Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 1 (17) 2015

Статья опубликована на с. 43-51

Введение

Результаты многочисленных исследований, проведенных с момента открытия витамина D (VD), подчеркивают его ключевую роль в регуляции обмена кальция и фосфора, обеспечении здорового метаболизма костной ткани. Однако биологическая роль VD не ограничивается только лишь регуляцией костного метаболизма. Научные исследования последних двух десятилетий существенно расширили наши представления о роли данного витамина в организме человека (Поворознюк В.В. и соавт., 2014). Установлено, что активная форма VD 1,25(ОН)₂D, участвуя в регуляции клеточной дифференцировки, пролиферации, апоптоза и ангиогенеза, подавляет опухолевый рост. Результаты многочисленных исследований указывают на важную роль VD и в обеспечении функции иммунной системы, вследствие чего дефицит витамина является одним из факторов развития иммуноопосредованных заболеваний — иммунодефицитных состояний, аллергической и аутоиммунной патологии. Доказано протективное значение VD в отношении развития метаболического синдрома, эндокринных нарушений, в том числе сахарного диабета (СД) 1-го и 2-го типов. В последние годы появляется все больше доказательств участия VD и в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Сердечно-сосудистые заболевания включают в себя широкий спектр болезней сердца и кровеносных сосудов и являются серьезной проблемой современного здравоохранения, представляя собой ведущую причину смертности и инвалидизации во всем мире. Основными факторами риска сердечно-сосудистой патологии являются неправильное питание, физическая инертность, употребление табака и алкоголя, психоэмоциональная перегрузка. Немаловажное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы оказывают и другие факторы, одним из которых является дефицит VD.

Ассоциации дефицита витамина D с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Еще в 20-е годы прошлого столетия при анализе показателей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в Великобритании L. Wolff и P.D. White обратили внимание на то, что летальность от артериосклеротических заболеваний сердца в середине зимы на 50 % выше, чем в летние месяцы. В последующем аналогичные ассоциации были установлены и в других исследованиях. Так, G. Rose (Rose G., 1966), проанализировав сезонные колебания смертности от инфаркта миокарда в течение 1950–1962 гг., показал, что данные показатели в июне стабильно на 20–70 % ниже, чем в декабре. На основании анализа собственных данных и результатов, полученных другими исследователями, ученый сделал вывод о возможном влиянии на тяжесть течения инфаркта миокарда в зимнее время температурного фактора, общего и местного переохлаждения, изменений в рационе питания, снижения физической активности и повышения употребления алкоголя. По его мнению, это способствует нарушениям липидного обмена, повышению артериального давления и, в конечном итоге, приводит к ухудшению прогноза при заболеваниях сердца.

Несколько позже появились работы, свидетельствующие о наличии линейной зависимости между показателями сердечно-сосудистой заболеваемости, летальности от инфаркта миокарда и географической широтой. А проведенные эпидемиологические и клинические наблюдения позволили сделать предположение, что именно низкий витамин-D-статус может быть одним из факторов, определяющим географические и сезонные колебания заболеваний сердца и сосудов. Кроме того, появились работы, свидетельствующие о том, что дефицит VD ассоциирован с развитием изменений в состоянии здоровья, которые способствуют формированию сердечно-сосудистой патологии. Так, D. Martins и соавт. (Martins D. et al., 2007) изучили связь между сывороточными уровнями 25(ОН)D и наличием факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний среди взрослого населения США. В эксперимент были отобраны 7186 мужчин и 7902 женщины в возрасте 20 лет и старше. Проведенные исследования показали, что низкие уровни 25(ОН)D сочетались с существенным (P < 0,001) увеличением показателей отношения шансов развития гипертонии (отношение шансов (OR) = 1,30), сахарного диабета (OR = 1,98), ожирения (OR = 2,29) и повышения уровня триглицеридов в сыворотке крови (OR = 1,47). Таким образом, авторы сделали заключение, что снижение концентраций 25(ОН)D в сыворотке крови ассоциировано с важными факторами риска сердечно-сосудистой патологии у взрослого населения США.

В дальнейшем одна за другой стали появляться публикации, подтверждающие наличие непосредственных ассоциаций между значениями витамина D и частотой сердечно-сосудистых заболеваний. J. Kendrick и соавт. (Kendrick J. et al., 2009) изучили связь между концентрациями сывороточного 25(ОН)D и распространенностью стенокардии, инфаркта миокарда и инсульта среди 16 603 мужчин и женщин в возрасте 18 лет и старше. Из общей группы обследованных была выделена подгруппа из 1308 пациентов (7,9 %), которые имели вышеуказанную патологию. Как оказалось, среди данных лиц значения 25(ОН)D в пределах до 20 нг/мл регистрировались значительно чаще, чем среди остальных (29,3 % по сравнению с 21,4 %, Р < 0,0001). Причем выявленный повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (OR = 1,20) при низких значениях 25(ОН)D не зависел от ряда других факторов. К данным факторам были отнесены: возраст, пол, национальность, сезон обследования, физическая активность, индекс массы тела, курение, гипертония, диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, хронические заболевания почек. На основании этого J. Kendrick и соавт. сделали вывод о наличии сильной и независимой связи между дефицитом 25(OH)D и распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний в большой репрезентативной выборке взрослого населения США.

