Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 6 (70) 2015

Вернуться к номеру

Использование альфа-липоевой кислоты и бенфотиамина для коррекции нарушений моторно-эвакуаторной функции желудка у больных сахарным диабетом 1-го типа

Использование альфа-липоевой кислоты и бенфотиамина для коррекции нарушений моторно-эвакуаторной функции желудка у больных сахарным диабетом 1-го типа

Авторы: Костицкая И.А. - ГВУЗ «Ивано-Франковский национальный медицинский университет»

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Проведено оцінку ефективності препаратів α-ліпоєвої кислоти й бенфотіаміну при лікуванні симптомів гастропарезу у хворих на цукровий діабет 1-го типу. Визначені патогенетичні взаємозв’язки між зростанням концентрації периферичного мієлінового білка й зниженням моторно-евакуаторної функції шлунка. Отримані результати тримісячного курсу патогенетичної терапії свідчать про ефективність комбінованої терапії, яка не пов’язана з покращанням компенсації вуглеводного й ліпідного обміну, а є наслідком безпосереднього впливу препаратів на досліджені ланки метаболізму й відновлення мієлінізації нервових волокон.

Проведена оценка эффективности препаратов α-липоевой кислоты и бенфотиамина при лечении симптомов гастропареза у больных сахарным диабетом 1-го типа. Определены патогенетические взаимосвязи между повышением концентрации периферического миелинового белка и снижением моторно-эвакуаторной функции желудка. Полученные результаты трехмесячного курса патогенетической терапии свидетельствуют об эффективности комбинированной терапии, которая не связана с улучшением компенсации углеводного и липидного обмена, а является следствием непосредственного влияния препаратов на исследованные звенья метаболизма и восстановления миелинизации нервных волокон.

The therapeutic effectiveness of α-lipoic acid and benfotiamine in treating symptoms of gastroparesis in type 1 diabetic patients was evaluated. Pathogenetic correlations between increased concentration of peripheral myelin protein and a decrease in the gastric motor-evacuation function were determined. The results of a three-month course of pathogenetic therapy demonstrate the effectiveness of combination therapy which is not associated with an improved compensation of carbohydrate and lipid metabolism. It is a result of the direct effect of preparations on the investigated metabolic processes and restoration of myelination of the nerve fibers.


Ключевые слова

діабетичний гастропарез, периферичний мієліновий білок, α-ліпоєва кислота, бенфотіамін.

диабетический гастропарез, периферический миелиновый белок, α-липоевая кислота, бенфотиамин.

diabetic gastroparesis, peripheral myelin protein, α-lipoic acid, benfotiamine.

Статтю опубліковано на с. 19-23

 

На сьогодні відсутні фактичні дані про поширеність діабетичного гастропарезу (ДГ), якому не приділяють достатньої уваги лікарі-клініцисти, що зумовлено тяжкістю ранньої діагностики у зв’язку з його перебігом під масками інших нозологічних одиниць, а також відмінностями в методології проведення досліджень моторно-евакуаторної функції (МЕФ) шлунка у хворих на цукровий діабет (ЦД) [2, 6–8, 17]. Вважають, що прогресування уражень периферичних і вегетативних нервових закінчень є одним із потенційно загрозливих для життя хронічних ускладнень цукрового діабету. Діабетична автономна нейропатія шлунка характеризується дисфункцією блукаючого нерва й нервових закінчень, що іннервують шлунок та його кровоносні судини з розвитком симптомів функціональної диспепсії. За результатами багатьох наукових досліджень, симптоми гастропарезу у хворих на ЦД не є рідкісним явищем: 25–60 % обстежених відзначають у себе принаймні один симптом [8–10, 13]. Третина пацієнтів демонструє поєднання декількох проявів одночасно, а саме відчуття переповнення, швидкого насичення після прийому їжі, тяжкість/дискомфорт в епігастральній ділянці, для тяжкого перебігу характерні зригування, блювота фонтаном, що не дає полегшення, і різке схуднення пацієнта. Багатогранність клінічних проявів спричиняє труднощі в установленні діагнозу й несприятливий прогноз, а також відсутність своєчасного лікування. Проблема вчасної діагностики, профілактики й лікування ДГ є надзвичайно актуальною, а лікувальний алгоритм має бути безпечним і патогенетично обґрунтованим.

