Мобильная версия

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 5 (69) 2015

Актуальные европейские рекомендации по ведению хронического гипопаратиреоза у взрослых По материалам 17-го конгресса Европейского общества эндокринологов, Дублин, Ирландия, 16–20 мая 2015 г.

Авторы: Комиссаренко Ю.И., Бобрик М.И., Сидорова И.В., Бурка О.А. - Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев; МЛ «ДІЛА», г. Киев

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Руководства

Клиническое руководство по гипопаратиреозу Европейского общества эндокринологов одобрено Европейским конгрессом эндокринологов (май 2015 г.) и было опубликовано в European Journal of Endocrinology в июне 2015 г.
Авторы рекомендуют скрининг на гипопаратиреоз всем пациентам, у которых была операция в области шеи. При наличии гипокальциемии и низкого уровня паратгормона необходимо провести обследование на хронический гипопаратиреоз.

Клінічне керівництво з гіпопаратиреозу Європейського товариства ендокринологів схвалено Європейським конгресом ендокринологів (травень 2015 р.) і було опубліковано в European Journal of Endocrinology в червні 2015 р.
Автори рекомендують скринінг на гіпопаратиреоз усім пацієнтам, у яких була операція в ділянці шиї. При наявності гіпокальціємії і низького рівня паратгормона необхідно провести обстеження на хронічний гіпопаратиреоз.

European Society of Endocrinology clinical guidelines on hypoparathyroidism was approved by European Congress of Endocrinology (May 2015) and was published in the European Journal of Endocrinology in June 2015.
The authors recommend screening for hypoparathyroidism to all patients who have had surgery in the neck. In the presence of hypocalcemia and low levels of parathyroid hormone, it is necessary to conduct a survey on chronic hypoparathyroidism.

Ключевые слова

гипопаратиреоз, гипокальциемия, паратгормон, ведение, лечение.

гіпопаратиреоз, гіпокальціємія, паратгормон, ведення, лікування.

hypoparathyroidism, hypocalcaemia, parathyroid hormone, management, treatment.

Статья опубликована на с. 59-64

Целью создания клинического руководства по гипопаратиреозу (ГипоПТ) явилась необходимость помощи практическим врачам в оптимизации лечения и правильном выборе целевых показателей контроля для мониторинга хронического ГипоПT у взрослых при отсутствии терминальной стадии почечной патологии.

Состав рабочей группы. Клиническое руководство было создано и спонсировано Европейским обществом эндокринологов, при помощи Нидерландского института усовершенствования медицинской помощи, под руководством Jens Bollerslev (клиницист), Olaf Dekkers (методист), включая Claudio Marcocci, Lars Rejnmark и Dolores Shoback (эндокринологи), Wim van Biesen (нефролог) и Antonio Sitges Sierra (хирург-эндокринолог). Системный литературный обзор включил 1100 статей, в библиографический список вошло 312 источников (статьи, тезисы), за основу были взяты 32 статьи. Проект клинического руководства был разослан членам Европейского общества эндокринологов и прокомментирован ими, затем представлен и обсужден на Европейском конгрессе эндокринологов 18 мая 2015 года в Дублине.

Гипопаратиреоз — редкое эндокринное заболевание, сопровождающееся низким уровнем кальция и значительным снижением (недостаточностью) паратгормона (ПТГ) крови. В январе 2014 г. Европейской комиссией ГипоПT был отнесен к группе орфанных заболеваний (редко диагностируемых).

Наиболее частой причиной хронического ГипоПTявляются оперативные вмешательства на шее, в том числе на щитовидной и паращитовидных железах, но заболевание может иметь и аутоиммунное происхождение с генетической этиологией или без нее [1]. Особенность ГипоПT состоит в том, что это единственное из основных эндокринных состояний, в лечении которого сегодня практически не используется заместительная терапия недостающим гормоном (ПТГ). ГипоПТ может иметь аутоиммунный генез, и у большинства таких больных причиной является мутация аутоиммунного регулятора эндокринной функции (гена AIRE) [2]. Кроме того, существует много других редких генетических нарушений, которые могут привести к развитию ГипоПT, либо он выступает частью синдрома (например, синдрома DiGeorge). ГипоПТ может быть и изолированной эндокринопатией (табл. 1) [3].

