Международный эндокринологический журнал 2 (66) 2015

Статья опубликована на с. 66-70

В настоящее время общепризнано, что в основе развития как атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС), так и сахарного диабета 2-го типа (СД-2) лежит хроническое системное вялотекущее воспаление (ХВ). ХВ индуцирует инсулинорезистентность (ИР) и эндотелиальную дисфункцию — основные факторы развития СД-2, атеросклероза и артериальной гипертензии (АГ) [1].

Изучение молекулярных механизмов развития ХВ привело к пониманию роли провоспалительных ядерных транскрипционных факторов (ЯТФ), прежде всего ЯТФ-каппа-В (NFκB) и активирующего протеина-1 (АП-1) [2], и противовоспалительной активности других ЯТФ — рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом-гамма (PPAR-гамма) [3]. Возникла необходимость изучения влияния активаторов и ингибиторов соответствующих ЯТФ. По современным данным, в механизме действия метформина (МФ) участвует ингибиция NFκB и АП-1, хотя этим не исчерпывается молекулярный механизм его действия [2]. Пиоглитазон (ПГ) — агонист PPAR-гамма — также противодействует воспалению и является средством, снижающим резистентность гепатоцитов, мышечной и жировой ткани к инсулину. Поскольку метформин признан средством первого ряда при лечении СД-2, а пиоглитазон показал свою эффективность и безопасность в многоцентровом клиническом исследовании PROACTIV и многих других, недавно обобщенных в обзоре [5], представляется целесообразным изучить совместное действие этих препаратов у больных СД-2, страдающих ИБС.

Цель работы: изучить влияние совместного применения метформина и пиоглитазона в течение шести месяцев на клиническое течение СД-2 и ИБС, показатели антропометрии, системного воспаления, инсулинорезистентности и липидного обмена в сравнении с результатами терапии метформином и препаратами сульфонилмочевины (СМ).

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на базе Научно-исследовательского института генетических и иммунологических основ развития патологии и фармакогенетики ВГУЗУ «Украинская медицинская стоматологическая академия» и эндокринологического отделения 1-й городской больницы г. Кременчуга у 95 больных ИБС (стенокардией напряжения 1–2-го функционального класса по критериям ВОЗ) и субкомпенсированным СД-2 (согласно унифицированному клиническому протоколу первичной и вторичной медицинской помощи, утвержденному Министерством здравоохранения Украины, от 21.12.2012 № 1118) в возрасте 45–65 лет (39 мужчин и 56 женщин, средний возраст 59,40 ± 8,01 года). Средняя продолжительность СД-2 составила 5,3 ± 0,7 года, ИБС — 4,2 ± 0,7. Больные были полностью обследованы клинически, лабораторно и инструментально. В исследование не включались пациенты, которые перенесли в ближайшие 6 месяцев острый коронарный синдром, инсульт, хирургические вмешательства, тяжелые соматические и психические заболевания, а также больные с плохо контролируемой артериальной гипертензией, стенокардией III–IV ФК, с сердечной недостаточностью 3-го и 4-го функционального класса NYHA, с аритмиями, которые нуждались в специальном антиаритмическом лечении, с почечной или печеночной недостаточностью, с декомпенсированным СД, известной непереносимостью тиазолидиндионов (ТЗД) или метформина.

Все действия с пациентами проводились после подписания информированного согласия и с разрешения комиссии по биоэтике и этическим вопросам ВГУЗУ «Украинская медицинская стоматологическая академия» (протокол № 103 от 8 мая 2012 г.).

После скрининга всем пациентам для достижения стабилизации показателей ИБС и СД-2 давали рекомендации по поводу диеты и изменения образа жизни и назначали в течение месяца стандартный комплекс медикаментозной терапии: МФ 1,5–2,5 г/сутки, изосорбида динитрат 20 мг 2 раза в сутки, ацетилсалициловую кислоту 75 мг 1 раз в сутки, амлодипин 10 мг 1 раз в сутки, бисопролол 2,5–5 мг 1 раз в сутки, аторвастатин 10 мг 1 раз в сутки. После обследования (показатели до лечения) все пациенты были рандомизированы на две группы. Группа сравнения (37 пациентов) дополнительно к МФ в указанной дозе получала препарат сульфонилмочевины гликлазид 30–60 мг в сутки, группа наблюдения (58 пациентов) получала МФ в указанной выше дозе и ПГ — 30 мг в сутки, но не получала препарат СМ. Обе группы были идентичны по возрасту, полу, степени тяжести ИБС и СД-2, степени ожирения и тяжести АГ. Безопасность определялась по частоте эпизодов гипогликемии, аллергических реакций, ЭКГ, а также по показателям биохимического и общего анализов крови и мочи с определением функциональных показателей печени и почек. На предложенный способ лечения нами получен патент Украины.