Одним з основних етіологічних і патогенетичних чинників розвитку й прогресування ускладнень ЦД вважають стан хронічної гіперглікемії, що пригнічує ендоневральну перфузію з розвитком гіпоксії, порушенням метаболізму жирних кислот, активацією вільнорадикального окислення. Під дією вільних радикалів прогресує ураження мієлінового шару нервових волокон із частковим відкриттям аксона. Внаслідок самоокислення глюкози й накопичення кінцевих продуктів глікування розвивається оксидативний стрес, знижується активність Na-K-АТФази, що посилює ішемію нервів [15, 17, 20]. Через демієлінізацію нервових закінчень та їх руйнування спостерігається порушення часу проведення нервового імпульсу, а посилення процесів оксидативного стресу спричиняє апоптоз клітин. Характерне різке погіршення активності ней-ронів при зростанні кліренсу тіаміну й зниження його концентрації в плазмі. Порушення активності симпатоадреналової системи, прогресування вагоінсулярної денервації, поганий стан компенсації вуглеводного обміну сприяють сповільненню МЕФ шлунка у хворих на ЦД. Ще одним із патогенетичних маркерів ранньої діагностики ураження нейронів слід вважати зміну функціональних властивостей периферичного мієлінового білка 22 (ПМБ-22). Унаслідок гіперглікоцитозу прогресують порушення вегетативних закінчень і блукаючого нерва, дисфункція яких сприяє розвитку ДГ, а зростання його концентрації свідчить про процес демієлінізації нервів. На сьогодні недостатньо даних про більшість властивостей цього протеїну, тому можна лише запідозрити патогенетичні зв’язки між умістом ПМБ-22 і сповільненням моторики шлунка у хворих на ЦД [14, 15, 19].
Використання фізіологічних антиоксидантів і засобів, що пригнічують інтенсивність анаеробного гліколізу, є патогенетично обґрунтованим і доведеним у низці плацебо-контрольованих досліджень (ALADIN, SYDNEY, ORPIL, SYDNEY 2, ALADIN III, BENDIP та ін.) [11, 12, 16, 21]. Із метою запобігання прогресуванню симптомів ДГ доцільно використовувати комбінацію нейротропних вітамінів і препаратів α-ліпоєвої кислоти (АЛК). АЛК сприяє підвищенню поглинання глюкози через вплив на транспортери глюкози клітинних мембран, а також здатна пригнічувати різні патобіохімічні процеси оксидативного стресу, включаючи глікування білків, і, отже, запобігає розвитку ускладнень [2, 3, 5, 18]. Низька ефективність терапевтичних доз водорозчинних форм тіаміну, які недостатньо проникають до нервової тканини, змусила науковців провести пошук більш ефективних жиророзчинних форм вітаміну В1 — бенфотіаміну, біологічна активність 40 мг якого вища, ніж 100 мг тіаміну. Тіамін внутрішньоклітинно конвертується в активний метаболіт тіамінпірофосфат, що є коферментом, який бере участь в енергетичному обміні глюкози в клітинах нервових тканин, інтенсивно пригнічує утворення кінцевих продуктів глікування, сповільнюючи інтенсивність анаеробного гліколізу, утворення лактату, таким чином гальмує прогресування мікросудинних ускладнень ЦД [1, 4, 12].
Мета роботи — проведення оцінки ефективності АЛК і бенфотіаміну при лікуванні діабетичного гастропарезу.

