Международный эндокринологический журнал 4 (68) 2015

Статья опубликована на с. 19-23

В последние годы интерес врачей различных специальностей вызывают заболевания и синдромы, связанные с нарушением секреции пролактина (ПРЛ) [1, 2]. Пролактин является полипептидным гормоном, синтезируемым и секретируемым лактотрофами, располагающимися преимущественно в заднелатеральных отделах аденогипофиза [3–6].

Основная физиологическая роль ПРЛ заключается в стимуляции развития молочных желез и секреции молока, роста сальных желез и внутренних органов. У женщин ПРЛ также стимулирует секреторную активность желтого тела и регулирует жировой обмен [7]. У мужчин ПРЛ влияет на периферические эффекты половых стероидов и репродуктивную функцию в целом [8, 9]. Наиболее часто причинами гиперпролактинемии (ГП) являются аденомы гипофиза, секретирующее ПРЛ (около 50 % случаев), и идиопатическая ГП (около 30 % случаев) при отсутствии патологических образований в области турецкого седла [10]. Повышение уровня ПРЛ часто ассоциировано с увеличением массы тела, что подтверждено в ряде исследований [11–13]. В настоящее время известно, что ПРЛ влияет на обмен костной ткани, а также водно-электролитный, липидный и углеводный обмен [14–17]. Наряду с влиянием ПРЛ на массу тела представляет интерес его влияние на липидный состав крови. Еще в начале 80-х годов XX века R. PelKonen выявил повышение уровня общего холестерина у пациентов с гиперпролактинемией [18].

В литературе данные о влиянии повышенного уровня ПРЛ на показатели липидного обмена немногочисленны [19–22], а объяснения имеющихся нарушений липидного обмена при ГП противоречивы [23–25]. При освещении в литературе вопросов, связанных с оценкой безопасности применения длительной супрессивной терапии агонистами дофамина у больных с органической ГП, информация о состоянии липидного обмена у таких пациентов практически отсутствует [26].

В связи с этим представляется интересным изучить особенности липидного обмена у больных с органической ГП, обусловленной активностью ПРЛ-секретирующей аденомы гипофиза, на различных этапах фармакологически индуцированных состояний, а именно при нормализации уровня ПРЛ и гипопролактинемии, вызванных назначением высоких доз каберголина.

Цель исследования — изучить особенности липидного обмена у пациентов с пролактиномами на этапах супрессивной фармакотерапии каберголином, провести сравнение этих показателей на фоне состояний гипер- и гипопролактинемии, а также при нормализации уровня пролактина в крови.

Материал и методы исследования

В клинике ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины» были обследованы и прошли 12-месячный курс лечения агонистом дофаминовых рецепторов (каберголином) пациенты (n = 61) с пролактиномой (52 женщины и 9 мужчин) в возрасте 16–66 лет. Общая длительность заболевания составляла от одного до 60 месяцев, в среднем 12,3 ± 10,1 месяца. Мониторинг уровня ПРЛ и показателей углеводного обмена на фоне супрессивной терапии проводился на этапах 3, 6 и 12 месяцев от начала лечения. Одна группа пациентов получала супрессивную терапию — максимальную дозу каберголина, кратную повышению уровня ПРЛ в крови (количество таблеток каберголина 0,5 мг соответствовало тому, во сколько раз уровень гормона превышал верхнюю границу нормы, но не более 5 мг в неделю) [27, 28], вторая группа — терапию с постепенным увеличением дозы каберголина каждые 4 недели под контролем уровня ПРЛ в сыворотке крови. Эффективность супрессивной терапии оценивали по показателям ПРЛ в крови с помощью перцентильных таблиц с учетом пола и возраста здоровых испытуемых. Гормональный статус считался нормализованным у пациентов с уровнем ПРЛ в пределах 5–95-го перцентиля. Состояние гипопролактинемии фиксировалось при уровне ПРЛ ниже 5-го перцентиля.

Биохимические и иммунологические исследования проводились в аттестованных для проведения измерений клинико-диагностических лабораториях ГУ «ИПЭП». Забор венозной крови для гормональных исследований проводился натощак после 12-часового голодания. Определение уровня гормонов проводили иммуноферментным методом на автоматическом анализаторе Stat Fax 2100 (Awareness Technology, США). Для определения концентрации ПРЛ использовались наборы фирмы «АлкорБио» (Россия). Определение концентрации общего холестерина (ОХС), липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) проводили ферментативным методом с помощью наборов «ДИАЛИПОН ДС» (Россия) на аппарате «Флюорат-02-АБЛФ-Т». Концентрация липопротеинов низкой (ХС ЛПНП) и очень низкой (ХС ЛПОНП) плотности и коэффициент атерогенности (КА) вычислялись по общепринятым формулам Фридвальда [29, 30]:

ХС ЛПНП = общий ХС – ХС ЛПВП – ТГ/2,2.

ХС ЛПОНП = ОХС – ХС ЛПВП – ХС ЛПНП.