Q. Sun и соавт. (Sun Q. et al., 2012) провели собственное исследование и выполнили метаанализ имеющихся данных об ассоциациях сывороточных уровней 25-гидроксивитамина D с риском развития инсульта. Собственное исследование включало обследование 464 женщин, которые имели ишемический инсульт, и такого же количества здоровых лиц. Многофакторный статистический анализ полученных данных, выполненный с поправкой на особенности образа жизни и рациона питания, позволил установить влияние показателей 25(OH)D на частоту развития ишемического инсульта у женщин: низкие уровни 25(OH)D были связаны с повышенным риском развития заболевания (OR = 1,49; P = 0,04). Выявив данную закономерность, авторы совместно со своими обобщили также данные шести других когортных исследований. Число случаев инсульта в данных работах колебалось от 42 до 293. Всего с учетом собственных пациентов для анализа были доступны результаты изучения 1214 случаев инсульта, которые и были включены в метаанализ. Проведение статистической обработки объединенных данных позволило подтвердить свои собственные результаты — уровни в сыворотке крови 25(OH)D в пределах < 31 нмоль/л определяли повышенный риск развития ишемического инсульта (OR = 1,52; P < 0,05).

Несколько позднее J.R. Chaudhuri и соавт. (Chaudhuri J.R. et al., 2014) исследовали связь дефицита сывороточного 25-гидроксивитамина D с риском развития не только ишемического инсульта, но и отдельных его типов. В течение 2011–2012 гг. в клинике Yashoda индийского штата Andhra Pradesh было отобрано 250 пациентов с ишемическим инсультом в возрасте 26–89 лет. Контрольную группу составили 250 здоровых добровольцев, проживающих в той же местности, аналогичного возраста и пола. Комплексное обследование участников эксперимента включало определение хемилюминесцентным методом уровня в сыворотке крови 25(OH)D. При сравнительной оценке его уровней в группах было исключено влияние сезонного фактора. Полученные результаты исследования показали, что среди пациентов, перенесших инсульт, гипертензия регистрировалась значительно чаще, чем в контрольной группе (57,6 % против 26,6 %; Р < 0,0001). Частота обнаружения дефицита 25(OH)D (< 20,0 нг/мл) среди больных также была выше (48,8 % против 31,6 % в контрольной группе; P = 0,0001), причем больные отличались и более частой выявляемостью концентраций 25(OH)D в пределах до 10 нг/мл (22,8 % против 12,0 %, Р = 0,02). Анализ концентраций витамина D в зависимости от патогенетического типа инсульта показал, что чаще всего значения 25(OH)D < 20,0 нг/мл выявлялись при атеротромботическом инсульте (в 54,9 % случаев), причиной которого является атеросклероз крупных церебральный артерий, и кардиоэмболическом инсульте (54,0 % случаев), который развивается при полной или частичной закупорке эмболом артерии мозга. Таким образом, индийские ученые обнаружили, что дефицит 25-гидроксивитамина D имеет независимую ассоциацию с повышенным риском развития ишемического инсульта (OR = 1,6; 95% доверительный интервал (CI) 1,2–2,8). Причем в наибольшей степени данная ассоциация проявляет себя при атеротромботическом (OR = 2,4; 95% CI 1,6–3,5) и кардиоэмболическом типах (OR = 2,0; 95% CI 1,0–3,2).

Витамин D и гипертоническая болезнь

Большое количество работ было выполнено с целью выяснения роли витамин-D-статуса в развитии гипертонической болезни. F. Carbone и соавт. (Carbone F. et al., 2014) провели метаанализ 32 наиболее обстоятельных исследований, опубликованных с 2007 по 2013 год и посвященных изучению ассоциаций между уровнями 25(OH)D и риском развития вышеуказанного заболевания. Объектом исследования методом «случай — контроль» в подавляющем большинстве работ были взрослые лица различного возраста, которые делились на 2 группы — здоровые и больные гипертонической болезнью. Общее количество обследованных составило 145 486 (от 219 до 34 874 в одном исследовании). Тринадцать исследований было проведено в США, 3 — в Китае, 2 — в Нидерландах и по одному — в Германии, Великобритании, Франции, Финляндии, Испании, Италии, Швеции, Дании, Норвегии, Южной Корее, Израиле, Австралии, Пуэрто-Рико.

В качестве примера можно привести результаты одной из работ, включенных в метаанализ. Исследование было выполнено в США (Bhandari S.K. et al., 2011). Было обследовано 2722 лица в возрасте 18 лет и старше, из которых 24 % имели гипертоническую болезнь. Все участники эксперимента были разделены на 4 группы со значениями 25(ОН)D < 40 нг/мл (1-я группа), 30–39 нг/мл (2-я группа), 15–29 нг/мл (3-я группа) и < 15 нг/мл (4-я группа). Оказалось, что со снижением уровня 25(ОН)D у обследованных повышалась (Р < 0,001) частота выявления и риск развития гипертонии. В 1-й группе заболевание регистрировалось всего лишь у 20 % лиц, а во 2–4-й — соответственно в 27 % (OR = 1,3), 41 % (OR = 2,0) и 52 % (OR = 2,7) случаев. Следует отметить, что при выполнении статистического анализа было исключено влияние на полученные результаты возраста, половых различий, расовой принадлежности и почечной недостаточности.