Матеріали і методи дослідження

Обстежені 45 хворих на ЦД 1-го типу, серед яких 20 чоловіків і 25 жінок віком 30–52 роки з верифікованими симптомами порушень МЕФ шлунка, із тривалістю захворювання 5–25 років, показниками глікованого гемоглобіну (HbA1c) 9,6 ± 0,67 %. Пацієнтів розподілили на три групи: у І групі (n = 15) обстежені отримували засоби для корекції вуглеводного обміну в комбінації з 600 мг/добу АЛК (Тіогама®, Вьорваг Фарма, Німеччина), у ІІ групі (n = 15) до інсулінотерапії призначили 300 мг/добу бенфотіаміну (Бенфогама®, Вьорваг Фарма, Німеччина); хворі ІІІ групи (n = 15) отримували засоби для корекції глікемічного контролю в поєднанні з препаратами патогенетичної терапії: 600 мг/добу АЛК (Тіогама®) і 300 мг бенфотіаміну (Бенфогама®). Конт-рольну групу становили 15 практично здорових осіб (ПЗО). Курс лікування становив 3 місяці. З метою позапобігання зниженню ефективності патогенетичної терапії в результаті порушення МЕФ шлунка всім обстеженим рекомендовано перорально приймати препарати за 30–60 хвилин до їди чи через 2 години після.
Після підписання інформованої згоди на участь у дослідженні пацієнти отримали друковані матеріали з інформацією про методику обстеження та індивідуальний алгоритм лікування. Визначення МЕФ шлунка проводилося за допомогою 13С-октаноєвого дихального тесту (13С-ОДТ). Аналіз дихальних проб виконувався за допомогою інфрачервоної спектроскопічної системи IRIS із визначенням концентрації 13СО2. За допомогою глюкозооксидантного методу вимірювали глюкозу крові, рівень HbA1с — методом високочутливої іонообмінної рідинної хроматографії; визначення ПМБ-22 виконано за допомогою імуноферментного тесту набору фірми Cloud-Clone Corp (США). Стан жирового обміну оцінювали за показниками загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів і фракцій холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ).
Для статистичної обробки матеріалу на всіх етапах дослідження були розроблені авторські комп’ютерні програми на основі Microsoft Excel (розрахунок відносних величин, їх похибок, t-тесту). Середні величини розраховувалися з використанням ліцензованих пакетів статистичного аналізу Microsoft Excel, зокрема програм описової статистики. Коефіцієнт кореляції визначався з використанням ліцензованих пакетів статистичного аналізу Statistica 7.0 за методом квадратів (метод Пірсона), значення р < 0,05 вважали вірогідним.

