Мобильная версия

Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 3 (19) 2015

Костный метаболизм и остеопороз в онкологической практике

Авторы: Думанский Ю.В. - Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького, г. Красный Лиман; Столярова О.Ю. - Национальный институт рака, г. Киев; Синяченко О.В. - Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького, г. Красный Лиман; Егудина Е.Д. - Государственная медицинская академия, г. Днепропетровск

Рубрики: Ревматология, Травматология и ортопедия

Разделы: Клинические исследования

Представлены обзор современной литературы и собственные данные результатов исследования, в которых показано существование тесной связи злокачественных опухолей с нарушениями костного метаболизма, что проявляется увеличением синтеза остеопонтина и остеокальцина, активацией щелочной фосфатазы, дисбалансом остеоассоциированных макро- (кальций, магний, фосфор) и микроэлементов (кобальт, марганец, медь, стронций, хром, цинк и др.), участвующих в патогенетических построениях рака и остеопороза, который может осложняться у таких больных переломами костей. Изменения костного метаболизма усугубляются проводимой химио- и лучевой терапией рака, а существовавшие сведения по онкоиндуцированному действию бисфосфонатов, широко применяемых в лечении остеопороза, в настоящее время поставлены под сомнение. Перечисленные данные диктуют необходимость разработки медицинской технологии противоопухолевой терапии, обладающей протекторным действием в отношении метаболизма кости, а также создания антиостеопоротического лечения, одновременно направленного на опухолевый процесс.

Подано огляд сучасної літератури та власні результати дослідження, в яких показано існування тісного зв’язку злоякісних пухлин із порушеннями кісткового метаболізму, що виявляється збільшенням синтезу остеопонтину та остеокальцину, активацією лужної фосфатази, дисбалансом остеоасоційованих макро- (кальцій, магній, фосфор) й мікроелементів (кобальт, марганець, мідь, стронцій, хром, цинк тощо), що беруть участь у патогенетичних побудовах раку та остеопорозу, який навіть може ускладнюватися в таких хворих переломами кісток. Зміни кісткового метаболізму посилюються хіміо- та променевою терапією раку, що проводиться, а існуючі відомості щодо онкоіндукованої дії бісфосфонатів, широко вживаних у лікуванні остеопорозу, нині поставлено під сумнів. Перераховані дані диктують необхідність розробки медичної технології протипухлинної терапії, що має протекторну дію стосовно метаболізму кістки, а також створення антиостеопоротичного лікування, одночасно спрямованого на пухлинний процес.

A review of the current literature and our own researches data are presented. They are demonstrated the existence of close connection between malignant tumors and bone metabolism disorders. It manifests by an increase in the synthesis of osteopontin and osteocalcin, the activation of alkaline phosphatase, imbalance of osteoassociated macro- (calcium, magnesium, phosphorus) and microelements (cobalt, manganese, copper, strontium, chromium, zinc, etc), which involved in the pathogenetic constructions of cancer and osteoporosis. The latter can be complicated with bone fractures in these patients. Changes in bone metabolism are aggravated by ongoing chemo- and radiation therapy of cancer, and existing information about oncoinduced action of bisphosphonates, which are widely used in the treatment of osteoporosis, is now called into question. These data necessitate the development of anticancer therapy medical technology, which has protective effect toward bone metabolism, as well as the creation of antiosteoporotic treatment, simultaneously directed to the tumor process.

Ключевые слова

кость, метаболизм, остеопороз, онкология.

кістка, метаболізм, остеопороз, онкологія.

bone, metabolism, osteoporosis, oncology.

Статья опубликована на с. 5-9

Злокачественные опухоли во всем мире наносят огромный медико-социальный и экономический урон государствам, являются одной из главных причин смерти людей во всех странах [9, 24]. Отмечается увеличение численности больных раком не только в городах, но и в сельских регионах, чего не наблюдалось ранее. По прогнозам к 2030 году на планете от рака будет регистрироваться 11–12 млн смертей за год [26].