Следует отметить, что в подавляющем большинстве исследований, включенных в метаанализ, а именно в 25 из 32, была установлена четкая взаимосвязь — низкие значения 25(OH)D ассоциировались с повышенным риском развития гипертонической болезни. Однако в остальных 7 исследованиях все-таки данной закономерности установлено не было. Не удалось выявить влияния концентраций 25(OH)D на показатели заболеваемости авторам двух работ, выполненных в Китае, и по одной — в США, Нидерландах, Дании, Франции, Пуэрто-Рико.

Определенный интерес вызывают исследования, целью которых явилось изучение эффективности приема препаратов витамина D для профилактики и лечения гипертонической болезни. Важные данные получили американские ученые во главе с John Forman (Forman J.P. et al., 2013). Они провели проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 283 здоровых чернокожих жителей США, средний возраст которых составил 51 год. Все участники эксперимента были распределены в 4 группы. Контрольная первая группа получала плацебо. Остальным трем группам был назначен холекальциферол: 2–4-й — соответственно в дозе 1000, 2000 и 4000 МЕ/сутки. В начале исследования, а также через 3 и 6 месяцев им проводилось измерение систолического и диастолического давления. Изменений в показателях диастолического давления установлено не было. Однако систолическое давление в динамике наблюдения достоверно менялось (Р = 0,04). На 3-й мес. наблюдения в 1-й группе был отмечен прирост систолического давления на 1,7 мм рт.ст., тогда как во 2-й группе давление снизилось на 0,66 мм рт.ст., а в 3-й и 4-й — на 3,4 и 4,0 мм рт.ст. соответственно. Таким образом, была выявлена закономерность — чем выше доза приема препарата витамина D, тем ниже показатели систолического давления. Кроме того, показатели артериального давления имели обратную линейную корреляцию и с уровнями сывороточного 25(OH)D (Р < 0,05).

Аналогичные исследования проводились не только на здоровых лицах, но и в группах больных гипертонической болезнью. Так, в Пекине (Китай) провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пациентов с гипертонической болезнью I–II степени тяжести (Chen W.R. et al., 2014). Всем больным была назначена обычная терапия гипотензивным препаратом нифедипин в дозе 30 мг/сут. Кроме того, половина из них получала препарат VD (n = 63, 2000 ME/сутки), а остальные (n = 63) — плацебо. Амбулаторный мониторинг артериального давления проводили трехкратно — в начале исследования, а также на 3-м и 6-м месяце наблюдения. По показателям безопасности и переносимости препаратов различий между двумя группами установлено не было. Вместе с тем в группе пациентов, принимающих VD, произошло значительное увеличение средних уровней в сыворотке крови 25-гидроксивитамина D: от 19,4 ± 11,6 нг/мл в начале наблюдения до 34,1 ± 12,2 нг/мл на 6-й месяц (Р < 0,001). Кроме того, в этой же группе больных по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, через 6 месяцев мониторинга было отмечено существенное (Р < 0,001) снижение показателей артериального давления: систолического — на 6,2 мм рт.ст. и диастолического — на 4,2 мм рт.ст. Исходя из полученных данных китайские ученые сделали вывод о том, что назначение препаратов витамина D приводит к снижению артериального давления и может быть использовано в качестве адъювантной терапии для пациентов, страдающих гипертонической болезнью I–II степени.

Сделанные в двух вышеуказанных работах выводы подтверждаются результатами и других исследователей. Вместе с тем следует отметить, что в отдельных работах аналогичного регулирующего действия витамина D на кровяное давление обнаружено не было. Так, в 40 клинических центрах США в течение 1993–1998 гг. были обследованы 36 282 женщины в постменопаузальном возрасте — от 50 до 79 лет (Margolis K.L. et al., 2008). Целью большого проспективного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования было изучение влияние препаратов кальция и витамина D на артериальное давление. Проведенное исследование показало, что пероральный прием американскими женщинами элементарного кальция в дозе 1000 мг/сутки совместно с витамином D₃ по 400 МЕ ежедневно не снижает кровяное давление и не уменьшает риск развития гипертонии в течение 7 лет наблюдения.

Выявленную противоречивость результатов можно объяснить влиянием целого ряда факторов. К ним можно отнести различия в дизайне исследований, географическую широту проживания отобранных в исследования лиц, возраст, особенности питания, физическую активность, национальную и расовую принадлежность. Большое значение может иметь то, каким образом в организм человека поступает витамин D, с пищевыми продуктами или в виде препаратов, насколько интенсивно происходит образование витамина в кожных покровах под воздействием солнечных лучей. Ни в одной работе не был проведен анализ возможного влияния на конечный результат особенностей образования гормональной формы витамина D 1,25(OH)₂D и степени абсорбции кальция. А ведь эти процессы зависят не только от возраста, пола, национальности, но и от наличия хронических заболеваний печени, почек, кишечника и т.д. Большое значение могут иметь гормональные особенности пациентов, изменения уровней таких гормонов, как паратгормон (ПТГ), тироксин, трийодтиронин, эстрогены, гормон роста, тестостерон, пролактин. Кроме того, интенсивность синтеза гормональной формы витамина D и реализация ее эффектов зависят от функциональных показателей транспортных белков (DBP, альбумин), ферментов (25-гидроксилаза, 24-гидроксилаза, 1-гидроксилаза), рецептора витамина D, FGF23 и т.д., нарушения которых могут сопровождаться проявлениями дефицита VD даже при достаточном его поступлении в организм и/или при нормальных концентрациях 25(OH)D в сыворотке крови. Наряду с вышеизложенным, возможно, основным объяснением причины противоречивости результатов в проведенных исследованиях является то, что к настоящему времени мы не имеем четкого и полноценного понимания механизмов, посредством которых VD обеспечивает регулирующую роль на кровяное давление в частности и на сердечно-сосудистую систему в целом. Эти же пробелы в наших знаниях до сих пор не дают возможности уверенно использовать препараты витамина D для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Известные к настоящему времени основные механизмы влияния витамина D на функционирование сердечно-сосудистой системы представлены на рис. 1.