Результати і їх обговорення

Проведені дослідження не виявили вірогідних відмінностей між віком пацієнтів, тривалістю захворювання й показником HbA1с (р > 0,05)(табл. 1).
Особливості змін ліпідного обміну у хворих на ЦД з порушенням МЕФ шлунка після тримісячного курсу патогенетичної терапії АЛК і бенфотіаміном наведено в табл. 2.
Як бачимо, застосування АЛК у добовому дозуванні 600 мг протягом трьох місяців суттєво не впливає на показники ліпідограми у хворих на ЦД 1-го типу, тоді як при використанні 300 мг бенфотіаміну у всіх групах характерне зниження рівня ЗХС, коефіцієнта атерогенності (р < 0,05). Кращого результату досягнуто щодо більшості показників жирового обміну при комбінації препаратів АЛК і бенфотіаміну в обстежених ІІІ групи.
На рис. 1 показані зміни показника стану компенсації вуглеводного обміну (HbA1с) у досліджуваних через 3 місяці після лікування. Встановлена вірогідна різниця даного показника після лікування — зниження в 1,1 раза (8,19 ± 0,26 %) у пацієнтів ІІІ групи (р < 0,05). Досягнення стану компенсації ЦД за допомогою основної терапії в поєднанні з препаратами патогенетичної терапії також описані в багатьох наукових роботах [4, 5, 9, 17, 21], але суперечливими залишаються думки дослідників про безпосередню дію АЛК і бенфотіаміну на показники жирового обміну.
Для встановлення ступеня ураження мієліну й прогресування симптомів діабетичної нейропатії пацієнтам проводили визначення концентрації ПМБ-22, який свідчить про ступінь демієлінізації нервових закінчень. Порівняно з ПЗО у хворих на ЦД 1-го типу виявлено зростання цього показника в 300 разів. Через 3 місяці патогенетичної терапії при застосуванні препаратів АЛК і бенфотіаміну окремо, а також при їх поєднанні наявна позитивна динаміка суб’єктивних скарг обстежених, що підтверджено результатами 13С-ОДТ у вигляді характерного покращання МЕФ шлунка. Усі зміни відображені на рис. 2 і 3.
Установлено середньої сили прямий кореляційний зв’язок між показником компенсації вуглеводного обміну й умістом ПМБ-22 у сироватці крові: r = 0,68 ± 0,02 (p < 0,01), що свідчить про безпосередню дію хронічної гіперглікемії на ступінь ураження мієліну нервових волокон. Також знайдено сильний прямий зв’язок між рівнем ПМБ-22 і результатами 13С-ОДТ: r = 0,87 ± 0,08 (p < 0,001). Отже, можна вважати, що основними патогенетичними факторами розвитку та прогресування симптомів ДГ є декомпенсація вуглеводного обміну та демієлінізація нервових закінчень унаслідок зростання рівня ПМБ-22, тоді як прояви дисліпідемії безпосередньо не впливають на ці показники.

Висновки

1. При застосуванні комплексу препаратів патогенетичної терапії (600 мг/добу АЛК (Тіогама®) і 300 мг/добу бенфотіаміну (Бенфогама®)) хворим на ЦД 1-го типу відсутня вірогідна нормалізація показників ліпідного обміну, проте наявна позитивна динаміка, яка сприяє вірогідному зменшенню концентрації ПМБ-22, що свідчить про пригнічення процесів демієлінізації нервових закінчень і, відповідно, запобігає зниженню МЕФ шлунка.
2. У результаті призначення 600 мг/добу АЛК протягом трьох місяців пацієнтам із ЦД 1-го типу виявлена вірогідна різниця в рівні ПМБ-22 — він зменшився в 1,7 раза (р < 0,05), тоді як при тривалому використанні 300 мг/добу бенфотіаміну — тільки в 1,2 раза (р < 0,05). Кращої ефективності досягнуто в групі хворих на ЦД 1-го типу, що застосовували обидва препарати патогенетичної терапії одночасно, при цьому спостерігається зниження вмісту ПМБ-22 у 2,4 раза.
3. Отримані результати дослідження дозволяють вважати, що ефективність комбінованої терапії АЛК і бенфотіаміном не пов’язана з поліпшенням компенсації вуглеводного обміну у хворих на ЦД 1-го типу з симптомами порушення МЕФ шлунка, а є результатом безпосереднього впливу досліджуваних препаратів на патогенетичні ланки метаболізму й відновлення мієлінізації нервових волокон.

Список литературы

1. Зуєв К.О. Бенфотіамін і теорія ускладнень цукрового діабету Майкла Браунлі / К.О. Зуєв // Сімейна медицина. — 2011. — № 4. — С. 37-40.

2. Кляритская И.Л. Рекомендации по диагностике и лечению пациентов с гастропарезом / И.Л. Кляритская, Е.И. Стилиди // Крымский терапевтический журнал. — 2014. — № 1. — С. 68-79.

3. Маньковский Б.Н. Лечение периферической диабетической полинейропатии / Б.Н. Маньковский // Здоровье Украины. — 2013. — С. 32-33.

4. Новиков В.И. Бенфотиамин и пиридоксин: новые горизонты в терапии осложнений сахарного диабета / В.И. Новиков, К.Ю. Новиков // Международный эндокринологический журнал. — 2013. — № 7 (55). — С. 39-44.

