Статья опубликована на с. 100-104
По данным Международной федерации диабета (IDF, 2014), в мире насчитывается 382 млн больных сахарным диабетом (СД), а к 2035 году прогнозируется 592 млн [6]. Каждые 6 секунд в мире один больной умирает от СД, за один год — 5,1 млн человек. Это позволило Всемирной организации здравоохранения определить СД как неинфекционную эпидемию ХХІ века. Около 90 % из общего числа пациентов имеют СД 2-го типа. Учитывая прогрессирующий характер заболевания, согласно данным Британского проспективного исследования диабета (UKPDS), с течением времени возрастает вероятность потери контроля СД, что сопровождается повышением уровня гликированного гемоглобина (HbAlc). Несмотря на имеющийся достаточный арсенал сахароснижающих препаратов, компенсация СД 2-го типа достигается лишь у половины больных [2].
Согласно обновленным рекомендациям по коррекции гипергликемии при СД 2-го типа 2015 года в совместной редакции Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD), контроль гликемического уровня остается в центре внимания при лечении пациентов с СД 2-го типа. Основной принцип назначения сахароснижающих препаратов — персонифицированная терапия. При этом препарат должен быть удобен в применении, эффективен, безопасен.
Как известно, в основе развития СД 2-го типа лежит двойной метаболический дефект — инсулинорезистентность и дисфункция β-клеток. Однако в последние годы определены и другие патофизиологические механизмы СД 2-го типа, объединенные термином «угрожающий октет», которые включают: снижение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, снижение усвоения глюкозы мышечными клетками, повышение выработки глюкозы в печени, усиление липолиза и резистентности адипоцитов к инсулину, снижение влияния инкретина в кишечнике, повышенную секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, резистентность к инсулину в головном мозге в связи с дисфункцией нейромедиаторов, повышение реабсорбции глюкозы почками [3, 4]. Именно с этим связано появление инновационных методов лечения СД 2-го типа, в частности, внедрение в практику нового класса сахароснижающих препаратов — ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). В реабсорбции глюкозы участвуют SGLT2, которые почти все локализуются в почках и обеспечивают 90 % реабсорбции глюкозы, и SGLT1, содержащиеся, помимо почек, и в сердце, скелетных мышцах и кишечнике, обеспечивающие только 10 % реабсорбции отфильтрованной глюкозы. Дапаглифлозин оказывает действие исключительно на уровне проксимальных отделов нефронов (рис. 1).
/101.jpg)
Препарат блокирует почечную реабсорбцию глюкозы, что вызывает экскрецию избытка глюкозы с мочой. Отмечается дозозависимый сахароснижающий эффект натощак и после еды [5, 7, 9]. Экспериментальные данные по введению дапаглифлозина животным указывают на уменьшение продукции глюкозы печенью и увеличение ее поступления в печень, повышение чувствительности к инсулину, улучшение морфологии островков Лангерганса без уменьшения массы β-клеток. При этом, с учетом отсутствия стимуляции секреции β-клеток поджелудочной железы под влиянием препарата, отсутствует риск развития гипогликемий, что положительно сказывается на течении СД. Вследствие осмотического диуретического эффекта развивается и прогрессирует полиурия, что способствует гипотензивному эффекту. Кроме того, за счет потери избытка глюкозы идет потеря калорий с дозозависимым снижением массы тела пациента [8, 12].
В ноябре 2012 г. в Европе был одобрен дапаглифлозин для лечения взрослых пациентов с СД 2-го типа, которому ранее было отказано в регистрации в США в связи с подозрением на повышенный риск развития рака молочной железы и мочевого пузыря. После проведения дополнительных исследований производитель вновь подал заявку в июле 2013 г. с последующей успешной регистрацией в США. Препарат был изучен в 19 клинических исследованиях, включивших более 5000 пациентов. В результате 12–24-недельного применения дапаглифлозина в виде монотерапии или в качестве комбинированной сахароснижающей терапии (с инсулином или без него) отмечалось снижение уровня НbAlc у больных СД 2-го типа на 0,54–0,89 %, а снижение массы тела — на 2–3 кг по сравнению с плацебо [8, 12]. Также наблюдалось снижение артериального давления (АД) (систолического — на 2–5 мм рт.ст., диастолического — на 1,5–3,0 мм рт.ст.), не приведшее к повышению частоты сердечных сокращений, и увеличение гематокрита (на 1–2 %), что связывают с его диуретическим эффектом [11]. Частота гипогликемии при применении дапаглифлозина не отличалась от таковой при применении плацебо. Наряду с этим у пациентов в клинических исследованиях отмечались следующие побочные реакции: вульвовагинит, баланит, ассоциированные генитальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, боль в спине, дизурия, дислипидемия и повышение гематокрита [1].