У каждого второго больного раком в виде остеопороза и метастазов вовлекаются в патологический процесс кости [29]. Механизмы, лежащие в основе поражения костной ткани при раке разных локализаций, весьма сложные и являются результатом тонких взаимодействий опухоли и кости. Остеопороз у больных со злокачественными опухолями нередко формируется вследствие возникающих в организме нарушений половых и кальцийрегулирующих гормонов, чаще в случаях рака простаты, матки, яичников и молочной железы [8]. При раке легкого происходят изменения минеральной плотности кости, а распространенность остеопоротических переломов позвонков, по данным клинико-секционных исследований, составляет 30–40 % от числа таких пациентов [5].

При онкологических процессах наблюдаются нарушения кальциевого обмена с гиперпродукцией остео–кальцина [37]. Необходимо отметить, что у больных раком гипокальциемия считается прогностическим фактором наличия костных метастазов [3]. Пониженное содержание в крови магния при опухолях может усиливать всасывание кальция, а высокий уровень фосфора активирует этот процесс. В норме всасывание фосфора угнетает фермент щелочная фосфатаза, а магний является естественным антагонистом кальция и играет существенную роль в метаболизме костной ткани. Избыток магния влечет за собой стимуляцию остеокластов и нарушения структурно-функционального состояния кости, может проявляться гиперкальциемией, что наблюдается при метастазах в кость, уменьшением количества остеокластов, а выявленная гипокальциемия сопровождается развитием остеодефицита в виде остеопении/остеопороза. W. Wulaningsih et al. [38] было показано, что высокий уровень фосфатемии является фактором риска развития рака легкого.

У онкологических больных имеет место дисбаланс показателей остеоассоциированных микроэлементов (железа, кобальта, марганца, меди, хрома, цинка) в крови [10, 13]. В свою очередь, характер течения рака во многом зависит от уровня в организме этих веществ [14]. Необходимо отметить, что к онкопротекторным микроэлементам относятся медь [11] и цинк [17, 18], а к раковоиндуцирующим — кобальт и хром [27, 35]. В эксперименте на мышах показано, что токсические концентрации марганца значительно уменьшают ядерный синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты в клетках, а антагонистом в этом процессе выступает цинк, которому присуща роль кофактора в каталитических механизмах полимеризации этой кислоты [12].

У больных раком легкого C. Ostheimer et al. [25] придают особое значение остеопонтину (сиалопротеину) — гликопротеину, богатому аспарагиновой и глутаминовой кислотами, провоспалительному цитокину, относящемуся к классу матриксно-клеточных белков, который участвует в процессах реконструкции костной ткани [40] и определяет развитие остеопороза [16]. Остеопонтин, как один их основных продуктов синтетической функции активных остеобластов, вовлечен в связывание остеокластов на поверхности кости, стимулируя синтез интерлейкина-17, который обладает прогностической значимостью в отношении стадии опухоли и темпов метастазирования [20]. N.B. Bauer et al. [2] в эксперименте на крысах с моделью опухоли показали, что на первых этапах формирования остеопороза в крови возрастает содержание остеокальцина, тогда как более поздние стадии патологического процесса в кости сопровождаются увеличением концентрации остеопонтина. Следует подчеркнуть, что рак легкого закономерно протекает с повышенным уровнем в крови остеопонтина [28]. Как считают C.G. Kang et al. [15] и Y. Li et al. [19], содержание в крови этого гликопротеина прямо ассоциируется с наличием у таких больных метастазов. Вместе с тем, как полагают X.L. Zou et al. [42], роль остеопонтина в развитии немелкоклеточного рака легкого и остеопороза при нем остается спорной.

Наши данные по изучению уровней остеопонтина и других маркеров костного метаболизма у больных раком легкого нашли свое отражение в табл. 1.