Уровень гликированного гемоглобина (НbА_1с) изучали с помощью тест-систем Біо-Lacbema-Tect, Чешская Республика, С-пептида — тест-систем DRG, США. Концентрацию фактора некроза опухоли альфа (норма для взрослых людей 0–6 пг/мл) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) (норма 0–10 пг/мл) определяли иммуноферментными методами с использованием моно- и поликлональных антител к ФНО-aльфа и тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», Россия, для количественного определения интерлейкинов в биологических жидкостях человека, показатели уровня С-реактивного белка (СРБ), липидов, глюкозы и антропометрии — рутинными методами.

Статистический анализ проведен с использованием параметрических (t-критерий Стьюдента для попарно связанных вариант с определением показателя вероятности различий между группами р) и непараметрических (χ² и критерий Манна — Уитни) критериев, а также корреляционного анализа Пирсона (r). Данные считались достоверными при р < 0,05.

Результаты исследования

Клиническое течение СД-2 (контроль уровня HbA_1c, тощаковой и постпрандиальной гликемии, С-пептида и инсулинорезистентности)

Уровень гликемии до лечения был неудовлетворительным (средний уровень НbА_1с 8,90 ± 0,76 %) и статистически не отличался в группах наблюдения (ГН) и сравнения (ГС). Комбинация СМ и МФ через 6 месяцев привела к снижению этого показателя до 7,75 ± ± 0,64 (р < 0,001), однако сочетание ПГ и МФ (без СМ) было более эффективным — 7,22 ± 0,49, р < 0,001 (по сравнению с исходным уровнем) и р < 0,01 (при сравнении между группами).

Учитывая, что все приведенные показатели в обеих группах после лечения статистически значимо отличались от показателей до лечения, полученных методом сравнения попарно связанных вариант, в дальнейшем мы будем приводить только р₁, отражающий достоверность различий между ГС и ГН.

Постпрандиальная гликемия в ГС снизилась с 10,10 ± 0,42 ммоль/л до 8,20 ± 0,39 ммоль/л, а в ГН — до 8,05 ± 0,34 ммоль/л (р₁ = 0,037). Статистически значимой разницы в уровне тощаковой гликемии между группами не было. Эпизоды гипогликемии, оцененные по жалобам больных, отмечались только в ГС у 10,81 % (у 4 пациентов) без эпизодов тяжелой гипогликемии.

Уровень С-пептида в ГС снизился с 8,20 ± 2,05 нг/мл до 7,64 ± 1,93 нг/мл, а в ГН — с 8,48 ± 1,88 нг/мл до 6,08 ± 1,52 нг/мл (р₁ < 0,001). Индекс инсулинорезистентности в ГС снизился с 7,41 ± 1,76 до 5,65 ± 1,43, в ГН — с 7,71 ± 1,71 до 4,42 ± 1,17 (р₁ < 0,001).

Клиническое течение ИБС (наличие осложнений, динамика жалоб больных, функционального класса стенокардии напряжения, сердечной недостаточности, ЭКГ и артериального давления)

В течение шести месяцев наблюдения один больной из ГС был госпитализирован с диагнозом острого коронарного синдрома, который в дальнейшем был расценен как нестабильная стенокардия. Других осложнений ИБС не отмечено. В обеих группах достоверно снизилось количество лиц, отвечающих критериям стенокардии напряжения ФК 2 и сердечной недостаточности ІІ и ІІІ класса NYHA, по данным тестов с физической нагрузкой, но в ГН это снижение (с 49 до 27) было большим, чем в ГС (с 32 до 24) (x² = 7,99, р₁ < 0,05). Анализ жалоб выявил снижение ангинозных приступов и числа использованных таблеток нитроглицерина в обеих группах, субъективных симптомов сердечной недостаточности без статистически значимых отличий между группами. Ишемические изменения ЭКГ и нарушения реполяризации достоверно снизились только в ГН (р₁ = 0,036 и 0,005 соответственно). Систолическое и диастолическое АД достоверно снизилось в обеих группах, но целевого значения АД удалось добиться только у 12,1 % больных в ГН и 5,4 % в ГС (x² = 4,79, р₁ > 0,2).

Данные общеклинических лабораторных исследований и вопросы безопасности терапии

Анализ данных клинических анализов крови и мочи, а также биохимических показателей функции печени (АЛТ, АСТ, общий билирубин и фракции) и почек (уровень креатинина с расчетом фильтрационной функции, мочевины и остаточного азота) и показатели неспецифического воспаления, описанные выше, использованы нами для оценки безопасности терапии. Мы не наблюдали каких-либо изменений в функциональных показателях печени и почек, а также явлений аллергии в исследованных группах больных.