Цель исследования — определение эффективности гликемического контроля и влияния дапаглифлозина на массу тела, артериальное давление, липидный спектр крови при сахарном диабете 2-го типа.
Материал и методы
Нами были обследованы 17 больных СД 2-го типа в состоянии суб- и декомпенсации. Больные были в возрасте от 44 до 74 лет, средний возраст — 57,30 ± 2,25 года, из них 9 женщин и 8 мужчин. Среди пациентов у 7 была избыточная масса тела, у 9 — ожирение, в том числе у 6 — I ст., у 3 — II ст., у 1 — нормальная масса тела (индекс массы тела (ИМТ) 22,9 кг/м2). До применения комбинированной сахароснижающей терапии, включающей дапаглифлозин, практически все пациенты (16 чел.) получали пероральную сахароснижающую терапию — производные сульфонилмочевины (ПСМ) (глимепирид или гликлазид) и метформин. У одного пациента 74 лет был впервые выявлен СД 2-го типа в период оперативного вмешательства, назначена инсулинотерапия. Далее пациенту назначалась инсулинотерапия с метформином, и после 4-месячной терапии больной переведен на комбинированное лечение метформином и дапаглифлозином.
Всем пациентам было проведено обследование состояния процессов метаболизма с определением целевых показателей компенсации СД 2-го типа — HbAlc, тощаковой и постпрандиальной гликемии, общего холестерина (ОХС), липопротеидов низкой плотности, триглицеридов (ТГ), глюкозурии, ацетонурии, ИМТ и АД, а также оценка функционального состояния печени (уровень билирубина, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспарагинаминотрансферазы (АСТ)) и почек (уровень мочевины, креатинина) с подсчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ). С целью улучшения гликемического контроля больным дополнительно назначался препарат дапаглифлозин по 10 мг. Дапаглифлозин — высокоселективный ингибитор SGLT2 с инсулинонезависимым обратимым действием. Учитывая высокую (75 %) биодоступность препарата при введении внутрь, быстрое всасывание из желудочно-кишечного тракта, линейную фармакокинетику и достаточно длительный период полувыведения (13,8 ± 9,4 часа) [10, 11], препарат назначался 1 раз в сутки утром. У всех пациентов СКФ была приемлема для назначения дапаглифлозина — более 60 мл/мин/1,73 м2 (от 65 до 145 мл/мин/1,73 м2), так как при меньших параметрах СКФ препарат не оказывает действия. В связи с наличием минимальных изменений со стороны функции печени, а именно синдрома цитолиза — незначительное повышение АЛТ (средняя активность 48,70 ± 1,65 U/L) и АСТ (средняя активность 46,10 ± 1,47 U/L) при отсутствии изменений концентрации общего билирубина (15,78 ± 0,56 мкмоль/л) — не требовалось уменьшения дозы препарата.
Дапаглифлозин добавлялся к метформину (7 больных) и к комбинации ПСМ с метформином (10 больных). Проводили сравнительный анализ параметров до назначения дапаглифлозина и через 6 месяцев для оценки эффективности гликемического контроля и достижения компенсации СД 2-го типа.
