Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 2 (18) 2015

Статья опубликована на с. 44-49

Вступ

Ревматоїдний артрит (РА) займає головне місце серед захворювань суглобів, що призводять до тяжкої інвалідності осіб працездатного віку. У більшості випадків РА має прогресуючий перебіг та впродовж перших двох років призводить до утворення кісткових ерозій у 70 % хворих [12]. Унаслідок цього близько 90 % хворих втрачають працездатність через 20 років від початку захворювання. Необхідно зазначити, що оптимізація застосування базисних препаратів при лікуванні РА потребує удосконалення методів дослідження з метою верифікації діагнозу на початкових стадіях хвороби та контролю прогресування кістково-деструктивних змін [5]. У більшості пацієнтів із раннім поліартритом спочатку неерозивний характер процесу. Рання поява ерозій і деструктивних змін (у перші 3–6 міс. від дебюту захворювання) прогностично несприятливим чинником та вимагає проведення агресивної лікувальної стратегії. У літературі добре описаний «діагностичний розрив» у виявленні ерозій різними методами, насамперед при стандартному рентгенологічному дослідженні та магнітно-резонансній томографії  (МРТ). Необоротні зміни в суглобовому хрящі й підлеглій кістці відбуваються переважно протягом перших 12 місяців хвороби, а рентгенологічно ці зміни виявляються тільки через 2–3 роки [2, 6, 16]. На сучасному етапі альтернативним методом для оцінки уражень суглобів на початкових стадіях хвороби та контролю ефективності терапії є МРТ [1, 3, 8], що дозволяє оцінити структуру хряща, м’яких тканин і субхондральної кістки, а також виявити ерозивні зміни в суглобах значно раніше порівняно із стандартною рентгенографією.

Метою нашого дослідження було удосконалення діагностики ерозивного процесу при ранньому ревматоїдному артриті (РРА) та встановлення частоти виявлення ерозій при стандартному рентгенологічному дослідженні та МРТ, оцінка залежності ерозивного процесу від клінічних особливостей перебігу захворювання.

Матеріал та методи дослідження

До дослідження було залучено 65 пацієнтів із встановленим діагнозом ревматоїдного артриту згідно з класифікаційними критеріями ARC/EULAR, 2010 [4], у яких тривалість суглобового синдрому не перевищувала 12 місяців. Тривалість суглобового синдрому в середньому становила 8,2 ± 2,6 міс. Середній вік пацієнтів — 38,3 ± 6,3 року. Серед обстежених пацієнтів було 48 жінок, чоловіків — 17. Усім пацієнтам було проведено клінічне обстеження з визначенням індексу активності DAS28. Загалом у всіх пацієнтів РА був в активній фазі, у середньому DAS28 становив 5,2 ± 2,1 бала, що відповідає високій активності захворювання. Так, низька активність РА (DAS28 < 3,2) встановлена тільки у 7 пацієнтів; помірна (3,2 ≤ DAS28 ≤ 5,1) — у 30 пацієнтів; висока (DAS28 > 5,1) — у 28. Водночас визначали серологічний варіант захворювання за позитивністю до ревматоїдного фактора (РФ) та цитрульованих білків — антитіла до циклічного цитрульованого пептиду (анти-ЦЦП) та циклічного модифікованого віментину (анти-ЦМВ). Для оцінки РФ використовували імунотурбодиметричний метод, рівень анти-ЦЦП та анти-ЦМВ був оцінений імуноферментним методом (ELISA). Серед обстежених хворих серопозитивними за РФ були 45 пацієнтів, серонегативними — відповідно 20 осіб. Серопозитивними за анти-ЦЦП були 40 пацієнтів, серонегативними — 25; серопозитивними за анти-ЦМВ були 27 осіб, серонегативними — 38. Позитивність до двох типів антитіл до цитрульованих білків установлена в 27 пацієнтів, серонегативність — у 25. Клініко-лабораторна характеристика пацієнтів наведена в табл. 1.