Показатели антропометрии

Через 6 месяцев индекс массы тела (ИМТ) в ГН снизился с 31,79 ± 2,80 кг/м² до 30,77 ± 2,60 кг/м² (р < 0,05), окружность талии у женщин уменьшилась с 99,58 ± 3,11 см до 97,73 ± 3,03 см (р = 0,010), индекс окружность талии/окружность бедер — с 0,900 ± 0,026 до 0,890 ± 0,027 (р = 0,002) в отличие от женщин в группе ГС, где этот показатель не изменился (с 0,89 ± 0,02 до 0,91 ± 0,02), так же как и у мужчин обеих групп.

Показатели системного воспаления

Уровень системного воспаления (СВ), определяемый по наличию СРБ, повышенной СОЭ, нейтрофильному лейкоцитозу, уровню фибриногена, сиаловых кислот, ФНО-aльфа и ИЛ-6, был повышенным до лечения в обеих группах и не имел различий. Через 6 месяцев в ГС количество лиц с наличием повышения хотя бы одного из 5 первых показателей СВ уменьшилось с 37 до 25, тогда как в ГН — с 58 до 23 (x² — 8,8, р₁ < 0,05), уровень ФНО-aльфа снизился с 4,89 ± 2,00 пг/мл до 2,23 ± 0,90 пг/мл, а в ГН — с 5,04 ± 2,65 пг/мл до 1,17 ± 0,68 пг/мл (р₁ < 0,001), а ИЛ-6 в ГС — с 5,08 ± ± 2,37 пг/мл до 1,98 ± 0,80 пг/мл, а в ГН — с 4,11 ± ± 2,79 пг/мл до 1,31 ± 0,67 пг/мл (р₁ = 0,013).

Показатели липидного обмена

Уровень ОХС и ТГ был повышенным в обеих группах до лечения и не изменился в ГС после лечения, тогда как в ГН снизился (ТГ с 2,36 ± 0,38 ммоль/л до 1,59 ± 0,29 ммоль/л (р₁ < 0,001), ОХС — с 5,63 ± 0,82 ммоль/л до 4,82 ± 0,77 ммоль/л (р < 0,001). Такая же тенденция отмечена в отношении липопротеидов низкой плотности (ЛПНП): без изменений в ГС, а в ГН зафиксировано снижение с 2,92 ± 0,82 ммоль/л до 2,44 ± 0,80 ммоль/л (р₁ < 0,001). Уровень ЛПВП в ГН имел тенденцию к повышению (р₁ < 0,11). Коэффициент атерогенности после лечения в ГС составил 4,17 ± 0,33, в ГН — 3,35 ± 0,28 (р < 0,01).

Обсуждение полученных результатов

Хотя пиоглитазон вошел в европейские рекомендации по лечению СД-2, среди ведущих эндокринологов и кардиологов Украины наблюдается определенный негативизм в отношении пиоглитазона. Возможно, это связано со сложностями в понимании молекулярных механизмов действия глитазонов, а также с дискуссией в отношении задержки жидкости и увеличения сердечной недостаточности, якобы свойственных всем представителям этой группы препаратов — тиазолидиндионов или глитазонов. Безопасность и эффективность пиоглитазона у больных ИБС доказана в многоцентровом клиническом исследовании PROACTIV. При этом наиболее значимое снижение общей и сердечно-сосудистой смертности наблюдалось в группе больных с высоким риском [6].

Наше исследование показало, что комбинация МФ и ПГ превосходит наиболее распространенный в настоящее время способ лечения СД-2 средней тяжести (МФ + СМ) по всем изученным параметрам: степени компенсации углеводного обмена, нормализации уровня липидов, снижению инсулинорезистентности и СВ, при этом улучшение клинического состояния больных, оцененное по снижению ФК стенокардии, превосходило ГС. Антропометрические исследования не выявили увеличения массы тела больных, которое могло бы свидетельствовать о наличии скрытых отеков. Все параметры безопасности соблюдались, а явления гипогликемии как наиболее частое осложнение препаратов СМ наблюдались только у больных, получавших СМ. В исследовании Н.И. Винник [4] в группе больных ИБС с явлениями метаболического синдрома пиоглитазон в дозе 30 мг в течение 6 месяцев достоверно снижал уровень системного воспаления по всем показателям: снизился уровень церулоплазмина (в 1,24 раза, р < 0,001), уровень С-реактивного белка (в 2,75 раза, р < 0,001) и уровень фактора некроза опухоли aльфа (в 2,23 раза, р < 0,01). В группе сравнения в течение исследования уровень церулоплазмина имел тенденцию к росту (р < 0,05). Фактор некроза опухоли aльфа достоверно не изменился, а уровень ВЧ-СРБ снизился с 5,51 ± 3,97 мг/л до 1,83 ± 2,60 мг/л (р < 0,001). Автор отмечает, что и через 12 месяцев сохраняются достоверные различия между группами наблюдения в уровнях церулоплазмина (р < 0,01) и фактора некроза опухоли aльфа (р < 0,01). В группе пациентов, которые получали пиоглитазон, эти показатели стали еще ниже. Полученные данные говорят о том, что изменение образа жизни участников исследования и комплексная терапия ИБС, которую получали больные, значительно снижают уровень системного воспаления. Однако и на этом фоне отчетливо проявляется дополнительный эффект пиоглитазона.