Результаты исследования и их обсуждение
Исходные результаты обследования больных зарегистрировали повышенный уровень НbAlc (в среднем 8,82 ± 0,28 %), тощаковую гликемию — от 6,4 до 12,4 ммоль/л, постпрандиальную — 8,3–13,4 ммоль/л; глюкозурия обнаруживалась у 9 человек — 10–20 г/сутки; отсутствие ацетонурии, повышение концентрации ОХС (средний уровень 6,39 ± 0,30 ммоль/л), β-липопротеидов — 6,71 ± 0,25 ммоль/л, ТГ — 3,36 ± 0,14 ммоль/л; практически не измененные показатели азотистого обмена: средний уровень мочевины — 6,60 ± 0,23 ммоль/л, креатинина — 89,90 ± 3,21 мкмоль/л; средний уровень общего билирубина — 15,78 ± 0,56 мкмоль/л; незначительное повышение активности аминотрансфераз: средний уровень АЛТ — 48,70 ± 1,65 U/L, АСТ — 46,10 ± 1,47 U/L; повышение массы тела у большинства пациентов: средний уровень ИМТ — 32,67 ± 1,22 кг/м2.
Только трое пациентов имели нормальное АД, у остальных отмечались колебания АД: систолического — от 150 до 180 мм рт.ст., диастолического — от 90 до 100 мм рт.ст. После 6-месячного лечения с использованием дополнительного сахароснижающего препарата дапаглифлозин отмечались следующие изменения в углеводном и липидном обмене (табл. 1).
Так, отмечалось достоверное снижение HbAlc на 0,98 %. Одновременно снизились и уровни тощаковой и пострандиальной гликемии: соответственно определялась гликемия натощак — от 4,9 до 8,4 ммоль/л и после еды — от 5,3 до 10,6 ммоль/л. У всех больных присутствовала глюкозурия, ацетонурия не определялась. Значимых изменений в липидном спектре крови пациентов в результате проведеного лечения по устранению дислипидемии не произошло.
Что касается изменений массы тела, то у большинства пациентов прослеживалась тенденция к снижению массы тела от 3 до 5 кг, преимущественно в первые 2–4 недели, конечный средний ИМТ составил 30,89 ± 1,12 кг/м2. У пациентов, получающих дапаглифлозин с метформином, снижение веса было в большей степени. Так, у трех больных, масса тела которых первоначально составляла 90–92 кг, на фоне получения дапаглифлозина 10 мг и метформина 1500 мг потеря массы тела составила 7, 8 и 9 кг. Наряду с этим у пациента, переведенного на комбинированную терапию после лечения инсулином, снижения веса не было. В то же время у пациентов, получающих тройную сахароснижающую терапию (ПСМ + метформин + дапаглифлозин), масса тела снизилась менее значительно — от 2 до 4 кг.
У больных, первоначально имевших нормальные параметры АД, существенных изменений не было. В большинстве случаев у больных с повышенным АД зарегистрировано снижение — конечные параметры АД составили 130/80–140/90 мм рт.ст. Гипотонические состояния не отмечались. Кардиоваскулярные события не регистрировались.
На фоне приема комбинированной терапии, включающей дапаглифлозин, у 3 женщин (17,6 %) наблюдались побочные реакции, а именно: зуд в промежности, дизурия, которые у двух пациенток через 2–3 недели прошли самостоятельно, а у одной проявлялись транзиторно. Других побочных явлений не наблюдалось. При этом у одной больной, на фоне появления в первое время неблагоприятных симптомов, определялась существенная положительная динамика, связанная с нормализацией HbAlc до 5,4 % при снижении тощаковой гликемии с 11,2 до 5,0 ммоль/л, а постпрандиальной — с 11,8 до 6,9 ммоль/л, снижением массы тела до 9 кг, стиханием болей в суставах при стабильно нормальном АД (120/80–130/80 мм рт.ст.).
В целом больные имели удовлетворительный комплайенс, связанный с удобным и простым приемом дапаглифлозина — утром 1 раз в день. Препарат хорошо переносился, аллергических реакций не было.
Учитывая данный опыт применения дапаглифлозина в комплексной терапии у больных СД 2-го типа, следует отметить, что препарат действительно обладает достаточным сахароснижающим действием, о чем свидетельствует статистически значимое снижение HbAlc, и может быть рекомендован для гликемического контроля с целью достижения компенсации процессов метаболизма.
При приеме препарата в большинстве случав прослеживается влияние на массу тела, связанное со снижением ее, или нейтральное, что все-таки важно для пациентов с наличием избыточной массы тела. Среднее снижение ИМТ составило 1,78 кг/м2, причем в большей мере данный эффект имел место при комбинации дапаглифлозина с метформином.
