритом має ознаки нейропатичного болю. Відсутні дані, що б стосувалися нейропатичного компонента болю при остеопорозі, який, можливо, пояснюється переломами тіл хребців. Нами виявлено вірогідне зниження нейропатичного компонента болю з віком у пацієнтів із болем у нижній частині спини та остеопорозом за шкалою DN4. У пацієнтів з остеоартрозом колінних суглобів визначали невірогідне підвищення вираженості болю, а також зростання нейропатичного компонента болю в пацієнтів старечого віку. За даними кореляційного аналізу встановлено вірогідно сильні кореляційні зв’язки між шкалами нейропатичного болю painDETECT i LANNS, painDETECT i DN4. Нейропатичний компонент в пацієнтів з остеопорозом становив: 14,8 % — за painDETECT, 23,3 % — за LANSS, 36,7 % — за DN4. У пацієнтів із болем у спині: 10,5 % — за painDETECT, 29,4 % — за LANSS, 43,5 % — за DN4 відповідно. У пацієнтів з ОА: 8,7 % — за painDETECT, 34,8 % — за LANSS, 39,1 % — за DN4.

Результати даного дослідження включені в програму та будуть представлені на конгресі WCO-IOF-ESCEO (Мілан, березень 2015 року), V Міжнародному конгресі з нейропатичного болю (травень 2015 року, Ніцца, Франція)), Міжнародному конгресі ОARSI (Сіетл, 2015 рік, США), конгресі EULAR (червень 2015 року, Рим, Італія).