Причем пути воздействия витамина на сердечно-сосудистую систему могут быть как прямыми, так и опосредованными. Предположение о непосредственном участии витамина D в регуляции сердечно-сосудистой системы было сделано исходя из того факта, что VDR экспрессируется в клетках всей сосудистой системы. Кроме того, многие типы клеток, в том числе гладкомышечные клетки сосудов, эндотелиальные клетки и кардиомиоциты, способны производить фермент 1-гидроксилазу. Благодаря этому ферменту происходит внутриклеточное преобразование 25-гидроксивитамина D в кальцитриол — природный лиганд VDR. Таким образом, клетки сердечно-сосудистой системы способны обеспечивать метаболизм витамина D, производить активную форму витамина D для собственных регуляторных механизмов. Благодаря своим прямым эффектам кальцитриол, как было показано во многих исследованиях, регулирует функционирование ренин-ангиотензиновой системы, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, уменьшает интенсивность процессов коагуляции. Кроме того, эффекты витамина D могут быть опосредованы его участием в регуляции кальциевого и фосфорного гомеостаза, иммунного/воспалительного ответа, углеводного баланса, нарушения в которых, без сомнения, играют важную роль в патогенезе широкого перечня кардиоваскулярных расстройств.

Наиболее важной функцией витамина считается его роль в регуляции функционирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая обеспечивает контроль артериального давления крови, электролитного и водного баланса. Первым важным компонентом этой системы является ренин — протеолитический фермент, который вырабатывается юкстагломерулярными клетками в стенках артериол почечных клубочков, откуда поступает в кровь и лимфу. Ренин действует на ангиотензиноген и способствует образованию ангиотензина I, который, в свою очередь, под воздействием ферментативных процессов превращается в активный гормон ангиотензин II. Именно ангиотензин II через соответствующие рецепторы реализует свои свойства как вазоконстриктор. Он является мощным прессорным фактором, сужая артериолы и увеличивая общее периферическое сопротивление. Вазоконстрикция, которая развивается во всех тканях, включая почки, сопровождается увеличением частоты и силы сердечных сокращений. Кроме того, ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона клубочковой зоной надпочечника, который является наиболее важным регулятором K⁺ и Na⁺ баланса, посредством чего играет важную роль в контроле объема жидкости.

Огромное значение в расширении наших знаний об участии витамина D в регуляции сердечно-сосудистой системы имеет открытие его способности подавлять секрецию ренина юкстагломерулярными клетками в стенках артериол почечных клубочков. Решающая роль в установлении и изучении данного свойства витамина D принадлежит американскому ученому Yan Chun Li (Li Y.C., 2014). В 1998 году он был принят на работу на кафедру медицины университета г. Чикаго, где продолжил ряд своих экспериментов с использованием чистой линии мутантных мышей, нокаутных по VDR. Наряду с изучением классической роли рецепторов витамина D в обеспечении кальциевого гомеостаза, развития вторичного гиперпаратиреоза и рахита было обращено внимание и на другие последствия отсутствия VDR для организма мышей. Летом 1999 года Y.C. Li случайно обнаружил, что подстилка у VDR-/- мышей была очень мокрой. Это означало, что они мочились намного больше, чем обычные мыши, содержащиеся в тех же условиях. Озадаченный этим наблюдением, он сделал несколько предположений и решил исследовать экспрессию ренина у мышей мутантной линии. Проведенные исследования позволили выявить удивительный факт: все нокаутные по VDR мыши показывали повышенную экспрессию ренина в тканях, причем его уровень был в несколько раз выше, чем у мышей контрольной группы.

Дальнейшие эксперименты на мышах и в культурах тканей позволили Yan Chun Li получить более детальную информацию. Так, он выяснил, что увеличение экспрессии ренина у VDR-/- мышей вызывало повышение более чем в 2,5 раза сывороточных уровней ангиотензина II. Это сопровождалось значительным ростом как систолического, так и диастолического давления (более чем на 20 мм рт.ст.) и развитием гипертрофии сердца. Кроме того, VDR-/- мыши поглощали в два раза больше воды и, следовательно, выделяли примерно в два раза больше мочи. Причем уровень глюкозы в сыворотке крови оставался в пределах референтных значений, что свидетельствовало о реализации эффектов ангиотензина II при отсутствии нарушений углеводного обмена. Аналогично потреблению и выведению воды увеличивалась как абсорбция, так и экскреция Na и K, при этом их концентрации в крови оставались на нормальных уровнях. Это тоже было обусловлено ростом синтеза ангиотензина II.