Согласно полученным результатам исследования, 6-месячный прием дапаглифлозина не сопровождался существенным устранением дислипидемии.
Использование SGLT2 сопровождалось диуретическим действием, что способствовало положительному влиянию на параметры АД. У лиц с наличием артериальной гипертензии прослежена тенденция к нормализации как систолического, так и диастолического давления до целевых параметров.
Наличие побочных явлений при приеме дапаглифлозина в наших исследованиях было сопряжено с женским контингентом и проявлялось преходящими симптомами цистита и вульвовагинита в 17,6 %, что не потребовало прекращения терапии.
Препарат имеет достаточный комплайенс, что позитивно влияет на качество жизни пациентов.
Выводы
1. Дапаглифлозин — новый селективный ингибитор натрий-глюкозного котранспортера-2, способный в составе комбинированной терапии обеспечить должный гликемический контроль при сахарном диабете 2-го типа, без оказания влияния на секрецию инсулина.
2. Данный препарат способствует в большинстве случаев снижению массы тела, что является рациональным при наличии избыточной массы тела или ожирения.
3. Применение препарата не привело к коррекции липидного дисбаланса.
4. Положительная динамика параметров артериального давления на фоне приема дапаглифлозина как дополнительный эффект подтверждает целесообразность данного лечения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, особенно при сопутствующей артериальной гипертензии.
5. Комбинированная терапия с применением дапаглифлозина сопровождалась транзиторными побочными реакциями (17,6 %) у женщин в виде цистита и вульвовагинита, не требующими отмены лечения.
Список литературы
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Форксига, утвержденная МЗ Украины 23.12.2013.
2. Маньковский Б.Н. Терапия сахарного диабета 2 типа: нереализованные потребности и новые возможности // Діабет. Ожиріння. Метаболічний синдром. — 2014. — № 4(ІІІ). — С. 37-41.
3. Филиппова И. Прогностическое значение ранней диагностики сахарного диабета // Ремедиум. — 2014. — № 3. — С. 65-75.
4. De Fronzo R.A. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: A new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Diabetes. — 2009. — Vol. 58. — P. 773-795.
5. Han S., Hagan D.L., Taylor J.R. et al. Dapagliflozin, a selective SGLT2 inhibitor, improves glucose homeostasis in normal and diabetic rats // Diabetes. — 2008. — Vol. 57. — P. 1723-1729.
6. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. — 6th ed. — Brussels, Bergium: International Diabetes Federation, 2013. — http: idf.org/ diaberesatlas
7. Komoroski B., Vachharajani N., Boulton D. et al. Dapagliflozin, a novel SGLT2 inhibitor, induces dose-deendent glucosuria in healthy subjects // Clin. Pharmacol. Ther. — 2009. — Vol. 85. — P. 520-526.
8. Macdonald F.R., Peel J.E., Jones H.B. et al. The novel sodium glucose transporter 2 inhibitor dapagliflozin sustains pancreatic function and preserves islet morphology in obese, diabetic rats // Diabetes Obes. Metab. — 2010. — Vol. 12. — P. 1004-1012.
9. Meng W., Ellsworth B.A., Nirschl A.A. et al. Discovery of dapagliflozin: a potent, selective renalsodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor for the treatmentof type 2 diabetes // J. Med. Chem. — 2008. — Vol. 51. — P. 1145-1149.
10. Obermeier M., Yao M., Khanna A. et al. In vitro characterization and pharmacokinetics of dapagliflozin (BMS-512148), a potent sodium-glucose cotransporter type II inhibitor, in animals and humans // Drug Metab. Dispos. — 2010. — Vol. 38. — P. 405-414.
11. Shah N.K., Deeb W.E., Choksi R., Epstein B.J. Dapagliflozin: a novel sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Pharmacotherapy. — 2012. — Vol. 32(1). — P. 80-94.
12. Zhang L., Feng Y., List J. et al. Dapagliflozin treatment in patients with differentstages of type 2 diabetes mellitus: effects on glycaemic control and body weight // Diabetes Obes. Metab. — 2010. — Vol. 12. — P. 510-516.
/102.jpg)