Распространенность ГипоПТ

В недавнем систематическом исследовании в Дании, в котором в общей сложности участвовало более 2000 пациентов, продемонстрирована распространенность ГипоПТ ~ 24/100 000 жителей, и лишь у очень немногих из них (2/100 000) был ГипоПТ нехирургической этиологии [4, 5]. Эти показатели согласуются с последними данными из США, в соответствии с которыми у американцев наблюдается аналогичная распространенность хронического ГипоПТ [6].

По усредненным данным мировой статистики, у 2–10 % пациентов после проведенной тиреоидэктомии развивается хронический ГипоПT. Начальное проявление послеоперационной паратиреоидной недостаточности — гипокальциемия, которая определяется в пределах 24 часов после тиреоидэктомии и встречается у 30–60 % пациентов, перенесших тотальную тиреоидэктомию.

Предрасполагающие факторы: молодой возраст, женский пол, болезнь Грейвса, лимфаденэктомия, случайная паратиреоидэктомия, паратиреоидная аутотрансплантация и малое количество ткани оставшихся функционирующих паращитовидных желез.

Около 60–70 % случаев послеоперационной гипокальциемии нивелируются в течение 4–6 недель после проведенной операции (транзиторный ГипоПT); в остальных случаях она прогрессирует и ведет к затяжному ГипоПT, характеризующемуся низким уровнем ПТГ сыворотки и необходимостью продолжать лечение. У 15–25 % пациентов с затяжным ГипоПT развивается хронический ГипоПT.

Риск развития хронического ГипоПT напрямую зависит от количества оставшихся при операции функционирующих паращитовидных желез и составляет: 16 % при 1–2 сохранившихся железах, 6 % — при трех и 2,5 % — при четырех.

Рабочая группа рекомендует диагностировать хронический гипопаратиреоз:

1. При наличии гипокальциемии и снижении уровня паратгормона сыворотки (строгая рекомендация).

2. При проведении генетического обследования и/или семейного скрининга у пациентов с ГипоПТ неизвестного происхождения (менее строгая рекомендация) [7].

Как правило, выявляют сопутствующую гиперфосфатемию и гиперкальциурию. Уровень магния и 25-гидроксивитамина D является обязательным для измерения перед постановкой диагноза ГипоПT.

Осложнения хронического гипопаратиреоза у взрослых

Пациенты с хроническим ГипоПT имеют:

— более низкое качество жизни;

— общую и мышечную слабость;

— испытывают беспокойство и склонность к депрессиям;

— у них повышен риск госпитализаций вследствие депрессий и аффективных расстройств;

— частую почечную патологию, инфекции.

ГипоПT традиционно ассоциируется с кальцийсодержащим уролитиазом и заболеваниями почек. Потеря ренальных эффектов ПТГ ведет к снижению тубулярной реабсорбции кальция и экскреции фосфатов, обусловливая гиперкальциурию и гиперфосфатемию — образование камней в почках, почечную недостаточность (табл. 2).

Беременность и грудное вскармливание

В этот период возникают краткосрочные проблемы с материнским кальциевым гомеостазом: необходима минерализация скелета плода, поступление этого важного минерала в грудное молоко для поддержания послеродового формирования скелета и благополучного развития новорожденного.

Проблемы в материнском организме решаются путем интенсивной плацентарной продукции 1,25(OH)2D, который стимулирует всасывание кальция и фосфатов в кишечнике во время беременности, что приводит к повышению экскреции кальция с мочой и низкой, вплоть до подавленной, эндогенной секреции ПТГ.

В этот период увеличивается синтез паратгормонсвязанного белка (PTHrP) во многих тканях. PTHrP увеличивает резорбцию костной ткани и реабсорбцию кальция в почках, что совместно обеспечивает стабильное снабжение кальцием производимого молока, оказывает влияние на почки, и уровень кальция в моче падает в период лактации.

В связи с изменениями уровней PTHrP и 1,25(OH)2D во время беременности и лактации уровень эндогенного ПТГ супрессирован.