Усім хворим проведено стандартне рентгенологічне дослідження кистей у прямій (передньо-задній) проекції з використанням стандартних режимів. Технічні умови зйомки становили: експозиція — 9 мА/с, напруга в трубці — 40–50 кВ. Рентгенографія проводилася з використанням плівок «Кодак». Для виконання знімку кисті в прямій долонній проекції використовували таку укладку. Пацієнт сідав боком до краю столу. Верхня кінцівка була відведеною та зігнутою в ліктьовому суглобі; кисть знаходилася в положенні пронації, пальці — випрямлені. Касета розміром 18 х 24 см, наполовину перекрита листом просвинцьованої пластини, розташовувалася в площині столу. Долоня щільно прилягала до касети. Середній поперечній лінії касети відповідала проекція головок п’ясткових кісток. Пучок рентгенівського випромінювання спрямовувався прямовисно на головку ІІІ п’ясткової кістки. Рентгенологічну стадію РА встановлювали за загальноприйнятою класифікацією О. Steinbrocker (1949) [15]. Кількісні зміни в суглобах описували згідно з методикою J.T. Sharp (1989) [12] у модифікації van der Heijde із спів–авт. (1999) [16]. Для візуалізації ерозій використовували 16 суглобів і кісток кожної кисті: ІІ–V проксимальні міжфалангові суглоби, І–V п’ястково-фалангові суглоби, І зап’ястково-п’ястковий суглоб, І міжфаланговий суглоб, трапецієподібна, човноподібна, напівмісяцева, променева і ліктьова кістки. Для оцінки звуження суглобових щілин використовували 15 суглобів кожної кисті: ІІ–V проксимальні міжфалангові суглоби, І–V п’ястково-фалангові суглоби, ІІІ–V зап’ястково-п’ясткові суглоби, човноподібно-трапецієподібний суглоб, головчато-човноподібно-напівмісячний суглоб, променево-зап’ястковий суглоб [13].

МРТ домінуючої кисті проводили на високопольному МР-томографі Siemens Magnetom Espree з індукцією магнітного поля 1,5 Тл. Зап’ясток знаходився в нейтральному положенні, паралельно площині столу, кисть із випрямленими пальцями — у положенні пронації. У такому положенні кисть фіксували тильними подушками й боковими валиками з метою виключення рухових артефактів і спотворення зображення. При фіксації кисті намагалися досягти комфортного положення пацієнта. Центрація здійснювалася на ділянку проксимального ряду кісток зап’ястка. Зображення з метою вивчення стану всіх структур променево-зап’ясткового суглоба, зап’ястка і пальців отримували у фронтальній, сагітальній і аксіальній площинах, товщина зрізів 3 мм, поле огляду (FOV) — 9–12 см [3]. Дослідження проводили з довенним уведенням конт–растного агента, що містить гадопентетату димеглумін (Gd-DTPA), із розрахунку 0,1 ммоль на 1 кг маси пацієнта. Введення препарату здійснювали в контралатеральну кінцівку. Дослідження проводили до і після введення контрастного агента.

Стандартний протокол включав імпульсні послідовності, що дозволяли отримати зважені зображення Т1, Т2, Т2 з пригніченням сигналу від жирової тканини (STIR). Пацієнтам виконувалися такі програми:

1. Оглядова програма (Scout-tra-sag-cor) у трьох проекціях дослідження (аксіальній, сагітальній і фронтальній): імпульсна послідовність швидкого спінового ехо; FOV — 299 мм; ТЕ — 6 мс; TR — 15 мс; кількість зрізів — 3, товщина зрізу — 10 мм; розмір матриці — 256 x 256.

2. T1-FSE у фронтальній, сагітальній і аксіальний проекціях: FOV — 200 мм; ТЕ — 20 мс; TR — 570 мс; кількість зрізів — 21, товщина зрізу — 3 мм; розмір матриці — 1024 x 314.

3. T2-fl2d у фронтальній і аксіальній проекціях: FOV — 200 мм; ТЕ — 15 мс; TR — 867 мс; кількість зрізів — 24, товщина зрізу — 3 мм; розмір матриці — 1024 x 224.

4. T2-tirm у фронтальній проекції: FOV — 249 мм; ТЕ — 30 мс; TR — 3975 мс; кількість зрізів — 14, товщина зрізу — 2–3 мм; розмір матриці — 512 x 512.