Для подтверждения роли витамина D в регуляции ренина экспериментальным мышам был назначен 1,25-дигидровитамин D₃ по 30 пмоль ежедневно. В результате этого уже спустя 2 дня после двух доз 1,25(OH)₂D₃ экспрессия в почках мРНК ренина снизилась на 35 %, а после пяти доз — на 50 %. Это явилось дополнительным доказательством того, что именно витамин D осуществляет отрицательное регулирующее воздействие на продукцию ренина в естественных условиях. Кроме того, в экспериментах в культурах тканей Yan Chun Li выявил, что действие витамина D на продукцию ренина опосредовано VDR и не зависит от изменений концентраций кальция, фосфора или паратиреоидного гормона. Более того, оказалось, что ген ренина в промоторной области имеет витамин-D-чувствительный элемент, посредством которого витамин D оказывает непосредственное регулирующее воздействие на его транскрипцию и производство ренина.

После публикации Yan Chun Li результатов собственных исследований роль витамина D в ингибиции продукции ренина была в последующем подтверждена рядом других экспериментальных работ, эпидемиологическими и клиническими наблюдениями. Это открытие послужило молекулярной основой нашего понимания того, каким образом дефицит VD способствует увеличению риска кардиоваскулярных заболеваний человека.

Кроме важного значения витамина D как непосредственного регулятора ренина, в последнее время обсуждаются и другие возможные механизмы участия витамина в формировании сердечно-сосудистой патологии. Известно, что рецепторы витамина D экспрессируются практически во всех тканях организма человека. Как отмечалось выше, не являются исключением и клетки эндотелия, гладкомышечные клетки сосудов и кардиомиоциты. Благодаря этому витамин D оказывает непосредственное регулирующее воздействие на происходящие в них ферментативные процессы, что в конечном итоге направлено на поддержание нормальных физиологических функций клеток и тканей сердечно-сосудистой системы. В экспериментах in vitro установлено, что активация VDR индуцирует продукцию оксида азота в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов и повышает их функциональные свойства. Кроме того, витамин D участвует в регуляции пролиферации, миграции и минерализации гладкомышечных клеток сосудов (Carbone F. et al., 2014). Наряду с этим хорошо известным фактом является то, что дефицит VD сопровождается развитием вторичного гиперпаратиреоза. В связи с вышеизложенным недостаточность витамина D может вызывать нарушения функциональных свойств сосудов, сердца и способствовать развитию кальцификатов.

Следует отметить, что связь между дефицитом VD и сердечно-сосудистыми заболеваниями установлена и для женщин в постменопаузальном периоде (Pérez-López F.R., 2009), причем одним из механизмов влияния витамина на функцию сердечно-сосудистой системы является его участие в синтезе эстрадиола, роль которого в регуляции функционирования миокардиоцитов и эндотелиальных клеток осуществляется через присутствующие в них эстрогеновые рецепторы (Gangula P.R. et al., 2013).

Другой механизм влияния витамина D на риск сердечно-сосудистых заболеваний может быть опосредован его способностью регулировать липидный обмен, нарушение которого приводит к развитию атеросклероза.

Витамин D и атеросклероз

Атеросклероз наряду с гипертензией считается основной и независимой причиной патологии сердечно-сосудистой системы. Дислипидемия сопровождается отложением холестерина, триглицеридов в интиме сосудов, вследствие чего формируются атероматозные бляшки. Атерогенными свойствами обладают липопротеиды низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), а также аполипопротеид В (ароВ). Протективные же свойства характерны для липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), которые обеспечивают удаление холестерина из пораженной интимы. Основным компонентом ЛПВП является аполипопротеид А1 (ароA1). Соотношение уровней атерогенных и антиатерогенных липопротеидов ApoB/apoA1 (или ЛПНП/ЛПВП) используют как показатель нарушений липидного обмена и риска развития атеросклероза. В частности, высокий индекс ApoB/apoA1 является хорошим предиктором сердечно-сосудистых заболеваний и используется в качестве маркера риска инфаркта миокарда.

В места отложения холестерина направляются моноциты и лимфоциты, усиливается местная продукция ряда цитокинов, в том числе фактора некроза опухолей aльфа (ФНО-aльфа), интерлейкина-1 (ИЛ-1) и др. Все это сопровождается последующим разрастанием в интиме соединительной ткани и развитием кальциноза, что приводит к деформации и сужению просвета сосудов вплоть до их полной облитерации. Особенно опасен атеросклероз сосудов миокарда, который ведет к развитию ишемической болезни сердца.