КА = (ОХС – ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП.

Критериями диагностики различных типов дислипидемий были условия превышения следующих критических уровней показателей липидного спектра: ОХС ≥ 5,0 ммоль/л, ХС ЛПНП ≥ 3,0 ммоль/л, ТГ ≥ 1,7 ммоль/л, ХС ЛПВП < 1,2 ммоль/л [31].

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью пакета прикладных программ Statgraphics Plus for Windows 3.0 (Manugistic Inc., USA). Для сравнения двух и более групп с различной по объему выборкой использовался одно- и двухфакторный дисперсионный анализ (F-критерий Фишера, непараметрический критерий Крускала — Уоллиса). Сравнение частоты дислипидемий проводилось по таблицам сопряжения признаков с использованием критерия хи-квадрат. Полученные результаты представлены в таблицах (M ± m), в тексте (M ± s) и на графиках, где M — среднее арифметическое, m — стандартное отклонение, s — стандартная ошибка.

Результаты исследования и их обсуждение

На первом этапе исследования были изучены основные показатели липидного спектра, полученные в ходе обследования пациентов на установленных этапах фармакотерапии каберголином, а также был проведен сравнительный анализ частоты встречаемости дислипидемий у пациентов. Результаты дисперсионного анализа по общей выборке обследованных представлены в табл. 1.

Было установлено, что супрессивная терапия привела к статистически значимому (р < 0,01) снижению среднего уровня ОХС к 6 и 12 месяцам фармакотерапии (табл. 1). Повышенный уровень ОХС на фоне гиперпролактинемии имел место у 60 % пациентов. На этапах фармакотерапии 3, 6 и 12 месяцев произошло статистически значимое уменьшение частоты гиперхолестеринемии до 37,5 % (χ² = 4,5; р = 0,03), 30,5 % (χ² = 6,15; р = 0,01) и 32,4 % (χ² = 5,41; р = 0,02) соответственно (табл. 1).

Несмотря на то, что не было выявлено статистически значимых изменений среднего уровня ХС ЛПВП (табл. 1), частота гипоальфахолестеринемий (ХС ЛПВП < 1,2 ммоль/л) в ходе супрессивной фармакотерапии снизилась. На фоне гиперпролактинемии у 27,4 % пациентов определялся пониженный уровень ХС ЛПВП. На этапах 3, 6 и 12 месяцев лечения гипоальфахолестеринемия наблюдалась у 5 % (χ² = 6,27; р = 0,01), 5,5 % (χ² = 5,32; р = 0,02) и 11,1 % (χ² = 2,49; р = 0,11) пациентов соответственно.

Анализ содержания в крови атерогенных фракций ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП выявил разнонаправленные изменения в ходе супрессивной терапии (табл. 1). Так, на 6-м месяце лечения имело место снижение среднего уровня ХС ЛПНП (p < 0,01) и повышение среднего уровня ХС ЛПОНП (p < 0,001). Если повышение ХС ЛПНП ≥ 3,0 ммоль/ л на фоне гиперпролактинемии имело место у 53,2 % пациентов, то на 3, 6 и 12-м месяцах фармакотерапии — у 37,5 % (χ² = 1,56; р = 0,2), 30,5 % (χ² = 4,38; р = 0,06) и 41,6 % (χ² = 0,02; р = 0,9) пациентов соответственно.

Уровень ТГ на фоне гиперпролактинемии варьировал в пределах от 0,36 до 5,4 ммоль/л, а частота гипертриглицеридемии (ГТГ) (ТГ ≥ 1,7 ммоль/л) составляла 20,8 %. Несмотря на то, что максимальный уровень ТГ на этапах 3, 6 и 12 месяцев снизился и равнялся 2,8; 2,3 и 3,8 ммоль/л соответственно, а частота ГТГ составляла 12,5; 25 и 19,4 % соответственно, статистически значимых различий средних значений уровня ТГ (табл. 1), а также частоты ГТГ в ходе фармакотерапии выявлено не было.

КА варьировал в пределах 1,15–9,26. Однако на протяжении всего периода наблюдения КА оставался на среднем уровне 2,91–2,96 (табл. 1). Высокий атерогенный риск (КА ≥ 3,0), имевший место у 56,5 % пациентов на фоне гиперпролактинемии, оставался у 52,5 % — после трех месяцев, у 55,5 % — после шести месяцев и у 52,7 % — после 12 месяцев супрессивной терапии.

Таким образом, несмотря на снижение ОХС и перераспределение фракций липопротеинов в липидном спектре пациентов с пролактиномами, фармакотерапия гиперпролактинемии не привела к снижению атерогенного риска у этих больных.

Интересно было также сравнить показатели липидного спектра при гиперпролактинемии и на фоне достигнутых целевых значений ПРЛ после супрессивной фармакотерапии, приведшей либо к нормализации уровня ПРЛ, либо к состояниям гипопролактинемии. На основании исходных показателей ПРЛ в крови, а также показателей, достигнутых на фоне супрессивной терапии, больные были разделены на три группы: первая группа — исходное состояние гиперпролактинемии, вторая группа — нормализация ПРЛ и третья группа — гипопролактинемия. С помощью двухфакторного дисперсионного анализа было проведено сравнение показателей липидного спектра у пациентов всех групп с учетом возможных гендерных различий этих показателей.