5. Tl-fs-fl3d в аксіальній і фронтальній проекціях: FOV — 100 мм; ТЕ — 11 мс; TR — 24 мс; кількість зрізів — 30, товщина зрізу — 3 мм; розмір матриці — 512 x 512.

Суглоби кисті та зап’ястка оцінювали якісно, а також за допомогою бальної системи OMERACT RAMRIS [6]. При аналізі кісткових ерозій проводили оцінку кожної кістки в зоні інтересу (зап’ясток — зап’ясткові кістки, дистальна ділянка променевої та дистальна ділянка ліктьової кістки, основи п’ясткових кісток; п’ястково-фалангові суглоби — головки п’ясткових кісток та основи фаланг).  Кількісна оцінка ерозій проводилася згідно з рекомендаціями OMERACT RAMRIS за шкалою від 0 до 10: 0 — немає ерозій, 1 — ерозія займає 1–10 % обсягу/суглобової поверхні кістки, 2 — 11–20 %, 3 — 21–30 %, 4 — 31–40 %, 5 — 41–50 %, 6 — 51–60 %, 7 — 61–70 %, 8 — 71–80 %, 9 — 81–90 %, 10 — 91–100 % [11]. Аналіз отриманих даних проводився на основній консолі томографа або  на робочій станції Magic View за допомогою програмного забезпечення Canvas.

Статистична обробка отриманих результатів проводилася з використанням програми Statistica 6.1 із застосуванням методів параметричної та непараметричної статистики. Досліджувані величини наведені у такому вигляді: вибіркове середнє значення ± стандартна помилка середнього значення. Оцінку ступеня взаємозв’язку між парами незалежних ознак здійснювали за допомогою коефіцієнта рангової кореляції r.  Порівняння груп за якісною бінарною ознакою проводили за допомогою критерію x² з аналізом таблиць спряженості. Статистичні значущі відмінності результатів дослідження визначали при рівні p < 0,05.

Усі пацієнти, залучені до дослідження, підписали інформовану згоду на участь у клінічному дослідженні. Отримано згоду етичної комісії на проведення даного дослідження.

Результати дослідження та їх обговорення

Стандартна рентгенографія кистей у прямій проекції проведена всім обстеженим пацієнтам. Зважаючи на ранні терміни виникнення суглобового синдрому (до 12 міс.), основна увага була приділена таким рентгенологічним симптомам, як навколосуглобовий остеопороз, звуження суглобової щілини та наявність ерозій. У переважної більшості пацієнтів не було виявлено рентгенологічних змін при стандартному рентгенологічному обстеженні кистей рук. Навколосуглобовий остеопороз установлено в 15 (23,07 %) пацієнтів, ІІ стадія — у 8 (13,3 %). До того ж ІІ стадію поділяли на доерозивну, коли спостерігали тільки звуження суглобової щілини без ерозивних змін, та ерозивну, коли виявляли поодинокі (1–2) ерозії в кістках, що формують кисть. Так, доерозивна ІІ стадія встановлена в 6 пацієнтів (10,0 %), а поодинокі ерозії верифіковані у 2 (3,33 %) пацієнтів. Водночас ІІІ і IV  стадії не було виявлено у жодного пацієнта з РРА.

Добре відомо, що антитіла до цитрульованих пептидів є специфічними маркерами РА, що виявляються в крові на ранніх стадіях розвитку захворювання. У табл. 2 наведена частота виявлення ерозій і звужень суглобових щілин в суглобах кистей в обстежених пацієнтів залежно від наявності чи відсутності анти-ЦЦП і анти-ЦМВ.

Необхідно зазначити, що ерозії рентгенологічно виявлено тільки у 2 пацієнтів, які одночасно були серопозитивними за двома цитрульованими білками — анти-ЦЦП і анти-ЦМВ. Зважаючи на незначну кількість пацієнтів, встановити вірогідні залежності між виявленням ерозій і серологічним статусом пацієнтів не є можливим.

