Международный эндокринологический журнал 4 (68) 2015

Статья опубликована на с. 87-92

В настоящее время введено такое понятие, как «метаболическая память» — необратимые, прогностически неблагоприятные нарушения, связанные с особенностями формирования адаптивных реакций в результате взаимодействия организма с разнообразием факторов внешней среды [1].

Экспериментальные исследования, проведенные на различных моделях — от клеточных культур до млекопитающих, показали, что в основе адаптациогенеза лежат два уровня организации: эпигенетическая и метаболическая память, которые являются единой системой, обеспечивающей выбор стратегии адаптации [2]. А.И. Божков высказал предположение, что в основе выбора метаболической стратегии адаптации лежат три основных принципа: принцип исходного состояния (ответная реакция в процессе адаптации зависит от функциональных характеристик в момент воздействия); принцип эпигенетической памяти — сформировавшиеся в процессе функционирования паттерны экспрессии генов обеспечивают самоподдержание взаимосвязанных метаболических циклов; принцип пороговой необратимости эпигенетических изменений, который поясняет формирование хронических патологий, доля которых увеличивается с увеличением времени функционирования биологических систем. Необратимость метаболических изменений объясняется формированием стойкой метаболической памяти [3, 4].

Харьковскими учеными разработана биологическая модель, демонстрирующая эффект метаболической памяти к токсическому действию сернокислой меди [5]. Причем результаты исследования указывают на зависимость этого процесса от времени формирования.

Метаболической памятью, в частности, объясняют сохраняющуюся повышенной сердечно–сосудистую смертность у лиц с длительной декомпенсацией сахарного диабета (СД) даже при последующей эффективной терапии, практически нормализующей гликемию, что подтверждено в исследованиях ADVANCE и ACCORD [6–8].

Установлено, что у мышц есть метаболическая память, которая фиксирует состояние ожирения как нормальное. Это объясняет, почему так трудно бывает удержать вес после его сбрасывания в желаемых границах. Неправильное питание в критические периоды развития накладывает на обмен веществ отпечаток, сохраняемый и во взрослом периоде. Существует мнение, что неблагоприятное течение беременности и родов в сочетании с низким артериальным давлением у матери во время беременности формируют негативную метаболическую память у плода и вегетативную дисфункцию по гипотоническому типу у детей чаще всего подросткового возраста [9].

Все больший интерес исследователей вызывает проблема связи возрастзависимой хронической неинфекционной патологии с имевшими место в раннем возрасте либо в пренатальном периоде продолжительными эпизодами тяжелого либо даже умеренного минерального дефицита. Получены убедительные данные, что связанные с возрастом такие состояния, как кардиоваскулярная патология, рак, деменция, могут быть следствием механизмов, которые развились как протекторные на фоне эпизодов минеральной недостаточности: она приучает организм использовать все возможные ресурсы для сохранения жизни и обеспечения репродуктивных возможностей, а это ведет к повышению риска развития патологии во второй половине жизни [9].

В значительной степени это касается умеренной или тяжелой недостаточности селена (Se). Способность Se разнообразно воздействовать на организм осуществляется через механизм модификации экспрессии почти 200 селенопротеинов (СП), функции большинства из которых установлены недавно [10–12]. СП жизненно необходимы. Это продемонстрировано летальностью трансгенных мышей КО, неспособных инкорпорировать Se в СП, а также тяжелой патологией, если синтез СП был отключен в специфических тканях [13, 14]. Иерархия СП преду–сматривает группы эссенциальных (незаменимых) СП и тех, функции которых хотя бы частично перекрываются (дублируются) другими СП, — они являются неэссенциальными [15–17]. Результаты имеющихся исследований позволяют сделать вывод, что снижение активности именно неэссенциальных СП либо их отсутствие важны как маркеры предрасположенности к хроническим болезням [18, 19].

Доказательную базу теории составили: материалы web–сайтов; экспериментальные исследования на мышиных геномных моделях, касающихся КО–мутантов; люди, имеющие генетическую «поломку» в экспрессии определенных СП.

В частности, был установлен эффект дублирования ферментной активности в трех основных классах СП: глутатионпероксидаз (GPXs), тиоредоксинредуктаз (TRs) и дейодиназ (Ds) [19].