В первой, второй и третьей группах средние значения ОХС у мужчин составляли 5,70 ± 0,31 ммоль/л, 5,30 ± 0,42 ммоль/л и 5,21 ± 0,24 ммоль/л соответственно; у женщин — 5,10 ± 0,14 ммоль/л, 4,80 ± 0,14 ммоль/л и 4,7 ± 0,13 ммоль/л соответственно. Были отмечены статистически значимые различия между показателями ОХС в первой и третьей группах у мужчин (p < 0,05) и женщин (p < 0,05) (рис. 1). Частота гиперхолестеринемий в первой группе (57,6 %) превышала частоту в третьей группе (28,1 %) (χ² = 9,16; р = 0,002).

В первой, второй и третьей группах средний уровень ХС ЛПВП у мужчин составлял 1,00 ± 0,09 ммоль/л, 1,29 ± 0,12 ммоль/л и 1,25 ± 0,07 ммоль/л соответственно, у женщин — 1,52 ± 0,04 ммоль/л, 1,39 ± 0,07 ммоль/л и 1,41 ± 0,04 ммоль/л соответственно. Гендерные различия показателей ХС ЛПВП, имевшие место на фоне гиперпролактинемии (p < 0,01), нивелировались после супрессивной терапии (рис. 2). В результате фармакотерапии наступило снижение частоты изолированной гипоальфахолестеринемии с 27,4 % в первой группе до 2,0 % во второй группе (χ² = 9,35; р = 0,002) и 11,1 % в третьей группе (χ² = 4,47; р = 0,03).

Средние значения ХС ЛПНП в первой, второй и третьей группах у мужчин составляли 3,29 ± 0,30 ммоль/л, 3,42 ± 0,41 ммоль/л и 3,23 ± 0,23 ммоль/л соответственно, у женщин — 3,07 ± 0,14 ммоль/л, 2,81 ± 0,14 ммоль/л и 2,76 ± 0,13 ммоль/л соответственно (рис. 3). Повышенный уровень ХС ЛПНП был выявлен у 51 % пациентов первой группы, 41,3 % — второй группы и у 33,3 % — третьей группы. Супрессивная терапия не оказывала статистически значимого влияния на уровень ХС ЛПНП.

Супрессивная фармакотерапия вызвала статистически значимое снижение среднего уровня ТГ у мужчин с 3,13 ± 0,17 ммоль/л в первой группе до 1,89 ± 0,24 ммоль/л во второй группе (p < 0,01) и до 1,82 ± 0,13 ммоль/л — в третьей группе (p < 0,01). У женщин с пролактиномами средний уровень ТГ не изменился и составлял: в первой группе — 1,01 ± 0,08 ммоль/л; во второй группе — 1,26 ± 0,10 ммоль/л и третьей группе — 1,1 ± 0,1 ммоль/л. Гендерные различия показателей имели место на фоне гиперпролактинемии (p < 0,001) и гипопролактинемии (p < 0,01) (рис. 4). Частота ГТГ в первой, второй и третьей группах составляла 20; 17,3 и 19 % соответственно и не изменилась в процессе лечения.

Сравнительная оценка соотношения фракций липидного спектра по показателям КА показала высокие риски развития атеросклероза у мужчин с пролактиномами. Так, КА у мужчин в первой группе составлял 4,90 ± 0,29, во второй группе — 3,92 ± 0,39 и в третьей группе — 3,5 ± 0,22. При переходе от гиперпролактинемии к нормализации пролактина и гипопролактинемии наблюдалось градуальное снижение КА (p < 0,01) (рис. 5).

У женщин с пролактиномами КА на протяжении всего периода обследования значимо не изменялся: в первой группе — 2,49 ± 0,14, во второй группе — 2,85 ± 0,13 и в третьей группе — 2,69 ± 0,12. Высокий атерогенный риск (КА ≥ 3) имел место у 43,7 % пациентов в первой группе, 50 % — во второй и 42,8 % — в третьей группе.

Выводы

1. Проведенный анализ показал, что около 50 % пациентов с пролактиномами находятся в группе риска развития или прогрессирования атеросклероза.

2. Состояние гиперпролактинемии в целом не влияет на известные гендерные различия в основных показателях липидного спектра, несмотря на снижение эстрогенной активности у женщин с пролактиномами.

3. Супрессивная фармакотерапия каберголином приводит к снижению общего холестерина как у мужчин, так и у женщин. Улучшение соотношения про- и антиатерогенных фракций липидов было наиболее выражено у мужчин.

4. Нормализация уровня пролактина способствует снижению риска развития и прогрессирования атерогенеза путем снижения содержания общего холестерина и повышения уровня ХС ЛПВП.