Хотя ПТГ играет незначительную роль в регуляции гомеостаза кальция во время беременности и в период лактации у здоровых женщин, у пациенток с хроническим ГипоПT, в чьих сыворотках уровень кальция поддерживается дополнительным приемом препаратов кальция и витамина D3, появляется значительный риск возникновения как гиперкальциемии, так и гипокальциемии в период беременности и кормления грудью.

Плохой контроль ГипоПT у матери и в результате гипокальциемия во время беременности может вы-звать выкидыш, мертворождение, преждевременные роды и смерть новорожденных.

Гипокальциемия у матери может влиять на развитие скелета новорожденного с возникновением у него компенсаторного гиперпаратиреоза. Деформации скелета, переломы, гиперплазия паращитовидных желез и такие клинические осложнения, как респираторный дистресс, плохое вскармливание, гипотония могут стать его следствием. Результатом лечения матери без соответствующего мониторинга может быть гиперкальциемия, вследствие которой подавляется развитие паращитовидных желез у плода, что вызывает в дальнейшем гипокальциемию новорожденных.

Мониторирование гипопаратиреоза при беременности и грудном вскармливании

Авторы рекомендуют:

1. Регулярное определение содержания сывороточного ионизированного кальция (1 раз в 2 или 3 недели), поддержание уровня кальция на нижних пределах нормы (возможно использование уровня кальция с перерасчетом на альбумин).

2. Лечение витамином D3 и препаратами кальция проводят так же, как и у небеременных пациенток.

Лечение хронического ГипоПТ

— Проводят всем пациентам с хроническим ГипоПT с симптомами гипокальциемии и уровнем общего кальция сыворотки крови (с перерасчетом на альбумин) < 2,0 ммоль/л или уровнем ионизированного кальция сыворотки (Ca++) < 1,0 ммоль/л.

— Авторы предлагают лечение пациентов с бессимптомным хроническим ГипоПT и уровнем общего кальция сыворотки крови между 2,0 ммоль/л и нижним пределом нормального диапазона с целью определить, насколько это может улучшить их самочувствие.

— Использование аналогов витамина D (преимущественно холекальциферола) с добавлением кальция в несколько приемов. Суточная доза витамина D — 1000–2000 МЕ, общая суточная доза кальция — 800–2000 мг с титрованием.

— Целевые уровни терапии: у пациентов с бессимптомным течением гипокальциемии уровень 25(OH)D должен составлять 75–125 нмоль/л (30–50 нг/мл). Целевые уровни сывороточного кальция поддерживаются в пределах диапазона: общего кальция с перерасчетом на альбумин — 2,1–2,3 ммоль/л или ионизированного кальция (Са++) — 1,10–1,25 ммоль/л.

— У пациентов с гиперкальциурией авторы предлагают снижение потребления кальция, диету с ограничением натрия и лечение тиазидными диуретиками.

— Больным с камнями в почках рекомендовано оценить все риски, связанные с их наличием, и действовать согласно соответствующим международным стандартам.

— У пациентов с гиперфосфатемией и/или повышением кальций-фосфорного продукта, целевые уровни которого должны быть < 4,4 ммоль2/л2, авторы предлагают диетические меры и/или коррекцию лечения с использованием кальция и аналогов витамина D.

— Больным с гипомагниемией авторы рекомендуют рассмотреть меры по увеличению уровня магния сыворотки (использование солей магния или амилорида — калийсберегающего диуретика).

— Лечение должно быть направлено на поддержание сывороточного уровня кальция на нижней границе нормы, фосфатов сыворотки — в пределах нормального диапазона, кальций-фосфорного продукта — ниже 4,4 ммоль2/л2; важно избегать гиперкальциурии.

— Стандартное лечение включает пероральное использование солей кальция и аналогов витамина D.

— Гиперфосфатемия устраняется путем уменьшения потребления фосфатов в пище и с помощью использования фосфатных буферов.

— Авторы против рутинного применения заместительной терапии ПТГ или его аналогами. Заместительная терапия синтетическим ПТГ (1-34) и интактным ПTГ (1-84) рекомендована тем пациентам, которые не могут достичь стабильности в поддержании уровня кальция мочи и сыворотки в целевом диапазоне.