Насколько этот факт важен организму при умеренном либо выраженном селенодефиците, рассмотрим на примере Ds (D₁, D₂ и D₃). Известно, что эти СП являются необходимым участником процесса перевода тироксина (Т₄) в активный гормон трийодтиронин (Т₃) путем дейодирования молекулы Т₄. В ней йод занимает 4 позиции: по две в бензольных кольцах в позициях 3, 5 и 3΄, 5΄. Потеря молекулой Т₄ под действием Ds атома йода в положении 5΄ способствует образованию активного Т₃, а в положении 5 — реверсивного Т₃ (rT₃) (рис. 1) [20–22].

Идентифицированы три Ds (D₁, D₂ и D₃), все они являются мембранными протеинами. Каждый из этих энзимов имеет селеноцистеиновый остаток в активном центре, что обеспечивает их высокую каталитическую активность [23, 24]. Ds имеют выраженную ткане– и времяспецифическую экспрессию, в том числе в фетальном периоде, и поэтому участвуют в важных регуляторных процессах на разных этапах онтогенеза. Рассмотрим судьбу каждой из дейодиназ в условиях селенодефицита.

Из трех Ds только D₃ является эссенциальным СП, то есть ее действие не дублируется никакой другой Ds. Она способна переводить Т₄ и активный Т₃ в реверсивную форму Т₃. Локализация ее деятельности: беременная матка, плацента, печень плода, фетальный и неонатальный мозг, кожа новорожденных. Такая локализация и определяет период ее деятельности: пре– и постнатальный. D₃ как эссенциальная — наиболее устойчива к Se–дефициту. В то же время в эксперименте на моделях мышей КО с отключением D₃  большинство эмбрионов погибает, а у выживших в последующие периоды жизни имеют место серьезные нарушения репродуктивной функции. Объяснением этого является тот факт, что D₃, переводя Т₄ и Т₃ только в реверсивную форму Т₃, предотвращает высокую концентрацию активного Т₃, которая является токсичной для плода. Именно поэтому дефицит D₃ у КО–потомков характеризуется частичной летальностью плодов. Менее понятен механизм выраженного снижения фертильности при дефиците D₃ у КО–потомков. Тем не менее установлено, что яички у этих животных необыкновенно маленькие. Кроме того, известно, что D₃ экспрессируется в той части неонатального мозга, которая участвует в половой дифференцировке [25, 26].

Что касается неэссенциальных D₁ и D₂, то при тяжелом селенодефиците к нему оказалась в высокой степени устойчивой только D₁ в щитовидной железе (ЩЖ). Кроме того, после тяжелого селенодефицита D₁ была в большей степени сохранена в гипофизе. В то же время D₂ была ниже определяемого предела в крови при умеренном и тяжелом селенодефиците, но оставалась в достаточном количестве в гипофизе.

D₁ способна конвертировать Т₄ и в активный Т₃, и в неактивный rT₃, а Т₃ — в rT₃ или дийодтиронин (Т₂) [31]. При достаточной обеспеченности Se главным органом синтеза D₁ является печень. D₁ наиболее чувствительна к недостатку Se в организме — ее синтез в печени резко снижается, а это чревато нарушением баланса между Т₄ и Т₃. В этих условиях ведущую роль в синтезе D₁ берет на себя ЩЖ путем включения адаптационного механизма, предусмотренного в организме.

Активность процесса образования Т₄ в ЩЖ регулируется соотношением между перекисью водорода (Н₂О₂) и неэссенциальным СП GPX₃ [32]. При селенодефиците активность GPX₃ значительно снижается. В противовес этому повышается выработка Н₂О₂, а значит, и тиреоглобулинопосредованная секреция Т₄. Но в это же время в печени активность D₁ (тоже неэссенциального СП) снижается (в результате снижается дейодинация Т₄ в активный Т₃). В этой ситуации (как проявление адаптации) ЩЖ становится основным местом синтеза D₁ (вместо печени), что необходимо для поддержания баланса Т₄/Т₃. Более высокая устойчивость вырабатываемой в ЩЖ D₁ к селенодефициту позволила считать ее условно неэссенциальным СП, который в период селенодефицита становится эссенциальным.

D₂ — неэссенциальный СП — конвертирует Т₄ в Т₃ и Т₃ в Т₂ [33]. Локализация синтеза: ЩЖ, центральная нервная система (ЦНС), гипофиз, скелетные и сердечные мышцы, костная система. D₂ является короткоживущим СП (менее одного часа). Она участвует в поддержании определенного баланса Т₄/Т₃ в различных периферических тканях для нормального их функционирования. Установленную связь в отдаленном периоде после селенодефицита с целым рядом болезней и состояний, включая остеоартрит и другую костную патологию, когнитивную дисфункцию и СД 2–го типа, прежде всего ассоциируют с адаптационными изменениями регионарного метаболизма на фоне дефицита именно D₂ [34].