Было установлено, что рак легкого протекает с выраженными нарушениями костного метаболизма, которые сопровождаются увеличением в крови уровней фосфора, остеокальцина, остеопонтина, лития, свинца, стронция, щелочной фосфатазы и кобальта на фоне уменьшения кальция, магния и марганца, что соответственно наблюдается у 100, 78, 75, 66, 47, 44, 31, 3, 100, 100 и 6 % от числа больных, связано с морфологическим вариантом (кобальт) и стадией заболевания (кальций, магний, марганец, стронций), развитием остеопороза (остеопонтин, остеокальцин, щелочная фосфатаза, стронций, цинк), который чаще наблюдается у женщин и отмечается у каждого второго пациента, причем остеоденситометрический Т-показатель зависит от возраста больных, прямо коррелирует со значениями уровней остеопонтина и остеокальцина, а обратно — с концентрацией цинкемии. Обобщенные данные по взаимосвязям опухоли и остеопороза нашли свое отражение на рис. 1.

Химио- и лучевая терапия злокачественных опухолей нередко индуцирует развитие остеопороза [29] путем воздействия на функционирование остеобластов [6]. У 15–20 % от числа больных раком легкого, получавших радиационную терапию, в среднем спустя 1,5 года после начала лучевого воздействия на грудную клетку возникли остеопоротические переломы ребер [34]. Y.B. Cihan et al. [7] в эксперименте на крысах линии Sprague — Dawley показали, что радиационное облучение сопровождается дисбалансом уровней в организме остеоассоциированных макро- и микроэлементов. Как считают S. Siva et al. [31], требуется совершенствование индивидуальной медицинской технологии лучевой терапии рака легкого, направленной на уменьшение числа костных осложнений. Вместе с тем при раке надежных биомаркеров, позволяющих прогнозировать эффективность химиотерапии и на этом фоне развитие остеопороза, не существует [36, 41].

Для лечения первичного остеопороза более 40 лет в мировой практике используются бисфосфонаты — ингибиторы активности фарнезилпирофосфатсинтетазы, регулирующие деятельность остеокластов [39]. В эксперименте на культуре раковых клеточных линий HER1 (ΔE746-A750), MB231 и SW620 было показано, что совместно с активацией семейства тирозинкиназ бисфосфонаты in vitro угнетают рецепцию эпидермального фактора роста, тем самым уменьшая жизнеспособность опухолевых клеток [32].

Необходимо отметить, что применение бисфосфонатов является фактором риска развития у людей рака пищевода (реже — злокачественных опухолей легкого, молочной железы, печени, толстой кишки и простаты) [1], хотя некоторые онкологи эти сведения и ранее ставили под сомнение [33, 36], а крупномасштабные специальные исследования полностью опровергли данные по онкоиндуцированному действию бисфосфонатов в отношении рака пищевода [23, 30].

Существует мнение, что польза от применения бисфосфонатов для лечения остеопороза и профилактики жизнеопасных переломов костей у онкологических больных значительно превосходит риск костных осложнений такой терапии [4, 21]. Более того, бисфосфонаты широко применяют у пациентов с метастазами в кости и с плазмоцитомой [39]. Кстати, редкие случаи формирования рака пищевода касались использования у людей с остеопорозом бисфосфонатов первого (этидронат) и второго (алендронат, памидронат) поколений, тогда как препараты третьего поколения (золедронат, ризедронат), обладая определенным цитостатическим действием, начали применяться именно у пациентов с некоторыми формами эзофагеального рака [22].

Таким образом, существует тесная связь злокачественных опухолей с нарушениями костного метаболизма, что проявляется увеличением синтеза остеопонтина и остеокальцина, дисбалансом остеоассоциированных макро- (кальций, магний, фосфор) и микроэлементов (кобальт, марганец, медь, стронций, хром, цинк и др.), участвующих в патогенетических построениях рака и остеопороза, который даже может осложняться у таких больных переломами костей. Изменения костного метаболизма могут усугубляться проводимой химио- и лучевой терапией рака, а существовавшие сведения по онкоиндуцированному действию бисфосфонатов, широко применяемых в лечении остеопороза, в настоящее время поставлены под сомнение. Представленные данные диктуют необходимость разработки медицинской технологии противо–опухолевой терапии, обладающей протекторным действием в отношении метаболизма кости, а также создания антиостеопоротического лечения, одновременно направленного на опухолевый процесс.