Один из последних обзоров исследований пиоглитазона в лечении больных СД-2 и ИБС представлен группой авторов [5]. В этом обзоре указывается на снижение тощаковой и постпрандиальной гликемии и уровня НbА_1с при длительном приеме ПГ, как и МФ, на 1,5 %. ПГ в этом плане был выше СМ и ингибитора дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) — ситаглиптина. Авторы указывают, что ПГ обеспечивает длительный и cтабильный гликемический контроль в комбинации с другими антидиабетическими препаратами и инсулином, нормализацию липидного профиля, а также 70% снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний. ПГ — единственный препарат, существенно снижающий инсулинорезистентность. Препараты СМ, иДДП-4, аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) не снижают инсулинорезистентность, а инсулин — повышает ее. Опасения в отношении возможности применения ПГ у больных СД-2 и ИБС базировались на анализе влияния другого ТЗД — розиглитазона (РГ), для которого доказано повышение риска осложнений ИБС при весьма хороших результатах в плане снижения гликемии. Однако имеются существенные различия в молекулярном механизме действия ПГ и РГ [3]. Другим тормозом внедрения ПГ в практику были данные о якобы повышении им риска развития рака мочевого пузыря, которые в массовых исследованиях не подтвердились. Напротив, получены данные о снижении ПГ и другими ТЗД риска развития рака печени, толстой кишки и легких, в целом встречающихся у больных СД-2 в 4–5 раз чаще, чем рак мочевого пузыря. Ссылки на оригинальные статьи, обзоры и метаанализы, подтверждающие указанные выше тезисы, приведены в цитированном выше исследовании [5].

ПГ, как и МФ, значительно снижает СВ. В исследовании А.В. Лавренко [7] наблюдалось значительное снижение показателей воспаления у больных ИБС и СД-2 при кратковременной (1 месяц) терапии метформином в дозе 1 г в сутки. Уровень ИЛ-1 снизился на 51 %, ИЛ–6 — на 53 %, ФНО-aльфа — на 43 %. У больных метаболическим синдромом (МС) без СД-2 также значительно снизились эти показатели — в пределах 30–40 %, кроме уровня ФНО-aльфа, который в этой группе не изменился. Эти данные указывают на мощное противовоспалительное действие метформина как у лиц с СД-2, так и у больных МС без СД-2. Сравнение полученных этими авторами данных о влиянии раздельного применения ПГ и МФ на показатели воспаления в целом совпадают с данными нашего исследования. Однако следует отметить, что комбинированная терапия в количественном отношении значительно более эффективна. Так, ПГ снижает уровень ФНО-aльфа в 2,23 раза, метформин — на 43 %, а комбинация этих препаратов — в 5 раз. Это, на наш взгляд, свидетельствует о целесообразности их совместного применения.

Заключение и перспективы дальнейших исследований

Представляется вероятным, что общим механизмом действия ПГ и МФ, несмотря на их принадлежность к группам с различными механизмами действия, является их влияние на подавление хронического системного вялотекущего воспаления, являющегося основой развития всей хронической патологии человека. С этой точки зрения целесообразно ввести определение маркеров воспаления в панель необходимых исследований для установления степени риска наиболее массовых заболеваний и контроля за эффективностью терапии. Настоящее исследование демонстрирует аддитивный эффект комбинации ПГ и МФ в контроле системного воспаления, что позволяет рекомендовать эту комбинацию для терапии больных ИБС и СД-2. Следует продолжить исследования как вновь разрабатываемых, так и имеющихся в арсенале современной терапии средств контроля системного воспаления, как эффективных методов профилактики и терапии СД-2 и ИБС. Необходимо изучить возможность применения МФ и ПГ у лиц с явлениями МС как альтернативы для тех, кто не выдерживает рациональную диету и не занимается физическими тренировками.