Водночас звуження суглобової щілини рентгенологічно встановлено в 7 пацієнтів (у 2 із них додатково виявлялися поодинокі ерозії). Серед цих пацієнтів 6 були серопозитивними за анти-ЦЦП, 5 — за анти-ЦМВ, у трьох хворих виявлено позитивність за двома маркерами водночас. Це дозволило зробити висновок про більш виражені рентгенологічні зміни в пацієнтів із позитивним титром цитрульованих білків.

Ревматоїдний фактор — один із класифікаційних критеріїв РА, однак його відсутність не виключає встановлення такого діагнозу. Нам видається цікавим установити наявність чи відсутність взаємозв’язку між змінами на рентгенограмах і серопозитивністю за РФ. Результати наведено в табл. 3.

Ерозії виявлено в одного пацієнта, позитивного за РФ, та в одного серонегативного пацієнта, тож встановити вірогідні відмінності між групами не вдалося (Р = 0,951). Щодо звуження суглобової щілини, то ця рентгенологічна ознака частіше спостерігалася в пацієнтів із позитивним РФ (P < 0,05). У пацієнта з НДА звуження суглобової щілини встановлено при серонегативному варіанті захворювання.

Деструктивні процеси в кістковій тканині є наслідком генералізованої запальної реакції, інтегральним показником якої є індекс запальної активності DAS28. Ми проаналізували наявність взаємозв’язку між цим параметром і змінами, що виявлені на рентгенограмах у пацієнтів із РРА. Ерозії були виявлені в пацієнтів із високою та середньою активністю, утім внаслідок малої чисельності груп встановити вірогідну кореляцію між цими показниками не вдалося. Звуження суглобової щілини вірогідно частіше виявлялося при високій активності захворювання (DAS28 > 5,1).

Отже, ерозивна стадія РРА встановлена у 2 пацієнтів. При аналізі виявлених ерозивних уражень необхідно відзначити, що вони верифіковані в пацієнтів із високою та середньою активністю процесу та наявністю серопозитивності за анти-ЦЦП і анти-ЦМВ. В одного пацієнта виявлено одну ерозію трапецієподібної кістки правої кисті, ще в одного пацієнта виявлено дві ерозії — дистального відділу променевої кістки лівої кисті й головки ІІІ п’ясткової кістки правої кисті. Звуження суглобових щілин виявлено в 7 пацієнтів, що дозволило встановити в них ІІ стадію ревматоїдного процесу, незважаючи на малий термін захворювання (до 12 міс.).

Проведення МРТ дає можливість більш точного виявлення кісткових ерозій при РРА та відтак прогнозування подальшого перебігу РА.

Ерозії візуалізувалися при МРТ у вигляді чітко окреслених порушень сигнальних характеристик кісткового мозку у вигляді низькоінтенсивного сигналу на Т1-ЗЗ і високого сигналу на Т2-ЗЗ структур. Ерозії здебільшого були пласкими, їх ширина була більша за глибину, розміром від 1 мм, з чіткими нерівними контурами. Найчастіше вони реєструвалися в ділянці прикріплення суглобової капсули та зв’язок. Згідно з рекомендаціями OMERACT RAMRIS [7], кісткову ерозію на МРТ розглядали як кісткове ушкодження з гострими краями, з чіткою юкстаартикулярною локалізацією та типовими характеристиками сигналу, що візуалізується в двох площинах з обривом кортикального шару, що видно принаймні в одній площині. Швидке постгадолінове посилення розцінювали як наявність активного гіперваскуляризованого панусу в ерозії. Загалом ерозії було виявлено в 36 пацієнтів із РРА, що суттєво перевищувало кількість ерозій, встановлених при стандартному рентгенологічному дослідженні. Найчастіше вони локалізувалися в зоні напівмісяцевої кістки зап’ястка (24 пацієнти), головчастої кістки (23 пацієнти), головок п’ясткових кісток (24 пацієнти), трапецієподібної кістки (17 пацієнтів).

Нами також проведена бальна оцінка інтенсивності ерозивного процесу за OMERACT RAMRIS у пацієнтів із РРА. Результати наведено в табл. 4.