Список литературы

1. Andrici J. Meta-analysis: oral bisphosphonates and the risk of oesophageal cancer / J. Andrici, M. Tio, G.D. Eslick // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2012. — Vol. 36, № 8. — P. 708-716.

2. Bauer N.B. Characterization of bone turnover and energy metabolism in a rat model of primary and secondary osteoporosis / N.B. Bauer, T.E. Khassawna, F. Goldmann [et al.] // Exp. Toxicol. Pathol. — 2015. — Vol. 67, № 4. — P. 287-296.

3. Body J.J. Hypocalcaemia in patients with metastatic bone di–sease treated with denosumab / J.J. Body, H.G. Bone, R.H. de Boer [et al.] // Eur. J. Cancer. — 2015. — Vol. 17, № 6. — P. 140-148.

4. Brown J.P. Bisphosphonates for treatment of osteoporosis: expected benefits, potential harms, and drug holidays / J.P. Brown, S. Morin, W. Leslie [et al.] // Can. Fam. Physician. — 2014. — Vol. 60, № 4. — P. 324-333.

5. Buckens C.F. Osteoporosis markers on low-dose lung cancer screening chest computed tomography scans predict all-cause mortality / C.F. Buckens, Y. van der Graaf, H.M. Verkooijen [et al.] // Eur. Radiol. — 2015. — Vol. 25, № 1. — P. 132-139.

6. Chandra A. PTH1-34 blocks radiation-induced osteoblast apoptosis by enhancing DNA repair through canonical Wnt pathway / A. Chandra, T. Lin, J. Zhu [et al.] // J. Biol. Chem. — 2015. — Vol. 290, № 1. — P. 157-167.

7. Cihan Y.B. Subtypes of white blood cells in patients with prostate cancer or benign prostatic hyperplasia and healthy individuals / Y.B. Cihan, A. Arslan, M.A. Ergul // Asian Pac. J. Cancer Prev. — 2013. — Vol. 14, № 8. — P. 4779-4483.

8. Coleman R. Bone health in cancer patients: ESMO clinical practice guidelines / R. Coleman, J.J. Body, M. Aapro, P. Hadji // Ann. Oncol. — 2014. — Vol. 25, № 3. — P. 124-137.

9. Fitzmaurice C. The global burden of cancer 2013 / C. Fitzmaurice, D. Dicker, A. Pain [et al.] // JAMA Oncol. — 2015. — Vol. 11, № 4. — P. 505-527.

10. Freitas I. Iron accumulation in mammary tumor suggests a tug of war between tumor and host for the microelement / I. Frei–tas, E. Boncompagni, R. Vaccarone [et al.] // Anticancer Res. — 2011. — Vol. 27, № 5. — P. 3059-3065.

11. Garber K. Cancer’s copper connections / K. Garber // Science. — 2015. — Vol. 349, № 6244. — P. 129-139.

12. Gening L.V. Inhibition of Mn(2+)-induced error-prone DNA synthesis with Cd(2+) and Zn(2+) / L.V. Gening, A.V. La–khin, E.V. Stelmashook [et al.] // Biochemistry. — 2013. — Vol. 78, № 10. — P. 1137-1145.

13. Giri S. Human health risk assessment via drinking water pathway due to metal contamination in the groundwater of Subarnarekha River Basin, India / S. Giri, A.K. Singh // Environ. Monit. Assess. — 2015. — Vol. 187, № 3. — P. 63-69.