Ряд проведенных исследований демонстрирует связь уровней витамина D с неблагоприятными изменениями липидного профиля. Установлена прямая корреляция значений 25(OH)D с показателями ЛПВП и apoA1, а также отрицательная — с уровнями ЛПНП и триглицеридов. Так, в Финляндии было проведено комплексное обследование 2822 представителей местного населения в возрасте от 45 до 74 лет (Miettinen M.E. et al., 2014). Из них женщин было 1474 (52,2 %), мужчин — 1348 (47,8 %). Изучение показателей липидограммы показало, что повышенные уровни триглицеридов (> 1,7 ммоль/л), а также высокие показатели соотношений ApoB/apoA1 сочетались со сниженными концентрациями в сыворотке крови 25(OH)D как у мужчин (P < 0,001), так и у женщин (P < 0,001). Причем выявленные ассоциации оставались статистически значимыми даже после проведения многомерного анализа, выполненного с поправкой на возраст, пол, индекс массы тела, месяц отбора проб, физическую активность, курение, окружность талии.

Monica Verdoia и соавт. (Verdoia M. et al., 2014) обследовали большую группу пациентов, которым производилась коронарная ангиография. Из них 70,4 % (n = 1484) имели гиповитаминоз D. Авторы исследования установили, что значения 25(OH)D имели обратную взаимосвязь с уровнями общего холестерина (Р = 0,002), ЛПНП (Р < 0,001) и триглицеридов (Р = 0,01). При этом они показали, что наличие у пациента дефицита VD опосредованно через нарушения липидного обмена определяло повышенный риск ишемической болезни сердца (OR = 1,32, P = 0,004), в том числе тяжелого течения данного заболевания (OR = 1,18; P = 0,05).

Благоприятное влияние витамина D на липидный профиль было отмечено и в работе, выполненной в университете Tromsø, Северная Норвегия (Jorde R. et al., 2010). Проведенный норвежскими учеными анализ результатов обследования более 13 тыс. лиц показал, что высокие уровни 25(OH)D обусловливают значительное (P < 0,05) снижение уровней триглицеридов и индекса ЛПНП/ЛПВП. При статистической обработке данных было исключено влияние на полученные результаты пола, возраста, индекса массы тела и месяца забора биоматериала.

Целью работы X.F. Qin и соавт. (Qin X.F. et al., 2014) явилось изучение целесообразности назначения препаратов витамина D в терапии гиперхолестеринемии. Всего в двойном слепом плацебо-контролируемом эксперименте участвовало 56 жителей Пекина, имеющих нарушения липидного обмена. Пациенты были рандомизированы в 2 группы по 28 человек. Представителям первой группы дополнительно к статинам был назначен витамин D в дозе 2000 МЕ/сут. Остальные вместо витамина получали плацебо. Показатели липидограммы оценивали в начале исследования, а также через 1, 3 и 6 месяцев лечения. Анализ полученных результатов показал, что прием витамина D привел к увеличению концентрации сывороточных уровней 25(OH)D на 16,3 ± 11,4 нг/мл (Р < 0,001). Через 6 месяцев наблюдения в группе лиц, получавших препараты витамина D, по сравнению с группой контроля было установлено значительное снижение концентраций холестерина и триглицеридов. Разница вышеуказанных показателей между группами составила соответственно 22,1 мг/дл (Р < 0,001) и 28,2 мг/дл (Р < 0,001). Своими результатами авторы подтвердили благоприятное действие витамина D на липидный обмен и предположили возможность использования витамина в качестве адъювантной терапии для пациентов с гиперхолестеринемией.

Следует отметить, что согласно современным представлениям важным компонентном патогенеза атеросклероза является воспалительный процесс, в обеспечении которого серьезное значение отводится провоспалительным цитокинам. Главным образом макрофаги и Т-лимфоциты, мигрирующие в зоны атеросклеротических поражений, производят широкий спектр провоспалительных цитокинов, которые выполняют ключевую роль в прогрессировании атеросклероза. Кроме того, на данный момент есть весомые доказательства участия в атерогенезе С-реактивного белка (СРБ). Считается, что СРБ специфически связывается с молекулами холестерина в интиме сосудов, вследствие чего происходит активация комплемента и инициация воспалительного процесса. СРБ обнаруживается в атеросклеротических бляшках, отражает вялотекущее воспаление в интиме сосуда, и его концентрация проспективно определяет риск развития сосудистых осложнений, в том числе инфаркта миокарда и инсульта. В связи с этим определение уровней СРБ приобрело важное практическое значение в кардиологической практике для мониторинга пациентов с сердечно-сосудистой патологией.

Регулирование иммунной/воспалительной реакции в интиме сосудов является одним из наиболее достоверных из изученных механизмов антиатерогенного действия витамина D (Yin K., Agrawal D.K., 2014). Антивоспалительный эффект витамина D реализуется различными путями. Витамин D оказывает стимулирующее действие на синтез оксида азота и ингибирует продукцию активных форм кислорода, оксидативный стресс. Отмечено, что витамин D подавляет экспрессию циклооксигеназы-1 и -2, ферментов, которые участвует в синтезе простаноидов (простагландины, простациклины, тромбоксаны). Как известно, снижение активности циклооксигеназ ослабляет выраженность воспалительного процесса за счет уменьшения уровня простагландинов и экспрессии провоспалительных цитокинов. Кроме того, участвуя в регуляции функциональной активности макрофагов, 1,25(OH)₂D также способствует снижению их воспалительного потенциала. Витамин D ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, вследствие чего предупреждает их морфологические изменения и секрецию ими воспалительных молекул. Воздействие витамина D на иммунокомпетентные и гладкомышечные клетки сопровождается подавлением экспрессии ИЛ-6, ФНО-aльфа и повышением синтеза антивоспалительного ИЛ-10.