5. Панькив В.И. Эффективность использования альфа-липоевой кислоты при диабетической нейропатии / В.И. Панькив // Международный эндокринологический журнал. — 2015. — № 2 (66). — С. 59-65.

6. Погромов А.П. Диабетическая автономная невропатия и органы пищеварения / А.П. Погромов, В.Ю. Батурова // Фарматека. — 2011. — № 5. — С. 42-45.

7. Трухан Д.И., Тарасова Л.В., Трухан Л.Ю. Гастроэнтерологические нарушения у пациентов с сахарным диабетом // Справочник врача общей практики. — 2013. — № 8. — С. 51-59.

8. Циммерман Я.С. Сахарный диабет и функционально-структурные изменения в гастродуоденальной зоне: клинико-эпидемиологическое исследование / Я.С. Циммерман, М.Р. Зинатуллин // Тер. архив. — 2011. — № 2. — С. 71-75.

9. Шептулин А.А. Нарушения двигательной функции желудка и современные возможности их патогенетической терапии / А.А. Шептулин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — № 5. — С. 49-54.

10. Шульпекова Ю.О. Гастроэнтерологические проявления автономной диабетической нейропатии // Русский медицинский журнал. — 2011. — № 17.

11. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: Molecular mechanisms and therapeutic potential / К. Shay, R. Moreau, E. Smith еt al. // Biochim. Biophys. Acta. — 2009. — Vol. 1790 (10). — Р. 1149-1160.

12. Benfotiamine in Diabetic Polyneuropathy (BENDIP): Results of a Randomised, Double Blind, PlacebocontrolledClinical Study / H. Stracke, W. Gaus, U. Achenbach, K. Federlin, R.G. Bretzel // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 2008. — doi 10.1055/s-2008-1065351.

13. Clinical guideline: management of gastroparesis / M. Camilleri, H.P. Parkman, M.A. Shafi, T.L. Abell, L. Gerson, American College of Gastroenterology // Am. J. Gastroenterol. — 2013. — Vol. 108, № 1. — Р. 18-37.

14. Characterization of a monoclonal antibody specific for human peripheral myelin protein 22 and its use in immunohistochemical studies of the fetal and adult nervous system / N.A. Gregson,

G. Zhang, J. Pritchard [et al.] // J. Peripher. Nerv. Syst. — 2007. — Vol. 12 (1). — P. 2-10.

15. Diabetes induced myelin abnormalities are associated with an altered lipid pattern: protective effects of LXR activation / G. Cermenati, F. Abbiati, S. Cermenati [et al.] // Journal of lipid research. — 2012. — Vol. 53 (2). — P. 300-310.

16. Efficacy and safety of antioxidant treatment with α-Lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy / D. Ziegler, А.L. Phillip, J.L. William [et al.] // Diabetes Care. — 2011. — Vol. 34. — P. 2054-2060.

17. Martin C.L. Neuropathy Among the Diabetes Control and Complications Trial Cohort 8 Years After Trial Completion / C.L. Martin, J. Albers, W.H. Herman [et al.] // Diabetes Care. — 2006. — Vol. 29. — P. 340-344.

18. Oral treatment with α-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial / D. Ziegler, A. Ametov, A. Barinov [et al.] // Diabetes Care. — 2006. — 29. — P. 2365-2370.

19. Peripheral myelin protein 22 is expressed in human central nervous system / Y. Ohsawa, T. Murakami, Y. Miyazaki [et al.] // J. Neurol. Sci. — 2006. — Vol. 15. — № 247 (1). — P. 11-15.

20. Rickey E. Modeling nerve conduction criteria for diagnosis of diabetic polyneuropathy / E.С. Rickey, J. William // Muscle and Nerve. — 2011. — Vol. 44. — P. 340-345.

21. Singh U. Alpha-lipoic acid supplementation and diabetes / U. Singh, I. Jialal // Nutr. Rev. — 2008. — № 66 (11). — Р. 646-657.


Вернуться к номеру