14. Huang H.H. Cell-type specificity of lung cancer associa–ted with low-dose soil heavy metal contamination in Taiwan: an ecological study / H.H. Huang, J.Y. Huang, C.C. Lung [et al.] // BMC Public. Health. — 2013. — Vol. 10, № 13. — P. 330-340.

15. Kang C.G. Rho-associated kinase signaling is required for osteopontin-induced cell invasion through inactivating cofilin in human non-small cell lung cancer cell lines / C.G. Kang, H.J. Han, H.J. Lee [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2015. — Vol. 25, № 9. — P. 1956-1960.

16. Klahan S. Osteoporosis increases subsequent risk of gallstone: a nationwide population-based cohort study in Taiwan / S. Klahan, C.N. Kuo, S.C. Chien [et al.] // BMC Gastroente–rol. — 2014. — Vol. 18, № 14. — P. 192-199.

17. Kopanski Z. The clinical value of the determinations in the serum of zinc concentration in women with breast cancer / Z. Kopanski, W. Piekoszewski, J. Habiniak [et al.] // Folia Histochem. Cytobiol. — 2010. — Vol. 39, № 2. — P. 84-86.

18. Li P. Association between zinc intake and risk of digestive tract cancers: a systematic review and meta-analysis / P. Li, J. Xu, Y. Shi [et al.] // Clin. Nutr. — 2014. — Vol. 33, № 3. — P. 415-420.

19. Li Y. Osteopontin-expressing macrophages in non-small cell lung cancer predict survival / Y. Li, B.S. Sun, B. Pei [et al.] // Ann. Thorac. Surg. — 2015. — Vol. 99, № 4. — P. 1140-1148.

20. Lin Q. Prognostic value of serum IL-17 and VEGF levels in small cell lung cancer / Q. Lin, L. Xue, T. Tian [et al.] // Int. J. Biol. Markers. — 2015. — V. 30, № 7. — P. 165-175.

21. McClung M. Bisphosphonate therapy for osteoporosis: be–nefits, risks, and drug holiday / M. McClung, S.T. Harris, P.D. Mil–ler [et al.] // Am. J. Med. — 2013. — Vol. 126, № 1. — P. 13-20.

22. Minegaki T. Effects of bisphosphonates on human esophageal squamous cell carcinoma cell survival / T. Minegaki, S. Fukushima, C. Morioka [et al.] // Dis. Esophagus. — 2015. — Vol. 20, № 4. — P. 172-179.

23. Morden N.E. Oral bisphosphonates and upper gastrointestinal toxicity: a study of cancer and early signals of esophageal injury / N. E. Morden, J. C. Munson, J. Smith [et al.] // Osteoporos. Int. — 2015. — Vol. 26, № 2. — P. 663-672.

24. Nur U. The impact of age at diagnosis on socioeconomic inequalities in adult cancer survival in England / U. Nur, G. Lyratzopoulos, B. Rachet, M.P. Coleman // Cancer Epidemiol. — 2015. — Vol. 39, № 4. — P. 641-649.

25. Ostheimer C. Prognostic information of serial plasma osteopontin measurement in radiotherapy of non-small-cell lung cancer / C. Ostheimer, M. Bache, A. Güttler, T. Reese // BMC Cancer. — 2014. — Vol. 21, № 14. — P. 858-865.

26. Page B.R. Cobalt, linac, or other: what is the best solution for radiation therapy in developing countries? / B.R. Page, A.D. Hudson, D.W. Brown [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2014. — Vol. 89, № 3. — P. 476-480.

27. Pena-Fernandez A. Establishing the importance of human health risk assessment for metals and metalloids in urban environments / A. Pena-Fernandez, M.J. Gonzalez-Muñoz, M.C. Lobo-Bedmar // Environ. Int. — 2014. — Vol. 72. — P. 176-185.

28. Peng B. Prognostic significance of osteopontin in patients with lung cancer: a meta-analysis / B. Peng, Y.H. Wang, Z. Huang [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. — 2014. — Vol. 7, № 12. — P. 4616-4626.