Наряду с вышеизложенным, протективная роль витамина D в отношении развития атеросклероза и сердечно-сосудистой патологии опосредована и его способностью снижать продукцию СРБ. Для определения значимости назначения препаратов витамина D в изменении уровня циркулирующего СРБ был проведен метаанализ, в который были включены результаты исследований, опубликованных до февраля 2014 г., и представленные в PubMed, Web of Science и Cochrane library (Chen N. et al., 2014). Для статистической обработки данных было отобрано 10 исследований, объединивших 924 участника. Проведенный метаанализ показал, что прием препаратов витамина D значительно снижает уровень в сыворотке крови СРБ (на 1,08 мг/л). Причем более выраженное уменьшение значений данного показателя (на 2,21 мг/л) было обнаружено в подгруппе лиц, имеющих исходные концентрации СРБ в пределах > 5 мг/л.

Следует отметить, что для показателей витамина D были обнаружены ассоциации и с другими маркерами воспаления. Так, L. Mellenthin и соавт. (Mellenthin L. еt al., 2014) провели комплексное обследование взрослого населения Померании. Были изучены уровни 25(OH)D и ряд показателей воспалительного процесса у 2723 мужчин и женщин в возрасте 25–88 лет. Авторы работы установили достоверные обратные связи уровней витамина D с концентрациями фибриногена в общей группе обследованных (Р < 0,01) и количеством в крови лейкоцитов у курильщиков (Р = 0,02). Помимо этого, была обнаружена U-образная зависимость от концентраций 25(OH)D значений СРБ (Р < 0,01).

Кроме вышеизложенного, дефицит VD может опосредованно повышать риск развития сердечно-сосудистых нарушений через нарушения углеводного обмена и участие в патогенезе сахарного диабета.

Витамин D и сахарный диабет

Сахарный диабет представляет собой группу эндокринных заболеваний, которые развиваются вследствие абсолютной или относительной недостаточности инсулина, что приводит к стойкому увеличению содержания глюкозы в крови — гипергликемии. Патология характеризуется хроническим течением и нарушением всех видов обмена веществ: углеводного, жирового, белкового, минерального и водно-солевого.

Следует отметить, что неблагоприятные последствия заболевания в первую очередь приводят к развитию осложнений, среди которых ведущее место занимают микро- и макрососудистые нарушения. Именно они являются основной причиной инвалидизации и смертности среди больных. Лечение осложнений СД и ранний выход на инвалидность больных требуют больших затрат как для общества в целом, так и для каждого отдельно взятого пациента.

Имеющиеся к настоящему времени многочисленные исследования демонстрируют неопровержимые доказательства снижения уровня витамина D при СД 1-го и 2-го типов (Janner M. et al., 2010; Borkar V.V. et al., 2010; Bayani M.A. et al., 2014; Abd Allah S.H. et al., 2014). Кроме того, низкие значения 25(OH)D ассоциируются с увеличением таких маркеров диабета, как HbA_1c, HOMA-IR, снижением чувствительности к инсулину QUICKI (Dutta D. et al., 2013; Weiler H.A. et al., 2013; Kostoglou-Athanassiou I. et al., 2013). Причем ряд этих корреляций был установлен не только для больных СД, но и у здоровых лиц и лиц с нарушением толерантности к глюкозе (Kositsawat J. еt al., 2010; Badawi A. et al., 2014).

Это свидетельствует о том, что дефицит или недостаточность витамина D могут играть определенную роль в развитии нарушений в энергетическом и углеводном балансе, способствовать формированию инсулинорезистентности и, в конечном итоге, СД с характерными для него сосудистыми осложнениями. О наличии обратных корреляционных связей уровней 25(ОН)D в сыворотке крови со степенью сосудистых нарушений при СД 2-го типа свидетельствуют результаты исследования, проведенного в Украине (Єфімов А.С., Михальчук Л.М., 2013). Установлено, что дефицит VD характеризуется увеличением частоты макрососудистых поражений нижних конечностей по данным реовазографии (Р < 0,05). Дефицит VD также способствует ухудшению течения сосудистых поражений сетчатки. Наличие пролиферативной формы диабетической ретинопатии по сравнению с пациентами, у которых данных изменений выявлено не было, ассоциировалось с более низкими уровнями 25(OH)D (15,475 ± 0,045 нмоль/л против 21,675 ± 2,192 нмоль/л; Р < 0,02).

Исходя из современных представлений можно говорить о наличии нескольких биологических механизмов, посредством которых дефицит VD способствует развитию СД 2-го типа (Harinarayan C.V., 2014). Прямой эффект витамина D на бета-клетки обусловлен тем, что данные клетки обладают способностью к экспрессии фермента 1a-гидроксилазы (CYP27B1). Благодаря данному ферменту осуществляется автономная внутриклеточная продукция 1,25(OH)₂D. Гормональная форма витамина D, в свою очередь, активирует VDR. Вследствие этого формируются комплексы VDR-RXR, которые связываются с витамин-D-чувствительными элементами, расположенными в промоторной области гена инсулина. Активация данного гена сопровождается усилением синтеза инсулина. Таким образом, витамин D оказывает непосредственное воздействие на функциональную активность гена инсулина.