Таким чином, загальна кількість ерозій, що була виявлена в 36 пацієнтів, становить 143, а загальна сума балів кісткових ерозій — 364. Отримані дані дозволяють стверджувати, що в переважної кількості пацієнтів спостерігався множинний ерозивний процес з ураженням декількох зон кисті. Утім вираженість ерозій була мінімальною, коливаючись від 1 до 3 балів за критеріями OMERACT RAMRIS. Середній бал ерозивного ураження становив 2,54 за 10-бальною системою оцінки.

Нами проведений також аналіз залежності виявлення кісткових ерозій відповідно до сероприналежності пацієнтів. Цікаво, але між групами серопозитивних чи серонегативних пацієнтів за РФ не було встановлено вірогідних відмінностей. Ерозії були верифіковані в 30 пацієнтів із позитивним РФ (76,9 %) та в 6 (54,5 %) — із негативним РФ (Р > 0,05). Водночас у пацієнтів із позитивними антитілами до цитрульованих білків вірогідно частіше верифікувалися кісткові ерозії, що наведено в табл. 5.

Отриманий результат є особливо важливим щодо ранньої діагностики РА. Унаслідок того, що можливість візуалізувати ерозії рентгенологічно з’являється приблизно на 1–2 роки пізніше, ніж при МРТ [6, 9], а РФ в деяких дослідженнях вважається недостатньо чутливим критерієм на ранніх стадіях захворювання [10, 14], саме проведення МРТ і аналіз отриманих результатів можуть мати неабияку значущість на етапі ранньої диференціальної діагностики. Таким чином, установлення факту серопозитивності за цими маркерами може не тільки бути діагностичною ознакою РА, але й предиктором прогностично несприятливого ерозивного процесу, що чітко виявляється при МРТ. Водночас ступінь активності РА, визначений за допомогою DAS28, не впливав на частоту виявлення ерозій: у всіх групах пацієнтів частота виявлення ерозій кісток кисті була приблизно однаковою, між групами не встановлено статистично вірогідних відмінностей. Отже, одноразово виміряна активність РА здебільшого не корелює з якісними змінами на МРТ, винятком є тільки синовіт суглобів кистей, коли з наростанням активності за DAS28 зростала кількість пацієнтів із встановленим синовітом [1]. Частота виявлення ерозії виявився також найвищим у пацієнтів із позитивними анти-ЦЦП і анти-ЦМВ маркерами — 2,74 ± 0,12 бала, але не залежала від активності РА за DAS28. Між ступенями активності й частотою ерозій на МРТ не встановлено статистично вірогідних відмінностей.

Таким чином, проведення МРТ-дослідження в пацієнтів із РРА дозволило об’єктивізувати та візуалізувати зміни суглобів кистей, підтвердити діагноз ревматоїдного артриту та оцінити прогноз. Виявлення ерозивного процесу вказує на агресивний перебіг захворювання й несприятливий прогноз.

Висновки

1. Комплексний підхід у діагностиці уражень кисті при ранньому ревматоїдному артриті є необхідною умовою отримання найбільш вірогідного діагностичного висновку з урахуванням патологічних процесів, що розвиваються в синовіальній оболонці, субхондральній кістці та періартикулярних тканинах.

2. Магнітно-резонансна томографія променево-зап’ясткового суглоба й кисті повинна бути проведена у фронтальній, аксіальній і сагітальній проекціях; стандартний протокол повинен включати імпульсні послідовності, що дозволяють отримати Т1-ЗЗ, Т2-ЗЗ і Т2-ЗЗ з пригніченням сигналу від жиру.

3. МРТ є більш інформативним методом топічної діагностики ранніх артритів порівняно із стандартною рентгенографією. При ранньому ревматоїдному артриті МРТ дозволила діагностувати ерозивні зміни в суглобах у 36 пацієнтів із 65, що значуще більше, ніж при звичайному рентгенологічному дослідженні (2 пацієнти із 65). За допомогою МРТ ерозивні зміни в суглобах кистей було діагностовано за 12 місяців до їх виявлення на рентгенограмах та найбільш значущі відмінності у визначенні деструктивних змін спостерігаються в ділянках кісток зап’ястка та головок п’ясткових кісток.

4. Частота виявлення ерозій при МРТ кисті корелювала із серопозитивністю за антитілами до цитрульованих білків та не залежала від активності процесу за DAS28.