29. Rizzoli R. Cancer-associated bone disease / R. Rizzoli, J.J. Body, M.L. Brandi [et al.] // Osteoporos. Int. — 2013. — Vol. 24, № 12. — P. 2929-2953.

30. Seo G.H. Oral bisphosphonate and risk of esophageal cancer: a nationwide claim study / G.H. Seo, H.J. Choi // J. Bone Metab. — 2015. — Vol. 22, № 2. — P. 77-81.

31. Siva S. A prospective observational study of Gallium-68 ventilation and perfusion PET/CT during and after radiotherapy in patients with non-small cell lung cancer / S. Siva, J. Calla–han, T. Kron [et al.] // BMC Cancer. — 2014. — Vol. 14, № 2. — P. 740-750.

32. Stachnik A. Repurposing of bisphosphonates for the prevention and therapy of nonsmall cell lung and breast cancer / A. Stachnik, T. Yuen, J. Iqbal [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2014. — Vol. 111, № 50. — P. 17995-18000.

33. Sun K. Bisphosphonate treatment and risk of esophageal cancer: a meta-analysis of observational studies / K. Sun., J.M. Liu, H.X. Sun [et al.] // Osteoporos Int. — 2013. — Vol. 24, № 1. — P. 279-286.

34. Thibault I. Predictors of chest wall toxicity after lung stereotactic ablative radiotherapy / I. Thibault, A. Chiang, D. Erler [et al.] // Clin. Oncol. R. Coll. Radiol. — 2015. — Vol. 27, № 6. — P. 191-198.

35. Vilavert L. Environmental concentrations of metals in the catalan stretch of the ebro river, Spain: assessment of temporal trends / L. Vilavert, C. Sisteré, M. Schuhmacher [et al.] // Biol. Trace. Elem. Res. — 2015. — Vol. 163, № 1–2. — P. 48-57.

36. Watts N. B. Long-term risks of bisphosphonate therapy / N.B. Watts // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. — 2014. — Vol. 58, № 5. — P. 523-529.

37. Wisinski K.B. A phase I study to determine the maximum tolerated dose and safety of oral LR-103 (1a,24(S)Dihydroxyvitamin D2) in patients with advanced cancer / K.B. Wisinski, W.M. Ledesma, J. Kolesar [et al.] // J. Oncol. Pharm. Pract. — 2014. — Vol. 11, № 1. — P. 125-132.

38. Wulaningsih W. Inorganic phosphate and the risk of cancer in the Swedish AMORIS study / W. Wulaningsih, K. Michaelsson, H. Garmo [et al.] // BMC Cancer. — 2013. — Vol. 24, № 13. — P. 257-262.

39. Xu X.L. Basic research and clinical applications of bisphosphonates in bone disease: what have we learned over the last 40 years? / X.L. Xu, W.L. Gou, A.Y. Wang [et al.] // J. Transl. Med. — 2013. — Vol. 11, № 11. — P. 303-313.

40. Zhang B. Anti-osteopontin monoclonal antibody prevents ovariectomy-induced osteoporosis in mice by promotion of osteoclast apoptosis / B. Zhang, J. Dai, H. Wang [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2014. — Vol. 452, № 3. — P. 795-800.

41. Zhang H. Clinical significance of preoperative neutrophil-lymphocyte vs platelet-lymphocyte ratio in primary operable patients with non-small cell lung cancer / H. Zhang, H. Xia, L. Zhang [et al.] // Am. J. Surg. — 2015. — Vol. 11, № 1. — P. 150-160.

42. Zou X.L. Prognostic significance of osteopontin expression in non-small-cell lung cancer: A meta-analysis / X.L. Zou, C. Wang, K.E. Liu [et al.] // Mol. Clin. Oncol. — 2015. — Vol. 3, № 3. — P. 633-638.

Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 3 (19) 2015

Вернуться к номеру

Костный метаболизм и остеопороз в онкологической практике

Версия для печати

Вернуться к номеру