Нормальное развитие и функционирование скелета требует поддержания костеспецифического соотношения Т₄/Т₃, для которого экспрессия D₂ играет важную роль [35]. В мышцах усвоение глюкозы опосредуется инсулинчувствительным глюкозным транспортером GLUT4. Его активность регулируется Т₃, который, в свою очередь, регулируется экспрессией D₂, обеспечивающей мышцеспецифический баланс Т₄/Т₃. Этот механизм в некоторой степени объясняет связь между D₂ и СД 2–го типа [36].

При cеленодефиците моделируется новый алгоритм метаболизма, который влияет на дальнейшую судьбу метаболических процессов, что и называют метаболической памятью.

Можно сделать вывод, что при умеренном Se–дефиците, когда за счет эссенциальных СП сохраняются жизнеобеспечение и репродуктивные функции организма, страдают периферические (непривилегированные) ткани. Поэтому умеренный Se–дефицит является фактором риска развития в будущем патологии, обоснованной метаболической памятью организма, например заболеваний костно–мышечного аппарата или развития СД 2–го типа через механизм взаимодействия неэссенциальной D₂ и GLUT4.

Таким образом, на примере СП дейодиназ можно конкретизировать роль эссенциальных и неэссенциальных СП в условиях Se–дефицита (табл. 1).

Представленные данные четко укладываются в теорию сортировки (triage theory), выдвинутую американскими учеными [16]. Согласно этой теории, умеренный дефицит определенного минерала может повысить риск возрастзависимой патологии за счет недостаточности неэссенциальных протеинов, связанных с минералом, так как эссенциальные минерало–белковые комплексы используются для сохранения жизни и фертильности. Применительно к D_s, на фоне селенодефицита именно эссенциальная D₃ отвечает за сохранение жизни плода и фертильность в последующей жизни потомка. Неэссенциальная D₁ начинает в большей мере экспрессироваться в ЩЖ и гипофизе (при значительном снижении секреции в печени), чем сохраняет метаболизм в этих органах. При этом наибольший недостаток в Se испытывают периферические органы: снижается экспрессия неэссенциальной D₂ в костно–мышечной системе, из–за чего нарушается тканеспецифическое соотношение Т₄/Т₃. Закрепление такой модификации метаболизма в дальнейшем повышает риск костно–суставной патологии и может быть одной из причин развития СД 2–го типа в связи с нарушением метаболизма GLUT4, требующего достаточного количества D₂.

Установленная на сегодняшний день схема перестройки организма в ответ на Se–дефицит заставляет более серьезно относиться к проблеме обеспеченности селеном даже начиная с пре– и постнатального периода. В этом плане, естественно, возникает вопрос, является ли достаточной обеспеченность данным микроэлементом на территории Украины. В литературе имеются данные относительно Se–дефицита у детей Черниговской области [37]. Исследованиями в Беларуси доказано, что вся территория страны имеет умеренный Se–дефицит [38].

Попыткой внести некоторую ясность в этот вопрос было проведенное нами исследование уровня Se в волосах у женщин в возрасте 25–55 лет, проживающих не менее 10 лет в Одессе, Сумах и Харькове, то есть в различных географических зонах Украины [39, 40].

Группы обследования составили отобранные методом случайной выборки женщины — жительницы г. Одессы (n = 40), г. Сумы (n = 50) и г. Харькова (n = 50). Исследование проведено с помощью атомно–абсорбционного спектрометра ICE 3500 (Thermo Fisher Scientific, USA). За нормальные показатели принят уровень Se > 0,8 мкг/г, приведенный в литературе [41].

Результаты исследования показали, что у большинства жительниц данных областей уровень Se в волосах был ниже нормы (рис. 2). При этом удельный вес женщин с наличием селенодефицита оказался наиболее высоким в Харьковской области.

Для оценки степени Se–дефицита в обследованных контингентах сравнили уровни селена в волосах в подгруппах с его уровнем ниже нормальных значений (табл. 2).

Данные проведенного исследования позволяют сделать предварительный вывод о недостаточном обеспечении Se в Одесской, Сумской и Харьковской областях. Не вызывает сомнения необходимость проведения эпидемиологического исследования на всей территории страны для выявления зон с Se–дефицитом и профилактики Se–дефицитной патологии с использованием опыта других стран. Известно, что в Финляндии эту профилактику осуществили путем добавления селена в удобрения, в отдельных районах Китая — селенацией соли [42, 43]. Для индивидуальной коррекции уровня селена рекомендуются селеносодержащие препараты.