Консолидированные рекомендации по ведению пациентов с хроническим ГипоПТ приведены в алгоритме «Мониторинг и лечение хронического ГипоПТ» (рис. 1).

В заключение авторы хотели бы упомянуть, что –ГипоПТ может встречаться в клинической практике как элемент аутоиммунного полигландулярного синдрома типа 1 (вместе с недостаточностью надпочечников и хроническим кандидозом). Доказана связь между аутоиммунной эндокринной патологией и развитием преждевременной яичниковой недостаточности, возникновением проблем бесплодия. При этом нередко причиной является мутация гена ингибина В [13]. При лабораторном обследовании молодых людей фертильного возраста в таких случаях обнаруживают: снижение уровней паратгормона, кальция; ингибина В и антимюллерова гормона (АМГ) — маркеров овариального резерва. Усугубляться ситуация может наличием сопутствующего D-дефицита.

Таким образом, для полноты решения рассмотренной в статье клинической задачи диагностики и ведения гипопаратиреоза рекомендован следующий объем лабораторного обследования:

1) паратгормон, кальций, фосфор, магний;

2) креатинин, скорость клубочковой фильтрации;

3) 25-гидроксивитамин D;

4) ингибин В, АМГ, фолликулостимулирующий гормон (для оценки репродуктивного возраста, при планировании беременности).a

Список литературы

1. Puzziello A., Rosato L., Innaro N. et al. Hypocalcemia following thyroid surgery: incidence and risk factors. A longitudinal multicenter study comprising 2,631 patients // Endocrine. — 2014. — 47. — 537-542.

2. Betterl C., Garelli S., Presotto F. Diagnosis and classification of autoimmune parathyroid disease // Autoimmunity Reviews. — 2014. — 13. — 417-422.

3. Lima K., Abrahamsen T.G., Wolff A.B. et al. Hypoparathyroidism and autoimmunity in the 22q11.2 deletion syndrome // European Journal of Endocrinology. — 2011. — 165. — 345-352.

4. Underbjerg L., Sikjaer T., Mosekilde L., Rejnmark L. Cardiovascular and renal complications to postsurgical hypoparathyroidism: a Danish nationwide controlled historic follow-up study // Journal of Bone and Mineral Research. — 2013. — 28. — 2277-2285.

5. Underbjerg L., Sikjaer T., Mosekilde L., Rejnmark L. The epidemiology of non-surgical hypoparathyroidism in Denmark: a nationwide case finding study // Journal of Bone and Mineral Research. — 2015. In press: doi:10.1002/jbmr.2501.

6. Powers J., Joy K., Ruscio A., Lagast H. Prevalence and incidence of hypoparathyroidism in the United States using a large claims database // Journal of Bone and Mineral Research. — 2013. — 28. — 2570-2576.

7. Bollerslev J., Rejnmark L., Marcocci C., Shoback D.M. et al. European Society of Endocrinology Clinical Guideline: Treatment of chronic hypoparathyroidism in adults // European Journal of Endocrinology. — 2015. — 173. — G1-G20.

8. Arlt W., Fremerey C., Callies F. et al. Well-being, mood and calcium homeostasis in patients with hypoparathyroidism receiving standard treatment with calcium and vitamin D // European Journal of Endocrinology. — 2002. — 146. — 215-222.

9. Cusano N.E., Rubin M.R., McMahon D.J. et al. The effect of PTH(1-84) on quality of life in hypoparathyroidism // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2013. — 98. — 2356-2361.

10. Underbjerg L., Sikjaer T., Mosekilde L. & Rejnmark L. Postsurgical hypoparathyroidism — risk of fractures, psychiatric diseases, cancer, cataract, and infections // Journal of Bone and Mineral Research. — 2014. — 29. — 2504-2510.

11. Mitchell D.M., Regan S., Cooley M.R. et al. Long-term follow-up of patients with hypoparathyroidism // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2012. — 97. — 4507-4514.

12. Shoback D. Clinical practice. Hypoparathyroidism // New England Journal of Medicine. — 2008. — 359. — 391-403.

13. The abnormal menstrual cycle / Ed. by M. Rees, S. Hope. — Tailor&Francis 2010 UK/USA. — 248 p.