Помимо этого, витамин D действует в качестве модулятора деполяризации — стимулирует высвобождение инсулина бета-клетками посредством регуляции внутриклеточного кальция. Кроме того, витамин D увеличивает продукцию инсулина, реализуя свое антиапоптотическое действие, повышая жизнеспособность и физиологический потенциал бета-клеток. Следует отметить, что витамин D также увеличивает чувствительность клеток организма человека к инсулину как за счет стимуляции экспрессии рецепторов инсулина, в том числе в скелетных мышцах и жировой ткани, так и путем активации PPAR-Q — рецепторов-Q, запускаемых пролифераторами пероксисом, которые участвуют в метаболизме жиров и глюкозы. Эффект увеличения чувствительности клеток к инсулину может быть обусловлен и свойством витамина D регулировать поток кальция через мембраны клеток и обеспечивать его внутриклеточный баланс. Изменения внутриклеточного кальция в тканях-мишенях инсулина вследствие дефицита VD может способствовать периферической резистентности к инсулину в результате снижения активности транспортера глюкозы. Одним из косвенных путей влияния витамина D на резистентность к инсулину является и его участие в регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Как было указано выше, витамин D подавляет образование ренина и ангиотензина II. Чрезмерный же синтез ангиотензина II при дефиците витамина подавляет действие инсулина в мышечной ткани, что приводит к нарушению усвоения глюкозы (Harinarayan C.V., 2014).

Помимо инсулинорезистентности и дисфункции бета-клеток, важной составной частью патогенеза СД 2-го типа является и системное воспаление. Более того, в соответствии с современными взглядами воспалительный компонент играет значительную роль в развитии резистентности к инсулину и опосредует усиление апоптоза бета-клеток. Витамин D модулирует воспалительную реакцию через участие в регуляции цитокинового баланса и защищает бета-клетки от цитокининдуцированного апоптоза (Harinarayan C.V., 2014).

Вышеуказанный противовоспалительный эффект витамина D играет основную протективную роль и в отношении СД 1-го типа. Ведь СД 1-го типа — аутоиммунное заболевание, поэтому ключевым механизмом в патогенезе заболевания является формирование аутоиммунной атаки на бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы. В ткани развивается хронический воспалительный процесс — инсулит, сопровождающийся инфильтрацией тканей CD8⁺ и CD4⁺ Т-клетками, В-лимфоцитами, макрофагами и приводящий к количественному и качественному снижению функции клеток, продуцирующих инсулин. На моделях животных и в экспериментах in vitro доказано, что витамин D ингибирует продукцию интерферона гамма и ИЛ-2, которые участвуют в активации как макрофагов, так и цитотоксических Т-лимфоцитов, обеспечивающих аутоиммунную агрессию на панкреатические клетки. Эти эффекты витамина D сопровождаются уменьшением количества и активности эффекторных Т-лимфоцитов, а также снижением интенсивности их миграции в ткань островков Лангерганса (Harinarayan C.V., 2014).

Вместе с этим витамин D индуцирует T-регуляторные клетки, поддерживающие иммунологическую толерантность антигенпредставляющих дендритных клеток и выполняющие протективную функцию в отношении СД 1-го типа. Через повышение активности Т-регуляторных лимфоцитов витамин D играет важную роль в обеспечении баланса между T-хелперами 1-го и 2-го типов и влияет на высвобождение цитокинов. Следствием действия витамина является снижение экспрессии моноцитами провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-a, ИЛ-6, -8, -12, а также повышение секреции противовоспалительного ИЛ-10. Кроме того, 1,25(OH)₂D защищает b-клетки от гибели за счет подавления экспрессии ими молекул главного комплекса гистосовместимости I класса и индукции анти–апоптотического белка A20 (Harinarayan C.V., 2014).

Нарушение всех вышеуказанных эффектов при дефиците VD приводит к снижению функции бета-клеток поджелудочной железы, увеличению риска появления аутоантител и аутореактивных патогенных CD4⁺ и CD8⁺ лимфоцитов, которые проникают в островки Лангерганса и вызывают патологический процесс.

Заключение

Таким образом, к настоящему времени мы располагаем неопровержимыми доказательствами того, что дефицит VD играет определенную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Многочисленные исследования демонстрируют тесную связь между низкими значениями витамина D и повышенным риском развития гипертонической болезни, атеросклероза, сахарного диабета, метаболического синдрома, а также их более тяжелым течением. Дефицит витамина D по праву называют фактором риска кардиоваскулярных расстройств. И это приобретает особую актуальность в связи с широким повсеместным распространением гиповитаминоза D.

Несомненно, имеющаяся противоречивость полученных результатов в отдельных работах, посвященных оценке эффективности приема препаратов VD для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, требует выполнения окончательных крупномасштабных рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний. Основной целью данных исследований, по всей видимости, должна быть разработка конкретных лечебно-профилактических схем (доза, кратность, длительность и т.д.) назначения препаратов VD при той или иной сердечно-сосудистой патологии.

Однако, несмотря на отдельные не до конца решенные вопросы, медицинские работники, в том числе врачи-кардиологи, должны быть осведомлены о возможных негативных последствиях дефицита VD и уже сейчас более широко использовать методы контроля VD-статуса и его коррекции.